El documento describe diferentes tipos de anomalías cromosómicas humanas, incluyendo anomalías numéricas como euploidías, aneuploidías autosómicas y de los cromosomas sexuales, y anomalías estructurales como translocaciones, inversiones, deleciones y duplicaciones. Explica los síndromes asociados con trisomías como el síndrome de Down, y describe los genes implicados en algunos de estos síndromes. También cubre la determinación sexual y los mecanismos que subyacen a las diferentes anomalías cromosómicas.

1. Tema 7. Base cromosómica de las enfermedades humanas:
Anomalías cromosómicas
Anomalías numéricas
euploidías: poliploidía
aneuploidías: autosómicas
de cromosomas sexuales
Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas
translocaciones
inversiones
reordenaciones desequilibradas
deleciones
duplicaciones
Indicaciones clínicas del análisis cromosómico

2. Anomalías numéricas: euploidías
poliploidía es la presencia de varios grupos completos de cromosomas.
Está causada por una polispermia o por no disyunción en la primera
división meiótica, afecta a aproximadamente el 2 % de las concepciones.
Elevadísima tasa de mortalidad intrauterina
triploidía humana, 69 XXY

3. Anomalías numéricas
aneuploidía
monosomías:
pérdida de un cromosoma
trisomías:
ganancia de un cromosoma
100.000 embarazos
15.000 abortos 85.000 natos vivos
trisomías
1 0 0
2 159 0
3 53 0
4 95 0
5 0 0
6-12 561 0
13 128 17
14 275 0
15 318 0
16 1229 0
17 10 0
18 223 13
19-20 52 0
21 350 113
22 424 0
XYY 4 46
XXY 4 44
XO 1350 8
XXX 21 44
translocaciones 239 216
poliploidías
3n 1275 0
4n 450 0
otras 280 49
Total 7.500 (50%) 550 (0,6%)

4. Origen de las anomalías numéricas
no disyunción meiótica
meiosis I meiosis II

5. Aneuploidía autosómica
monosomías: no se conocen
trisomías: sólo de los cromosomas 13, 18 y 21
trisomía 13: síndrome de Patau (47, XX, +13)
Frecuencia: 1/10.000 nacidos
Fenotipo: mútiples anomalías,
no alcanzan el mes de vida.
Bajo peso, retraso mental,
sordera, defectos cardíacos,
microcefalia, labio leporino

6. Aneuploidía autosómica
trisomía 18: síndrome de Edwards (47, XY, +18)
Frecuencia: 1/6.000 nacidos
Fenotipo: mútiples anomalías,
no alcanzan el mes de vida.
Bajo peso, retraso mental,
características faciales propias,
problemas infecciosos,
defectos cardíacos y
respiratorios

7. Aneuploidía autosómica
trisomía 21: síndrome de Down (47, XX, +21)
Frecuencia: 1/ 800
Fenotipo: ojos oblicuos, retraso mental, cabeza ancha, cara redondeada
y mas: obstrucción del duodeno, infecciones respiratorias, leucemias, defectos
cardíacos, esterilidad, sordera, alteraciones oculares y Alzheimer juvenil.

8. Causas del síndrome de Down
El 94% son debidos a una no disyunción durante la 1ª división meiótica en los
gametos que provienen de la madre. Son 47, XX, +21 ó 47, XY, +21
El 2% son debidos a mosaicismo 47, XX, +21/ 46, XX
El 4% son debidos a translocación del cromosoma 21 al 14
46, XX der(14;21)(q10;q10), +21
es muy importante determinar
la causa en cada caso

9. Genes implicados en el síndrome de Down (21q21.1-22.3)
La expresión bioquímica del síndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas
SOD-1 codifica la superóxidodimutasa, que cataliza el paso del anión superóxido
hacia peróxido de hidrógeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de
defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulación de
H2O2, lo que puede provocar el envejecimiento prematuro.
DYRK codifica una kinasa implicada en desarrollo cerebral. En el exceso de proteínas
codificadas por este gen parece estar el origen del retraso mental
APP codifica la proteína precursora de β-mieloide, cuya acumulación está relacionada
con la aparición de Alzheimer
COL6A1: Su expresión incrementada se relaciona con defectos cardiacos
ETS2: Su expresión incrementada puede ser causa de alteraciones músculo
esqueléticas
CBS: Su exceso puede causar alteraciones metabólicas y de los procesos de
reparación del ADN
CRYA1: Su sobreexpresión puede originar cataratas
GART: La expresión aumentada de este gen puede alterar los procesos de síntesis y
reparación del ADN
IFNAR : Es un gen relacionado con la síntesis de Interferón, por lo que su exceso
puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario.
http://www.down21.org/

10. Frecuencia:1/4.000 nacidas vivas
Fenotipo: baja estatura, cuello ancho,
infantilismo sexual, defectos
cardiacos y renales, no retraso mental.
y problemas en la percepción espacial.
Causas:
50% son 45, X0
30% son mosaicos 46, XX/45, X u otra alteración
20% son 46, XX con anomalías en el cromosoma X
Aneuploidía de los cromosomas sexuales
monosomía del cromosoma X: Síndrome de Turner (45, X)
shox (Xp22, Yp11) codifica un factor de transcripción, cuya monodosis provoca
la talla reducida.
En general, todos los genes ubicados en las regiones que escapan a la inactivación
del X y, por lo tanto, están presentes 2 copias activas de los mismos tanto en
varones como en mujeres
Genes implicados

11. Aneuploidía de los cromosomas sexuales
Síndrome de Klinefelter (47, XXY)
Frecuencia 1:1000
Causas 50%
50%
Variantes; (48, XXYY) (48, XXXY) (48, XXXY) (49, XXXXY)
Fenotipo
Al nacer, el niño presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente
comienza a notarse cuando éste llega a la pubertad y las características sexuales
secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tardía, y se presentan
cambios en los testículos que producen esterilidad en la mayoría de los afectados.
* Pene pequeño y Testículos pequeños
* Vello púbico, axilar y facial disminuido
* Disfunción sexual
* Tejido mamario agrandado (ginecomastia)
* Estatura alta
* Proporción corporal anormal (piernas largas, tronco corto)
* Discapacidad para el aprendizaje
* Personalidad alterada
Aunque, la severidad de los síntomas puede variar.

12. Aneuploidía de los cromosomas sexuales
Trisomía del X (47, XXX)
Frecuencia: 1:1000
Fenotipo: Benigno, aunque estériles.
La causa que explica la existencia de talla alta es la
presencia de un cromosoma X extra.
Mosaicos 46,XX/47,XXX presentan una talla normal.
Pueden sufrir de trastornos menstruales, esterilidad y menopausia precoz.
Síndrome XYY (47. XYY)
Frecuencia: 1:1000
Fenotipo
Se detectó un incremento en la prevalencia de este
cariotipo XYY (20/1000 vs 1/1000 en la población)
entre los varones altos, con retraso mental y
encarcelados, creándose un estereotipo para estos
individuos de tener alteraciones de conducta, con
agresividad física y violencia (1 % de riesgo vs
0,1 % de riesgo en varones 46,XY)
La talla alta en los varones 47,XYY está relacionada con la existencia de genes
extra de crecimiento en el cromosoma Y adicional:
SHOX y GCY (gen del crecimiento específico del cromosoma Y)
http:www.triplo-x.org

13. cromosómico
genotípico
gonadal
SRY
(Yp11.3)
5ª semana “factor estimulante de testículos”
Wolf Muller
testículos inhibidor de Muller
6ª-7ª semana
testosterona receptores celulares activación expresión
DH-testosterona
fenotípico caracteres sexuales secundarios
Determinación sexual

14. cromosómico
genotípico
gonadal
SRY
(Yp11.3)
5ª semana “factor estimulante de testículos”
Wolf Muller
testículos inhibidor de Muller
6ª-7ª semana
testosterona receptores celulares activación expresión
DH-testosterona
fenotípico caracteres sexuales secundarios
mutación: síndrome de
feminización testicular
pseudohermafroditismo
macho XX, hembra XY
hembras XY
Determinación sexual
(Xq11-12)XY(5p15)
¿Juana de Arco?

15. Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material
translocaciones
translocación recíproca
translocación robertsoniana
inversiones
pericéntrica
paracéntrica
reordenaciones desequilibradas: hay pérdida ó ganancia de material
deleciones: microdeleciones
duplicaciones

16. Origen de las anomalías estructurales
rotura y reunión

17. sobrecruzamiento
Origen de las anomalías estructurales

18. Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material
translocaciones
translocación recíproca
translocación robertsoniana
inversiones
pericéntrica
paracéntrica

19. translocación recíproca
El portador suele ser
normal
Su descendencia
puede ser:
normal
con trisomia
con monosomía
(para el material traslocado)
producción de gametos
(meiosis)

20. translocación recíproca
El portador suele ser
normal
Su descendencia
puede ser:
normal
con trisomia
con monosomía
(del material translocado)
producción de gametos
(meiosis)

21. translocación robertsoniana: cromosomas 13, 14,15, 21 y 22
El padre portador es normal
45, XY, t(14q;21q)
Su descendencia
puede ser: normal, con trisomia o
con monosomía para el material traslocado
Translocación en el síndrome
de Down familiar
se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no
homólogos y los largos se unen por el centrómero

22. 45, XX, t(13;14) Frecuencia 1/900 nacidos
13
13 13 13
13
13 13 13 13
13
13 13
13 13

23. Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material
translocaciones
translocación recíproca
translocación robertsoniana
inversiones
pericéntrica
paracéntrica

24. Inversión pericéntrica
cuando la inversión
incluye al centrómero
haya una recombinación
dentro del bucle en un
heterocigoto para una inversión
los cromosomas
homólogos aparean
formando una bucle
No hay problema a menos
que

25. Inversión paracéntrica
cuando la inversión NO
incluye al centrómero
haya una recombinación
dentro del bucle en un
heterocigoto para una inversión
los cromosomas
homólogos aparean
formando una bucle
No hay problema a menos
que

26. Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material
translocaciones
translocación recíproca
translocación robertsoniana
inversiones
pericéntrica
paracéntrica
reordenaciones desequilibradas: hay pérdida ó ganancia de material
deleciones: microdeleciones
cromosomas en anillo
duplicaciones

27. Deleciones
Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal
microscópicas: detectables al microscopio
Síndrome del maullido del gato
(46,5p–) tb 46,XX del(5p)
Frecuencia: 1:50.000
Fenotipo: tono de llanto especial,
retraso mental, microcefalia
Síndrome de Wolf-Hirschhorn (46,4p–) tb 46,XX del(4p). Frecuencia: 1/50.000
Fenotipo: cara peculiar en forma de “casco griego”, microcefalia, cardiopatías,
problemas renales y respiratorios, retraso mental. Mueren antes de los dos años.
Otros síndromes: Deleción 18p, Deleción Parcial 4p, Deleción 4q,
Deleción 4q (31 qter), Deleción 4q (32 qter), Deleción 4q (33 qter), Deleción
Parcial 8p, Deleción Parcial 9, Deleción 11q Parcial, Deleción Parcial 13q.

28. Deleciones
Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal
microdeleciones: menores a 5Mb. Detección por
Bandeo de alta resolución
FISH
Microdeleciones del cromosoma 22q11.2 Frecuencia 1/5000
Síndrome Di George tienen una gran susceptibilidad a infecciones
por microorganismos oportunistas, como los hongos. No debe confundirse
con el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave.
Síndrome velo-cardio-facial: malformaciones craneofaciales,
cardiopatías, talla baja, hipotonía, retraso mental, susceptibilidad a
infecciones por subdesarrollo o ausencia del timo.
Análisis de los fragmentos de DNA tras cortar con ER
Síndrome de Prader-Willi/Angelman
Microdeleciones del cromosoma Yq,
que causan el 50% de los casos de
infertilidad masculina
(RFLP)

29. Cromosomas metacéntricos producidos cuando el
CENTRÓMERO se divide transversalmente en lugar de
longitudinalmente.
Los cromosomas producidos por esta división anormal son
cromosomas que tienen los dos brazos largos del cromosoma
original, pero no brazos cortos y otro cromosoma que está formado por los dos brazos
cortos y no tiene brazos largos.
Cada uno de estos isocromosomas constituye una duplicación y deleción simultáneas
Isocromosomas
Cromosomas en anillo
Cromosomas en los que se fragmentan los
extremos y se unen formando una molécula
circular. Se han descrito para: X, 13, 14, 18, 21.
La cantidad de material genético perdido en los
dos extremos del cromosoma puede variar,
pérdida muy escasa de material genético
puede no tener ningún síntoma evidente
falta significativa de material cromosómico puede tener muchos síntomas.
46,XY, r(13) (p11.2q32)

30. Duplicaciones
Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal
Síndrome de la duplicación 10q
Síndrome de la duplicación 6q, parcial
Síndrome de la duplicación 10q, Distal
Síndrome de la duplicación 15q, Distal
Síndrome de la duplicación 6q, Distal
Síndrome de la duplicación 15q, Parcial

31. Inestabilidad cromosómica
normalmente provocada por mutaciones en genes cuyos productos
están implicados en:
REPLICACIÓN (actividad correctora de la DNA polimerasa)
REPARACIÓN (enzimas de los diferentes sistemas)
Enfermedades relacionadas
Anemia de Fanconi: autosómico recesivo (FAN A-G)
Xeroderma pigmentosum (XPA, XPB) /Síndrome de Cockayne
Síndrome de Bloom
Aumento de roturas en el DNA y anomalías cromosómicas en células somáticas
Cáncer

32. leucemia promielocítica aguda, también conocida como leucemia mieloide-3
translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas
15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12)
Como consecuencia de esta translocación se produce una fusión
del gen situado en el locus 15q22 (gen PML - iniciales de
ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el ácido retinoico
(RARa), este último localizado en 17q12-21.
La expresión del gen PML-RARa produce una proteína que contiene los dominios de
dimerización y de unión al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unión al DNA y a otros
ligandos del receptor al RARa.
Esta proteína muestra un efecto dramático sobre la arquitectura nuclear del promielocito,
produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes
estructurales criticos, haciendo que la maduración del promielocito quede bloqueada en el
estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciación mieloide
Otros ejemplos

33. Leucemia mieloide crónica
translocación recíproca entre los brazos largos de los
cromosomas 9 y 22, t(9;22)(q34;q11).
Desplazamiento del protooncogen abl del 9 al 22,
produciendo un aumento de actividad de una kinasa
neoplasia (proliferación anormal) linfocitos
El cromosoma Philadelphia
translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 8 y 14, t(8;14)(q24;q32).
Desplazamiento del protooncogen myc del 8 al gen de genes de inmunoglobulinas.
Linfoma de Burkitt

34. NOMENCLATURA ESTÁNDAR DE CITOGENÉTICA (1960)
Algunos de las reglas y abreviaturas más frecuentemente empleadas son:
El número de cromosomas se indica por un número que se coloca en primer lugar,
seguidos de una XX (mujeres) o XY (varones).
Por ejemplo: 46, XX representa el cariotipo de una mujer normal
46. XY el de un hombre normal
Si el número de cromosomas es inferior o superior al normal, se indica en número,
y el cromosoma duplicado se señala al final.
Por ejemplo [47, XX+21] es el carotipo que indica que el cromosoma 21 está duplicado
en un varón (síndrome de Down)
[45, X0] es el carotipo que indica la ausencia de un cromosoma X
en una mujer (síndrome de Turner)
p = brazo corto del cromosoma
q = brazo largo de cromosoma
p(22): brazo corto del cromosoma afectando a la banda 22
q(12): brazo largo del cromosoma afectando a la banda 12

35. Además, se utilizan las siguientes abreviaturas
* del = Deleción
* de novo = una anormalidad de un cromosoma no heredada
* der = cromosoma derivado
* dic = dicéntrico
* dup = duplicación
* fra = locus frágil
* ins = inserción
* inv = inversión
* i o iso = isocromosoma
* mat = origen materno
* mos = mosaico
* pat = origen paterno
* signo más(+) = de más o ganancia
* signo menos (-) = pérdida
* r = cromosoma en anillo
* rob = translocación robertsoniana
* t = translocación
* tel = Telomero (final del brazo del cromosoma)
* ter = Extremo terminal del cromosoma
* upd = disomía uniparental
* ? = incierto

36. Algunos ejemplos:
46,XX,r(7)(p22q36): mujer con 46 cromosomas de los cuales el cromosoma 7 es en anillo,
el que la banda 22 del brazo corto se ha fusionado con la banda 36 del brazo largo
46,XY,t(15;17)(q22;q11.2-q12): varón con 46 cromosomas en los que se producido una
translocación entre los cromosomas 15 y 17 afectando a las bandas q22 del primero y las
bandas q11.2-12 del segundo.
46,XX,del(14)(q23): mujer con 46 cromosomas en los que se ha producido una deleción
de la banda 23 del brazo largo del cromosoma 14

37. Indicaciones para realizar un análisis cromosómico
Avanzada edad materna (35 años y más)
Un padre portador de reordenamiento cromosómico balanceado.
Hijo previo con síndrome de Down u otras enfermedades cromosómicas.
Historia familiar de malformaciones congénitas y/o alteraciones
cromosómicas
Diagnóstico del sexo fetal en mujeres portadoras de enfermedades
ligadas al sexo.
Hallazgos ultrasonográficos de malformaciones fetales frecuentemente
asociadas con enfermedades cromosómicas (cardiovasculares,
digestivas, genitourinarias y pliegue nucal, fundamentalmente)
Marcadores bioquímicos en suero materno (AFP/hCG)
Ambientales: exposición a radiaciones ionizantes, ansiedad materna, etc..
Problemas de fertilidad