Toxicologia

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Toxicologia

  1. 1. “TOXICOLOGIA É O ESTUDO DOS EFEITOS ADVERSOS DAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS SOBRE ORGANISMOS VIVOS” TOXICOLOGIA FÍSICA QUÍMICA BIOQUÍMICA BIOLOGIA MOLECULAR PATOLOGIA FARMACOLOGIA SAÚDE FISIOLOGIA IMUNOLOGIA
  2. 2. ÁREAS DA TOXICOLOGIA “MECANÍSTICA” – “DESCRITIVA” – “REGULATÓRIA” Outras áreas: Toxicologia Forense Toxicologia Clínica Toxicologia Ambiental Toxicologia Ocupacional Avaliação de Risco: Caracterização científica e sistemática do potencial dos efeitos adversos para a saúde resultantes da exposição do homem a agentes perigosos ou situações.
  3. 3. PERIGOS/RISCOS Físicos Químicos Biológicos Ergonômicos Acidentes “Acidentes são causados” Fonte: Manual de Segurança USP, 2004 Ato Inseguro – não cumprimento das normas de segurança durante o trabalho. Os acidentes ocorrem por imperícia, negligência e por imprudência dos profissionais. Ex: O não uso de EPI, cabelos soltos, fumo no laboratório etc. Condição Insegura – deficiência ou irregularidade técnica existente no local de trabalho.Ex: armazenamento incorreto, falta de ordem, etc.
  4. 4. Peerriiggoo ee Riissccoo Risco Perigo Risco Risco (R) = Perigo x Exposição Risco (risk): Probabilidade da ocorrência de um efeito indesejável à saúde ou ao ambiente e da gravidade deste efeito (magnitude). Perigo (hazard): Situação de exposição a um agente de risco.
  5. 5. Risco Aceitável: Corresponde a aceitabilidade de um risco a partir dos benefícios que possam ser gerados. A EPA utiliza como risco aceitável a possibilidade de 1 em 100.000 indivíduos adquirir câncer durante a exposição crônica a contaminantes.
  6. 6. CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS •Órgãos-alvo (ex: fígado , rins, SNC, etc.) •Uso (ex: pesticidas, solventes, aditivo alimentar, etc.) •Fonte (ex: toxinas animais ou vegetais, antropogênico, etc.) •Efeitos (ex: câncer, irritante, injúria hepática, etc.) •Estado físico (ex. gás, líquido, etc.) •Normas de rotulação (explosivo, inflamável, corrosivo, etc.) •Potencial Tóxico (extremamente tóxico, muito tóxico, tóxico e levemente tóxico). •Mecanismo de ação (inibidores enzimáticos, bloqueadores de canais iônicos, produtor de metahemoglobina, etc.) •Química (amina aromática, hidrocarbonetos aromáticos);
  7. 7. Na avaliação de risco no uso de substâncias químicas Toxicidade Quantidade manipulada Propriedades Físico-Químicas Freqüência de manipulação Xi Irritante X Nociva T T+ Tóxico Muito tóxico E I C Explosivo Inflamável Corrosivo N O Comburente F F+ Extremamente Inflamável Facilmente Inflamável Nociva ao Meio ambiente
  8. 8. Estrutura da Avaliação e Gerenciamento de Risco
  9. 9. Análise de Risco Avaliação de Risco Gerenciamento de Risco Comunicação de Risco
  10. 10. PRINCIPAIS ROTAS DE EXPOSIÇÃO o
  11. 11. Vulnerável Tolerante Concentration Normal Mutante Time Concentration Time GCCCGCCTC GCCCACCTC CYP450 CYP450 Ativação Metabólica
  12. 12. Dose e Concentração
  13. 13. Algumas Doenças Ocupacionais e Agentes Causadores Órgãos/Sistemas ou Grupo de Doença Pulmões/Vias aéreas Câncer Pele Sistema Nervoso Sistema Imunológico Doença Renal Doença Cardiovascular Doença Hepática Agentes Óxido de nitrogênio, CO, diisocianato de tolueno, arsênico,Cl, sílica, Amianto, benzeno, óxido de etileno, clorometil, PAHs, UV, NaOH, bifenilas policloradas, dioxinas, organofosforados e outros pesticidas, metilmercúrio, hexano, tricloroetileno, acrilamida, diclorometano, acetona, eteno,, tetraclorometano, chumbo, dimetilformamida. Doenças Edema Pulmonar, asma, bronquite, enfisema, fibrose pulmonar, pneumonia. Pele, fígado, gastrointestinal, leucemia, pulmões, renal. Dermatite, queimaduras, alergias. Neuropatias, parkinson, inibição das ChE. Autoimunidade, hipersensibilidade, imunosupressão. Nefropatia, falência renal. Arritimia, aterosclerose, doença coronária, arritmia. Cirrose, esteatose, morte dos hepatócitos.
  14. 14. ESPECTRO DE EEFFEEIITTOOSS IINNDDEESSEEJJAADDOOSS * Reações alérgicas (ex.: dermatites e conjuntivite) * Reações idiossincráticas * Toxicidade imediata X toxicidade tardia * Efeitos reversíveis X irreversíveis * Toxicidade sistêmica X toxicidade local Eritemas, Pápulas, Vesículas e Edemas Leucemia: petéquias e equimose (Fonte: INCA) Conjuntivite Queimadura
  15. 15. TOXICOLOGIA DESCRITIVA Primeiro princípio:“Os efeitos de um determinado composto em animais de laboratório, quando devidamente qualificado, são aplicáveis aos humanos” Segundo princípio: “A exposição de animais experimentais è um método necessário e válido para se descobrir possíveis efeitos tóxicos em humanos”. Extrapolação Testtes Ex. CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1 são homólogas em seres humanos e ratos e validam resultados de testes de mutagenicidade.
  16. 16. Exposição em Experimentos Animais Aguda 24h geralmente 1 dose Sub-aguda 1 mês doses repetidas Sub-crônica 1-3 meses doses repetidas Crônica 3 meses doses repetidas Exposição Ambiental e Ocupacional: Acidentes (aguda), algumas semanas ou meses (sub-crônica) e muitos meses ou anos (crônica)
  17. 17. TOXICOLOGIA DESCRITIVA LD50 LD ou DL50 de Algumas Agente (mg/kg) Álcool etílico 10.000 Cloreto de sódio 4.000 Sulfato ferroso 1.500 Morfina 900 Fenobarbital sódico 150 Picrotoxina 5 Sulfato de estriquinina 2 Nicotina 1 d-tubocuranina 0,5 Hemicolina-3 0,2 Tetrodotoxina 0,10 Dioxina (TCDD) 0,001 Toxina botulínica 0,00001 Substâncias Estudos em Animais Carcinogênese Mutagênese Toxicidade Reprodutiva Teratogênese Neurotoxicidade Imunotoxicidade Desregulação endócrina Ecotoxicológicos
  18. 18. Relação Dose-Resposta DL50=8mg/kg A=B
  19. 19. TOXICOLOGIA DESCRITIVA –– DDoosseess ddee RReeffeerrêênncciiaa NOAEL = Dose onde não se observa efeito adverso LOAEL = Dose mais baixa onde se observa efeito adverso
  20. 20. Custos de testes em toxicologia descritiva. Teste Custo (US$) Toxicidade Aguda Toxicidade aguda (rato; duas vias) 6500 Toxicidade aguda dérmica (coelho) 3500 Toxicidade aguda por via inalatória (rato) 10000 Irritação dérmica (coelho) 2000 Irritação ocular (coelho) 1500 Teste de sensibilização dérmica (guinea pig) 5000 Toxicidade de dose repetida 14 dias de exposição (rato) 45000 90 dias de exposição (rato) 110000 1 ano de exposição (ração, rato) 250000 1 ano de exposição (oral, rato) 300000 2 anos de exposição (ração, rato) 685000 2 anos de exposição (oral, rato) 860000 Reprodutivo Segmento I (rato) 90000 Segmento II (rato) 63500 Segmento II (coelho) 72500 Segmento III (rato) 160000 Fonte: Casarett and Doull´s: Toxicology of Poisons (2008)
  21. 21. Exposição a Agentes Químicos e Respostas dos Sistemas Biológicos Molecular Organelas Célula Tecidos Órgãos / Sistemas Organismo População Comunidade Ecossistema Efeitos precoces Exposição Efeitos tardios BIOMARCADORES BIOENSAIOS BIOINDICADORES INDICADORES ECOLÓGICOS
  22. 22. Parâmetros que podem ser avaliados em estudos toxicológicos
  23. 23. Edema Eritema Irritação Dérmica e Ocular Corrosão Dérmica Sensibilização Cutânea
  24. 24. Testes de Toxicidade Reprodutiva e do Desenvolvimento
  25. 25. Exoencefalia Lábio leporino Ciclopia Costela extra na lombar Atlas com forma irregular Costela fundida
  26. 26. TALIDOMIDA Teratogênese Camundongos - Ratos - Coelhos +/- Rhesus + Isotretinoína: Introduzido em 1982
  27. 27. Toxicologia Regulatória Elaboração de legislação pertinente para o minimizar os efeitos tóxicos de substâncias químicas sobre a saúde humana e meio ambiente. FDA : Food and Drug Administration (EUA) EPA: Environmental Protection Agency’s; (EUA) FIFRA: Federal Insecticide, Fungicide and Rodenticide Act (EUA) OSHA: Occupational and Safety and Health Administration (EUA); ASTDR: Agency for Toxic Substances and Disease Registry; (EUA) CONAMA; ANVISA, INCQS. NRs
  28. 28. NR’s Normas regulamentadora relativas à segurança e medicina do trabalho NR 5 - Comissão Interna de Prevenção de Acidentes - CIPA NR 6 - Equipamento de Proteção Individual - EPI NR 7 – Programa de Controle Médico e Saúde Ocupacional (PCMSO) NR -15 - Atividades e Operações Insalubres Objetivo Prevenção de acidentes e doenças decorrentes do trabalho TRABALHO Saúde do trabalhador Preservação da vida
  29. 29. http://www.epa.gov/ncea/bmds/htm
  30. 30. Toxicologia Ocupacional
  31. 31. LEGISLAÇÃO NR-7: Programa de Controle Médico da Saúde Ocupacional ( PCMSO) Estabelece os parâmetros biológicos para o controle da exposição a agentes químicos. Determina a exposição global diretamente no indivíduo Detecta efeitos precoces e reversíveis, diminuindo a estimativa de risco. Índice Biológico Máximo Permitido (IBMP): valor máximo do indicador biológico para o qual se supõe que a maioria das pessoas expostas não corre risco de dano à saúde. Valor de Referência da Normalidade (VR) NF: Não Fumantes
  32. 32. Parâmetros de Controle da Exposição Ocupacional – NR 7 Agente Químico Material Análise VR IBMP Método Diclorometano Sangue Carboxihemoglobina Até 1% (NF) 3,5% (NF) Espectrofotometria Metanol Urina Metanol Até 5 mg/L 15 mg/L Cromatografia Gasosa Nitrobenzeno Sangue Metahemoglobina Até 2% 5% Espectrofotometria Cromatografia Gasosa ou HPLC 2,5g/g creatinina Até 1,5g/g creatinina Tolueno Urina Ácido Hipúrico 1,5 g/g CG ou HPLC creatinina Xileno Urina Ácido Metilhipúrico - 300mg/g Espectrofotometria creatinina Triclorocompostos - Totais Tricloroetano Urina Cromatografia Gasosa ou HPLC 2 mg/g creatinina Pentaclorofenol Urina Pentaclorofenol - Cromatografia Gasosa ou HPLC 250mg/ g creatinina 20 mg/g creatinina Fenol Urina Fenol 25 a 50% Espectrofotometria depressão da atividade inicial Atividade pré-ocupacional Organofosforados Sangue AChE ou BChE Espectrofotometria de absorção atômica 100ug/g creatinina Até 50ug/g creatinina Chumbo Urina Chumbo
  33. 33. NR -15 : Atividades e Operações Insalubres • Limite de Tolerância“ - a concentração ou intensidade máxima ou mínima, relacionada com a natureza e o tempo de exposição ao agente, que não causará dano à saúde do trabalhador, durante a sua vida laboral.
  34. 34. Threshold Limit Values (TLVs) A) Curta duração (“Short Time Exposure Lever” – TLV/STEL): Concentração que os trabalhadores podem estar expostos continuamente por um período curto de tempo sem sofrer: irritação,lesão tissular ou narcose, por exemplo. A) Média Ponderada ( “Time Weighed Average - TLV/TWA): Concentração média por uma jornada normal de 8 horas diárias e 40 semanais. Aplicada a substâncias que promovem efeitos nocivos a médio e longo prazo. C) Valor Teto (TLV-C/ ceiling): Concentração que não pode ser excedida em nenhum momento da exposição do trabalhador.
  35. 35. NR -15 : Atividades e Operações Insalubres TABELA DE LIMITES DE TOLERÂNCIA
  36. 36. Fim !!! Dr. Renato Matos Lopes renatoml@fiocruz.br

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