1. METASTATİK MEME KANSERİNDE PRİMER TÜMÖR CERRAHİSİ Dr. BETÜL BOZKURT Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Genel Cerrahi Kliniği

2. Meme Ca insidansı % 12 % 6 metastatik (%3-10 Evre IV) (SEER % 3,5 , yılda 6000 yeni Evre IV) Ortalama sağkalım 16-24 ay

3. İlk tedavi seçeneği Sistemik tedavi

4. Geleneksel olarak cerrahi; Lokal kontrol sağlamak için yapılır ( salvage veya tuvalet mastektomi)

5. Evreleme için önerilmese bile PET / PET-BT gibi görüntüleme yöntemlerinin kullanılması, minimal metastatik hastaların da Evre IV’ de yer almasına neden olmaktadır.

6. Metastatik tümörde primer tümöre cerrahi uygulanmasının, Böbrek, over, kolon, mide tümörlerinde sağkalımı artırdığı bilinmektedir. Meme Ca için yeni bir kavram

7. Fransa’ dan 3 merkezli bir çalışmada 724 Evre IV hasta 1987-1993 3 yıllık sağkalım %27 1994-2000 3 yıllık sağkalım %44 F Andre, J Clin Oncol; 22:3302-3308, 2004

8. Evre IV Meme Ca konusunda; - Varolan çalışmaların tümü retrospektif -Hangi hasta ya cerrahi uygulanacağının klinikopatolojik parametreleri belir len memi ş -Çalışmaları ya sonuçları birbirleriyle kıyaslayacak ortak parametreler yok

9. Varolan retrospektif cal ış malar, evre IV meme kanserlerinde yap ı lan cerrahinin sa ğ kal ı m ı art ı rd ığını g ö sterse de ; Hangi hastalar ı n cerrahiden yararlan acağını bulmak ö nemlidir.

10. NCDB 1990-1993 16023 Evre IV hasta (%4,1 mean 62.5Y) 6861 (%42 , 8) medikal tedavi 9162 (%57 , 2) cerrahi rezeksiyon 3513 (% 38 , 3) hasta parsiyel mastektomi 5649 (% 61 , 7) hasta total mastektomi - Metastatik bölge sayısı - Metastaz tipi - Primer tümörün eksizyon genişliği bağımsız prognostikler

11. Metastaz say ı s ı artt ı k ç a cerrahi say ı s ı azalm ış

12. PM ve TM de cerrahi sınır negatifliğinde toplam sağkalım daha iyi 3 Yıllık sağkalım PM %26,4 X %34.7 (%11,5 X %16,6) TM %26,1 X %35,7 (%11,5 X % 18,4) PM TM

13. Sağkalım avantajı Hazart Ratio Ameliyatsız grupta 1, 0 ÖLÜM PM grubunda 0, 88 TM grubunda 0, 74 Primer tümörün cerrahi sınır negatif çıkarılması sağkalım üzerine (+) etkilidir. Metastaz alanı ve metastaz olan alan sayısı ile ilişki incelenmemiştir. Popülasyon tabanlı değildir. ABD popülasyonunun %70’ ini kapsar.

14. 1988-2003 SEER Data (10,411) verisi tam olan 10,017(%96,2) hasta 4836 (%48,3) cerrahi rezeksiyon 5181 (% 51,7) cerrahi yapılmayan 1987 (%41,1) PM 2489 (%51,5) TM (Cerrahi sınır bilgisi yok) Primer tümörü çıkarılanlarda ölüm % 37 azalmış

15. CERRAHİ YAPILMAYAN GRUP: Hispanik etnisiteye cerrahi az ??? Siyah ırk ???? > 50 Y Evli olmamak ???? Tek primer tümör odağı ???? Boyutu belli olmayan tm Bilinmeyen PR reseptör durumu Bilinmeyen tümör grade Büyük tümör İnflamatuar tümör 1992’ den sonra tanı konanlar

16. Primer tümörün cerrahi rezeksiyonu Tümör çapı < 5 cm Genç hasta Evli olmak Beyaz ırk Hastaların % 64’ ünde cerrahi rezeksiyon yapılmış 3115 (%64,4) Lenf nodu değerlendirmesi (+) KRİTER??? Popülasyon tabanlıdır. Ancak % 20’ yi gösterir.

17. Geneva Cancer Registry 1977-1996 420,000’ de 4845 Meme Ca 317 Evre IV, 300 hasta

18. 173 (%58) hastada cerrahi (-) 127 (%42) hastada cerrahi (+) 40 (%31,5) PM, 87 (%68,5) TM %48 cerrahi sınır (-) %26 cerrahi sınır (+) %26 sınır bilinmiyor %24 ALND PM RT(-) % 73

19. Cerrahi (+) mean 61,8Y Cerrahi (-) mean 71,6Y p<0.0001 Cerrahi uygulanan hasta grubu daha genç daha düşük T daha düşük N ER (+) daha düşük Grade tek metastaz alanı olan (Kemik) daha az KT uygulanmış Tü m ö r grade, resept ö r durumu, al ı nan KT ve RT belirtilmemi ş .

20. 5 yıllık meme Ca spesifik sağkalım Cerrahi+/Sınır- % 27 Cerrahi+/Sınır+ % 16 Cerrahi+/Sınır? % 12 Cerrahi- % 12 Cerrahi+/sınır-/kemik metz olan hastalar en avantajlı grup

21. Literatur Khan S. Oncology, 2007 :21; 8

22. Tek Merkezden Çalışmalar - MD Anderson Cancer Center(MDACC) - Baylor College of Medicine - Washington University - Brigham and Women’s Hospital - Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)

23. MD Anderson 1997-2002 224 hasta %37 cerrahi Metz bölge sayısı, tm boyutu, Her2neu(-) Tek metastaz alanı olan hastalar Metastaz progresyonsuz ve toplam sağkalım cerrahi grubunda daha fazla

24. Baylor College of Medicine 1973-1991 16401 hastadan 807 (%4.9)Evre IV 395 hasta %61.3 cerrahi Cerrahi uygulananlar, kemik metz olanlar, < 50Y, Beyaz ırk, ER+,PR+, tek metastaz,metastazı kontrol altına alınanlarda sağkalım daha uzun

25. Washington University 1996-2005 409 hasta %46 cerrahi Cerrahi sağkalımı artıyor (yaş, komorbidite, grade, histoloji, metastaz alanı, sabitlendiğinde)

26. Brigham ve Women’s Hospital 1998-2005 147 hasta %41 cerrahi Cerrahi, ER+, Her2+ sağkalımı artırıyor . SSS ve Kc metz, metz sayısı, metz yeri kötü etkili

27. MSKCC 1990-1995 2000-2005 12529 hasta 256 (%2) Evre IV cerrahi semptom kontrol edici mastektomi %41 25 lokal kontrolü sağlamak için mastektomi %31 66 lokal eksizyon %1 9

28. Cerrahi uygulanan hastalarda lokal kontrol artmış %33 TM %52 lokal eksizyon %53 hasta sağ % 88 lokal kontrol

29. Cerrahi Seçimi T1, T2 tümörler Negatif sınırla cerrahi < 50Y hasta Tek alanda metastaz Kemik metz vs organ metz Reseptör pozitifliği Her2Neu pozitifliği ??? Komorbiditesi olmayan Sosyoekonomik durumu iyi desteği olan

30. Cerrahinin Zamanlaması Var olan çalışmalar retrospektif Cerrahi hemen, adjuvan tdv yanıtı iyi olan metz olduğu 1-2 ay sonra farkedilen hastalarda uygulanmış. Karşılaştırma YOK Elde veri YOK

31. Massachusetts General Hospital 19464 hasta 808 (%4,2) 622 Cerrahi sağkalımı artırıyor Önce KT arkasından cerrahi sağkalımı 2 yıl %90 artırıyor. Kemik metz önce KT sonra cerrahi sağkalım avantajı sağlıyor.

32. MDACC 1997-2002 224 hasta 75’ i Tanı ile cerrahi arasında geçen süreye göre değerlendirilmiş. G1: 0-2,9 ayda cerrahi (n=47) G2: 3-8,9 ayda cerrahi (n=14) G3: 9 ay ve üstü cerrahi (n=14) Sonlanım: ölüm ve metastatik progresyon

33. Univariate analizde; -Metastatik alan sayısı -Aksiller değerlendirme tipi -Cerrahi sınır -Metz alanı ve cerrahi tipi Metastaz progresyonsuz sağkalımda etkili Multivariate Analizde; *Beyaz ırk, *daha az metastatik alan, *negatif cerrahi sınır Metastatik progresyonsuz sağkalımı artırır.

34. 3-8,9 ay ve >9 ay cerrahi uygulananlarda Metastatik progresyonsuz sağkalım daha iyi Toplam sağkalım da geç cerrahi uygulanan grupta daha iyi

35. Cerrahi ve T ü m ö r b ü y ü kl üğü

36. Aksilla diseksiyonu Lokal kontrol sağkalım ??? 3000 metastatik olmayan meme Ca A LN D sonras ı ortalama sa ğ kal ı m avantaj ı % 5 Orr RK et al. Ann Surg Oncol 1998; 27: 1375-1381

37. A LN D yap ı lan hastalarda yap ı lmayanlara g ö re sa ğ kal ı m ı n daha uzun Khan et al. Surgery 2002; 132: 620-627 Ruiterkamp J et al. Eur J Surg Oncol 2009; 35: 1146-1151 Rao et al. Ann Surg Oncol, 2008, 15:6,1696-1702

38. Cerrahi +/sınır- ALND eklenen hastalara ek sağkalım avantajı getirmemiş Tm >5cm N > 1 ek sağ kalım avantajı YOK Rapiti et al. Journal Clin Oncol, 24:2743-2749, 2006

39. Metastatik hastada Lokal kontrol RT yararı ???? Cenevre çalışması ve SEER data cerrahi uygulanan grupta RT daha çok Baylor College sadece % 0,3 NCDB RT’ den bahsetmiyor

42. MF07-01 ÇALIŞMASI NIN ARA DEĞERLENDİRMESİ Dr. BETÜL BOZKURT Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Genel Cerrahi Kliniği

43. Metastatik tümörde primer tümör cerrahisinin biyolojik yararı - Kanser kök hücreleri - Kanserin oluşturduğu immunsupresyon -Tümör uykusu - Duvarda kök hücre

44. KÖK HÜCRE “STEMCELL” Multipotent kendi kendini yenileyen kök h.ler homeostaz hasarlı dokunun rejenerasyonu Her tip erişkin dokuda bulunurlar. KT ve RT gibi terapötik uygulamalara dirençlidirler.

45. Duvarda kök hücre kavramı; “STEMCELL NISH” tümörün fizyolojik olarak destekleyici mikroçevresidir. Adezyon molekülleri kök hücrenin ana duvarda kalmasından sorumludur. GCSF, sitokinler kök hücrenin ayrılmasına ve dolaşıma karışmasına neden olurlar. Dolaşan kök hücre

47. Primer tümör ile kök hücreler arasında iletişim vardır. GwF, proliferatif faktörler ve stimülatuar uyarılar ana tümörden gelir.

48. Metastatik kök hücreler *ana alandan hareket edebilir, *büyümeyi başlatabilir, *metastatik odağa büyümesi için çevre ve destek oluştururlar ve *remodeling sağlarlar.

49. Ana kaynakları primer tümör olabilir, cerrahi sonrası azalabilirler. Ana tümörün çıkarılması yeni metastazları önleyerek progresyon ve direnci önleyebilir.

50. Tümöre bağlı immunsupresyon; sitokin üretiminde, yabancı antijenlerin tanınmasında, T- ve B- hücre fonksiyonunda defekttir.

51. İmmunsüpresyon; Yaş,evre,LN ile ilişkili değildir. Mikrometz sayısı ile immsüp derecesi arasında ilişki vardır. Primer tümörün çıkarılması, metastatik tümörlerde bile immunsüpresörlerin yoğunluğunu azaltarak immuniteyi artıracaktır.

52. Tümör uykusu ve büyüme kinetikleri Primer tümörün çıkarılması: - mikrometastazların büyümesini uyarır. (GOMPERTZİAN teori) - spesifik faktörlerinin örn. angiojenik inhibitörlerinin ortadan kalkmasıyla uyuyan mikmetastazlar aktive olabilir. -cerrahi sonrası artan growth fac metastazların büyümesinden sorumlu olabilir. - “Blossoming” etkiyle hastalığın ilerlemesini artırab. - Metastazlarda anjiojenetik etkiyle, KT ve angiojenetik ajanlarının etkisini artırabilir. Gnerlich J et al. Ann Surg Oncol 2007; 14: 2187-2194. Retsky M et al. Breast Cancer Res 2004;64:2205-2211 .

53. İLK BAŞVURUDA METASTATİK MEME KANSERİ TANISI ALAN HASTALARDA PRİMER TEDAVİ OLARAK CERRAHİ UYGULAMASININ SAĞKALIM ÜZERİNE ETKİSİ MF07-01 PROTOKOLÜ (FAZ III RANDOMİZE ÇALIŞMA)

54. MF07-01 Çalışması faz III randomize, prospektif ve çok merkezli bir çalışmadır. Meme Hastalıkları Dernekleri Federasyonu Üyeleri Atilla Soran, Serdar Özbaş, Betül Bozkurt

56. Çalışmanın primer amacı, sağkalım üzerine cerrahi tedavinin etkisinin ortaya konmasıdır. İkincil sonlanım amaçları ise, progresyonsuz sağkalım, yaşam kalitesi ve cerrahi tedavinin getirdiği morbidite nin araştırılmasıdır.

61. c-erb B2 (+++) veya FISH pozitif ise kemoterapi sonrası progresyona kadar Trastuzumab 3 haftada bir Trastuzumab kullanan olgular başlangıç, 3. ay ve sonrasında 3-4 ayda bir konjestif kalp yetmezliği açısından ekokardiyografi ile değerlendirilecektir .

63. Kemik ve/veya çoklu organ metastazı olanlar Cerrahi tedavi Sistemik tedavi Sistemik tedavi İzlem Lokal progresyon olursa, c errahi +/- İzlem

64. MF07-01 çalışmasına Ekim 2007’de hasta alımına başlanmıştır. Çalışmaya alınması hedeflenen hasta sayısı 271 ’ dir. 135 hastada ara değerlendirme yapılacaktır.

65. istatistik @Equal sized groups. Increased to allow 10% dropout calculations based on alpha = .05 3 –Y ı ll ı k ya ş am Cerrahi yok (%) 3-Y ı ll ı k ya ş am Cerrahi (%) Power (%) Grup ba şı na hasta say ısı @Ama ç lanan toplam sayi ı 10 30 80 62 136 10 30 90 82 180 10 20 80 199 438 10 20 90 266 585 17 28 80 226 497 17 28 90 301 662 12 27 80 109 240 12 27 90 145 319 17 35 80 93 205 17 35 90 123 271

66. Hastalar 6 aylık periyodlar ile görüntüleme yöntemleri (torakoabdominal CT veya MR, yakınmaları varsa kemik sintigrafisi), laboratuvar ölçümleri (tam kan, biyokimya ve tümör belirteçleri) ve fizik muayene ve klinik bulguları ile değerlendirilmektedir.Bu dönem içerisinde yeni ortaya çıkan bulgular veri tabanına kaydedilmektedir.

67. 124 hastadan 9’ u protokol dışı 115 hasta çalışmada 61 (% 53) hasta sistemik tedavi, 54 (% 47) hasta cerrahi tedavi Ortalama izlem 10 (0-24) ay

68. Tek kemik 20 Viseral tek Metz 15 Kc 7 Akc 4 Kİ 1 Beyin 3 Kemik + Visseral 11 Kemik + kc 5 Kemik + akc 6 Visseral 20 Multipl Kc 10 Multipl akc 8 Akc+Kc+surr 1 Kc+ akc 1 Metastazların dağılımı

69. Sistemik tedavi kolunda 3 (% 2,6) hasta EX, cerrahi tedavi kolunda 4 hasta (% 3.5) EX

70. EX Olan Hastaların Tutulum Yerleri Tek kemik 1 Tek Beyin 1 Tek Akc 1 Multipl kemik 1 Multipl Kc 1 Akc+Kc+Kemik 1 Kc+ Akc 1

71. Uzun dönem takip sonuçları ile yaşam kalitesi ölçek sonuçları metastazlı hastalarda cerrahi tedavinin uygulanabilirliği sorusuna cevap verecektir.

73. Fitzal F. Ann Surg Oncol. 2008;15:2618 “ It will be of interest for the readers that two prospective trials have already been initiated. The first in India started in February 2005 (NCT00193778), and the second in Turkey started in November 2007 (NCT00557986). The India trial at Tata memorial hospital randomizes therapy responding patients after six cycles into two groups, surgery versus no surgery. The Turkey trial randomizes right away before any systemic therapy. We hope that similar trials will be under way in Europe and the United States. ”