O slideshow foi denunciado.
Utilizamos seu perfil e dados de atividades no LinkedIn para personalizar e exibir anúncios mais relevantes. Altere suas preferências de anúncios quando desejar.

Cushing Sendromu

24.257 visualizações

Publicada em

Publicada em: Esportes, Negócios
  • Seja o primeiro a comentar

Cushing Sendromu

  1. 1. CUSHİNG SENDROMU SAĞLIK BAKANLIĞI İZMİR EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 3. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ DR. Ahmet Çayakar
  2. 2. ADRENAL BEZ ANATOMİSİ Doğumda İleride bu oran olur ! Adrenal Bez Böbrek : 1 3 : 1 30
  3. 3. <ul><ul><li>Sarı renkli retroperitoneal organlar olup böbreklerin üst kutupları yakınında yağ dokusu içine gömülü olarak bulunurlar. Yarımay şeklinde yassılaşmış yapılardır ve böbreklerden capsula adiposa ile ayrılıp fascia renalis adlı kollajenöz bağ dokusundan bir kapsül ile sarılmıştır. </li></ul></ul><ul><ul><li>4-6 cm. uzunluğunda , 1-2 cm. genişliğinde ve 4-6 mm. kalınlığındadır. Normal ağırlığı tek bez için 4 gr.’dır. </li></ul></ul><ul><ul><li>Bez içiçe 2 tabakadan oluşur. Bunlar sarı renkli mezodermal orjinli periferik tabaka adrenal korteks ve kırmızı – kahverenkli nöroektodermal orjinli merkezi tabaka olan adrenal medulla dır. </li></ul></ul><ul><ul><li>Adrenal korteks heterotopik olarak gonadların migrasyonu boyunca ve onlarla birlikte bulunabilir. En sık retroperitoneum ayrıca çöliak pleksus , böbrekler, spermatik kord ve over venleri boyunca, testis, over, broad ligamenti, apendiks mezosu ve karaciğerde bulunur. Bu bölgelerde neoplazm dahi gelişebilir. Mikroskobik olarak korteks içinde , kapsülde veya kapsül dışında küçük nodüller bulunabilir. Genellikle klinik önem taşımazlar. </li></ul></ul>
  4. 4. A.Phrenica inferior’un Suprarenal dalı A.Abdominalis’in Suprarenal dalı A.Renalis’in Suprarenal dalı Vena Cava İnferior Vena Renalis
  5. 8. Kapsül Zona glomeruloza Zona fasikulata Zona retikularis Adrenal medulla
  6. 9. Splanchnic sinir Medüller Ven Subkapsüler Arteryel pleksus Medüller Arter Kapiller
  7. 10. <ul><li>Zona Glomerüloza ( %15) : Pirizmatik yada piramidal hücreler , kapillerle çevrili yuvarlak yada yay şeklinde toplulukları oluşurturur. 17 – alfa hidroksilaz enzimleri yoktur .. 18 hidroksilaz sadece bu kısımda bulunur.. </li></ul><ul><li>Zona Fasikulata (%65) : Sitoplazmalarında lipid damlacıkları içeren polihedral hücreler, bezin yüzeyine dik düzgün kordonlar oluşturur. </li></ul><ul><li>Zona Retikülaris ( %7 ) : Küçük şekilli hücreler olup içerdiği lipofuskin pigmentleri büyüktür ve çok sayıda bulunur. Ağ şeklinde düzensiz kordonlardan oluşur. </li></ul><ul><li>* Adrenal Medulla : Retiküler lif ağı ile desteklenmiş polihedral hücreler ( Akson ve dendritlerini kaybetmiş modifiye post-ganglioner nöronlar !!? ) kordonlar yada gruplar oluşturur. Kordonlar arasında yaygın kapiller ağ ve parasempatik ganglion hücreleri bulunur. Parankim hücreleri çok sayıda salgı granülü taşır. Bu granüller epinefrin yada norepinefrinden birini ,ATP, kromograninler i ( bağlayıcı protein ), dopamin beta hidroksilaz ve opiat benzeri peptidleri ( enkafalinler ) içerir. Adrenal vene verilen katekolaminlerin %80’ i epinefrindir. </li></ul>
  8. 11. <ul><li>Adrenal korteksin hücreleri salgı ürünlerini granüller halinde depolamazlar ; daha ziyade gerektiğinde steroid hormonları sentezlerler ve salgılarlar . Steroidler yağda çözünen düşük molekül ağırlıklı moleküller olduklarından plazma membranından serbestçe geçebilirler ve salgılanmaları için özel egzositoz olayına gereksinim olmaz. </li></ul><ul><li>- Zona Glomeruloza : Mineralokortikoidler ( 21 Karbonlu ) </li></ul><ul><li>- Zona Fasikülata : Glikokortikoidler ( 21 Karbonlu ) </li></ul><ul><li>- Zona Retikülaris : Androjenler ( 19 Karbonlu ) </li></ul><ul><li>Adrenal steroidlerin ana yapısı 17 karbon atomu taşıyan siklopentanoperhidrofenantren halkası dır. Biosentez kolesterol den başlar. Kolesterolün önemli kaynağı plazma lipoproteinleridir ; ayrıca bez içinde düz endoplazmik retikulumda asetatdan da sentezlenmektedir. Kolesterol Steroid Akut Regülatuvar Protein aracılığıyla hücre içine alınır. Kolesterolün pregnenolon a dönüşümü ise mitokondrilerde desmolaz enzimi ile gerçekleşir ve hız kısıtlayıcı basamaktır. . Bundan sonraki aşama mitokondriumda devam eder. Korteks tabakalarının içerdiği enzimatik aktivite farklılığına göre biyosentezde değişiklikler yollar izlenerek değişik aktif hormonlar oluşturulur. </li></ul><ul><li>Adrenal korteks steroidlerinin yarısını kortizol oluşturur. Kalan yarısının büyük bir bölümü adrenal androjenlerdir.Mineralokortikoidler küçük bir kısmını oluşturmaktadır. </li></ul>
  9. 13. Kolesterol Desmolaz Sistemi 20 alfa hidroksilaz, 20-22 Desmolaz 3-Beta Hidroksisteroid Dehidrogenaz 17- alfa Hidroksilaz 21-alfa Hidroksilaz 11-beta Hidroksilaz Kortikosteroid metiloksidaz tip 2-3 17-20 Desmolaz 17 steroid redüktaz Aromataz Aldosteron Kortizol Kortikosteron Estrodiol Estrone 11- Deoksikortizol 11-Deoksikortikosteron Testosteron Delta4 Androstedion 17- OH Progesteron Progesteron Delta5 Androstedion Dehidroepi androsteron 17-OH pregnenolon Pregnenolon Kolesterol
  10. 14. Adrenal medullanın katekolaminleri <ul><li>Merkezi sinir sisteminin sempatik bölümüne aittir. Sempato-adrenal sistem de denir. Hormonları esansiyel değildir. Ancak stres halinde vücudun dengesinin sağlanmasında önemlidirler. Tirozinden sentezlenirler. Bu hormonlar : </li></ul><ul><li>- Dopamin </li></ul><ul><li>- Epinefrin </li></ul><ul><li>- Norepinefrin </li></ul><ul><li>Biyolojik olarak aktif aminlerdir ve katekolaminler olarak da anılırlar. Salgılanan katekolaminlerin %80’i epinefrin dir. Epinefrin başka bir dokuda sentezlenemez. Norepinefrin ise sempatik sinirlerin innerve ettiği diğer dokularda da sentezlenir.reseptörleri hücre zarındadır. </li></ul><ul><li>Tirozin </li></ul><ul><li>L- Dopa </li></ul><ul><li>Dopamin </li></ul><ul><li>Norepinefrin </li></ul><ul><li>Epinefrin </li></ul>Tirozin hidroksilaz : Hız klısıtlayıcı basamak. Tetrahidrobiopterin kofaktörüdür Alfa – N metil-p- tirozin inhibitörüdür Feokromasitoma tedavisinde kullanılır. Dopa dekarboksilaz : Piridoksal fosfat kofaktördür. Alfa metil dopa ile inhibe edilir. Parkinson tedavisinde kullanılır. Dopamin hidroksilaz : Kofaktörü C Vitaminidir. Feniletanolamin N – metiltransferaz : Sadece adrenal medullada bulunur. Aktivitesi glukokortikoidlerle artar, epinefrin ile azalır.
  11. 15. Norepinefrin Epinefrin Normetanefrin Metanefrin Dihidroksimandelik asit Vanil Mandelik Asit COMT MAO MAO MAO COMT MAO COMT Feokromasitoma , nöroblastom retinoblastom , karsinoid tümör streste artar. MAO : Monoaminooksidaz COMT : Katekol – o- metil transferaz
  12. 17. <ul><li>ACTH : </li></ul><ul><li>Yapı : </li></ul><ul><li>39 aminoasitli polipepti , Hipofiz ön lobundaki bazofil hücrelerde pro-opiomelanokortin hidrolizi sonucu sentezlenir. İntrensek MSH aktivitesi vardır. ACTH’ın ilk 13 aminoasit dizisi alfa MSH’a benzer. </li></ul><ul><li>Yarılanma Ömrü : Son derece kısa ( 7 – 12 dakika ) </li></ul><ul><li>Etki : </li></ul><ul><li>- Adrenal korteks steroidlerinde steroid sekresyonu </li></ul><ul><li>- Ekstra adrenal etkiler : Yüksek dozda </li></ul><ul><li>* Ketozis, lipoliz, hipoglisemi, hiperpigmentasyon </li></ul><ul><li>Salgılatıcı faktörler : </li></ul><ul><li>- CRH </li></ul><ul><li>- Vazopressin </li></ul><ul><li>- Glukokkortikoidler </li></ul><ul><li>- Stres </li></ul><ul><li>* Hipoglisemi, soğuk, ağrı, korku, hemoraji </li></ul><ul><li>- Ciddi enfeksiyon, büyük ameliyat </li></ul><ul><li>Preparatları : Cosyntropin IV , IM ** Türkiye ’de Synacthen depot amp. </li></ul><ul><li>0,25 mg : 25 Ü ACTH 1 mg ( Damar içine verilmez ! ) </li></ul>
  13. 18. <ul><li>KORTİZOL : </li></ul><ul><li>10-20 mg/gün kadar sekrete edilir. </li></ul><ul><li>Plazma konsantrasyonu : </li></ul><ul><li>Sabah : 16 microgr/ 100 ml </li></ul><ul><li>Akşam : 4 microgr/ 100 ml </li></ul><ul><li>Yarı ömrü : 60-90 dakika </li></ul><ul><li>Karaciğerde metabolize edilir. </li></ul><ul><li>Böbrekten atılır. </li></ul><ul><li>Dolaşımda CBG (Alfa–2 globulin): Transkortin ‘e </li></ul><ul><li>ve daha az oranda albumine bağlı olarak taşınır. </li></ul><ul><li>% 10 ‘ u serbest haldedir. </li></ul><ul><li>MİNERALOKORTİKOİDLER : </li></ul><ul><li>* ALDOSTERON ( Major ): </li></ul><ul><li>Distal renal tübüllerde sodyum reabsorbsiyonu ve potasyum ile hidrojen iyonu atılımı </li></ul><ul><li>Yarı ömrü : 15-20 dakika </li></ul><ul><li>Sekresyon oranı : 0,125 mg/gün </li></ul><ul><li>Plazma konsantrasyonu : 0,01 microgr/100 ml </li></ul><ul><li>Salgılatıcı faktörler : - Kan volümünde azalma - Anjiotensin 2 </li></ul><ul><li>- ACTH - Diyette sodyum azlığı </li></ul><ul><li>* DEOKSİKORTİKOSTERON ( DOC ) : </li></ul><ul><li>Aldosteron prekürsörü olarak da fonksiyon görür . Yarı ömrü : 70 Dakika </li></ul><ul><li>Salgılatıcı faktör : - ACTH - Adrenal Kanser - Konjenital Adrenal Hiperplazi alt tipleri </li></ul><ul><li>* FLUDROKORTİZON </li></ul>
  14. 19. Streste Adrenal Korteks <ul><li>Stres sırasında diürnal ritm kaybolur ve günlük glukokortikoid üretimi 6 kata çıkabilir. </li></ul>Hipotalamus Hipofiz Sürrenal Korteks Doku Sitokinler ( IL 1 – 6 , İnterferon … ) Lokal Steroid Aktivitede artış CBG Azalır Kortizol Artar
  15. 20. Kortizolün etki mekanizması nasıl olmaktadır
  16. 21. Kortikosteroid Isı Şok Proteini Glukokortikoid reseptörü Fosfolipid Membran Bazı genlerin Transkripsiyon Regülasyonu DNA mRNA Ribosome Sitoplazma Çekirdek Yeni sentezlenen proteinler
  17. 22. Transkripsiyon regülasyonu 2 şekilde olmaktadır…
  18. 23. DİREKT İNDİREKT ( ) Ekspresyonu artan genler : * İnhibitör kappa Beta * IL 4 – 10 - 13 * TGF Beta * Lipocortin 1 Nükleer Faktör Kappa Beta İnhibitör Kappa Beta Alfa ( İnflamatuar protein sentez kaynağı ) Aktivasyonunu engeller ! Fosfolipaz A2 inhibisyonu Prostoglandin Lökotrien Aktivatör protein 1 Ekspresyonu azalan genler : * IL 1 Beta * TNF Alfa * COX - 1 * MMP - 1 * NOS
  19. 24. * KORTİZOLÜN ETKİLERİ * <ul><li>* Karbonhidrat metabolizmasında : Glukoneogenez enzimlerini indüklerler. Hücre içi glukoz girişini azaltırlar . Sonuçta hiperglisemi olur. </li></ul><ul><li>* Protein metabolizmasında : Karaciğer dışındaki dokularda protein sentezini inhibe ederler. ( antianabolik etki ) </li></ul><ul><li>Çizgili kas vb. dokularda protein yıkımını arttırırlar. ( Katabolik etki ) </li></ul><ul><li>* Lipid metabolizmasında : Lipolizi uyarırlar.İştahı arttırarak lipojenik etki yaparlar. </li></ul><ul><li>Vücutta yağ dağılımı değişir( Reaksiyonel insülin salınımı ) </li></ul><ul><li>* Anti-inflamatuar Etkileri : </li></ul><ul><li>- Nötrofillerin , monosit ve makrofajların migrasyonunu önlerler. ( Selektin up-regülasyonu inhibisyonu ) </li></ul><ul><li>- PAF , TNF - alfa ve IL – 1’i inhibe ederler. </li></ul><ul><li>- Lizozomal membranı stabilize ederler. Lizozomlar içindeki proteolitik enzimler hücreye yayılamaz. </li></ul><ul><li>- Lipokortin sentezini arttırıp Fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederler. Eikozanoidlerin ( Prostaglandin, prostosiklin, lökotrien , tromboksan ) sentezini önlerler. </li></ul><ul><li>- İnflamasyon bölgesine hücre proliferasyonunu engellerler. Böylece onarım ve nedbeleşmeyi geciktirirler. </li></ul><ul><li>- NO sentezini azalttıkları ileri sürülmektedir. </li></ul><ul><li>- Hücresel immüniteyi bozarlar. ( Makrofajdan IL- 1 ve aktive edilmiş T Lenfositlerden IL- 2 salınımını inhibe ederler. </li></ul><ul><li>- Kompleman sistemini inhibe ederler. </li></ul><ul><li>* Hemopoetik sitem : Hemoglobin / eritrosit / trombosit ve nötrofil yapımını arttırırlar. Kanın koagülasyon yeteneğini arttırırlar. </li></ul><ul><li>Lenfosit ,eosinofil ve bazofil sayısını azaltırlar. </li></ul><ul><li>* Kardiovasküler sistem : Plazmada sodyumun re- uptake’ini azaltarak sempatik ve vazokonstrüktör maddelere duyarlılığı arttırırlar. Glukokortikoid eksikliğinde dolaşım kollapsına eğilim artar. </li></ul><ul><li>* Kalsiyum Metabolizması : Barsaklardan emilimini azaltıp , böbrekten atılımlarını arttırırlar. Osteoklastik aktiviteyi </li></ul><ul><li>arttırıp , osteoblastik aktiviteyi azaltırlar. Osteoporoz ve avasküler nekroz ! </li></ul><ul><li>* Böbrekler üzerinde K, Ca , fosfat ve ürik asit itrahında artış yaparlar. Hafif minaralokortikoid etki oluştururlar. Hormon fazlalığında önem kazanır , vücut sodyumunu arttırır. </li></ul><ul><li>* Endokrin etki : Gonadotropin ve TSH salınımını inhibe ederler. Sürfaktan sentezini uyarırlar. T4’ ün T3’e dönüşümünü inhibe ederler. </li></ul><ul><li>* SSS : Uzun süre kullanımında eksitan / öforizan ve psikotik bir tablo oluşturabiliirler. Konvülsiyon eğilimi yapabilirler. </li></ul><ul><li>* Mide saslgısını arttırıp , mukus tabakasının koruyucu etkinliğini azaltırlar. </li></ul><ul><li>* Göz içi basınç artışı ve katarakt oluşturabilirler. </li></ul><ul><li>* Bag dokusunda fibroblastları inhibe ederler. </li></ul>
  20. 25. Uzun ( 36-54 ) 100-300 BETAMETAZON Uzun ( 36-54 ) 150-270 DEKSAMETAZON Uzun ( 24-48 ) 300 TRİAMSİNOLON Orta ( 12-36 ) 180 METİLPREDNİZOLON Orta ( 12-36 ) 200 PREDNİZOLON Kısa ( 8-12 ) 90 HİDROKORTİZON ( Kortizol ) Kısa ( 8-12 ) 30 KORTİZON Biyolojik yarı ömrü ( Saat ) Plazma yarı ömrü ( Dak )
  21. 27. CUSHİNG SENDROMU
  22. 28. 1909’ da Atlantik City’de düzenlenen American Medical Association’da ‘’ The Hypophysis Cerebri : Clinical aspects of hyperpitıitarism and of hypopituitarism’’ 1912’de ‘ 12 vakalık rewiew ‘ İlki : Minie Cushing Cushing 1931’de adrenal tümör teşhisi konan ve operasyona alınan ancak Tümör bulanamayıp post – op kaybedilen olgu sunumu 1932 ‘de ‘’ A case of Basophil adenoma of the anterior lobe of the pituitary ‘’ Cushing Syndrome ‘’ Julius Bauer Bishop Close 1933’de ACTH keşfedildi Collip Wermer Medvei 1934’de 7 hastalık ‘’ pituitary adenoma ‘’ gözlemleri Jores Albright 1935 – 1945 Cushing hastalığı tarifi ve genel kabulü Holmes Weber Suprarenal kitleleri olan virilizan, hiperkortizolizm belirtilerine benzer İlginç vaka sunumları … 1962 ‘de Ektopik ACTH sendromu tarif edildi Liddle Cushing 1932’de ‘’ The basophilic adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations ‘’ 1925’ de Nikolai Mikhailovich Itsenko ( 1889 – 1954 ) Cushing sendromundan patojenik ve doğru bir şekilde bahsetmiştir !
  23. 29. <ul><li>Tanım : Glukokortikoid kan düzeylerinin herhangibir nedenle uzun süreli olarak yüksek bulunması ve bunun sonucunda ortaya çıkan belirtilerin oluşturduğu klinik tablodur. Glukokortikoid artışı ACTH‘ nın hipofizer kökenli artışına bağlı ise ’’ Cushing Hastalığı ‘‘ olarak isimlendirilir. Diğer nedenlere bağlı artışlarda tablo ’’ Cushing Sendromu ‘‘ olarak anılır. </li></ul><ul><li>Özellikleri : Daha çok kadın larda görülür. Erkek / Kadın oranı 1 / 8‘ dir. Çocukluk çağından 70 yaşına kadar görülebilmesine rağmen en sık 20 – 40 yaş arası popülasyonda rastlanılmaktadır. Sıklığı konusunda kesin bir bilgi yoktur. Farmakolojik dozda glukokortikoid alan çok sayıda insanda oldukça sık egzojen kökenli cushing sendromu geliştiği sanılmaktadır. Endojen olarak yılda milyonda 13 yeni vakanın geliştiği tahmin edilmektedir. Sinsi başlangıçlıdır ve tanı konulmadan önce hastalığın süresi ortalama 3- 5 yıldır. Tanı konmamış ve tedavi edilmemiş olgularda mortalite 5 yıl için % 50 ‘ dir. Ölüm tümöre bağlı yada hipertansiyon, kardiovasküler hastalık, stroke, tromboemboli ile enfeksiyonlara bağlı olabilir. İatrojenik dediğimiz egzojen steroid alımında klinik belirtiler tamamen glukokortikoid alımına bağlıdır. Diğer nedenlerle oluşan cushing sendromunda ise androjenik hormonların artışı da ek bulgular oluşturur. Adrenal adenom ve karsinomlarda karşı taraf sürrenal bezde atrofi gelişir. Bu nedenle patolojik sürrenalin cerrahi olarak uzaklaştırılmasından sonra sürrenal yetmezliği başgösterir. Nadir de olsa hipofizde kliniği açıklayıcak bir patoloji bulunamaz ise hipotalamik disfonksiyon düşünülmelidir. </li></ul>
  24. 30. <ul><li>Yüksek riskli popülasyonda yapılan tarama çalışmaları göstermiştir ki; </li></ul><ul><li>cushing sendromu daha önce bildirilenlerden daha sıktır ve taramada </li></ul><ul><li>sıklıkla atlanmaktadır. </li></ul><ul><li>* 1996’ da Lebowitz ve ark.‘ nın yaptığı bir tarama çalışmasında : </li></ul><ul><li>- Kötü kontrollü diabeti olan ( HgbA1c > % 9 ) 90 obez hastanın </li></ul><ul><li>3’ ünde ( %3,3 ) cerrahi olarak ispatlanmış cushing sendromu </li></ul><ul><li>saptanmış. </li></ul><ul><li>* 2003’ de Catargi ve ark.‘ nın yaptığı bir çalışmada : </li></ul><ul><li>- HgbA1c değeri > % 8 olan Tip 2 diabetes mellütüs tanılı 200 obezin </li></ul><ul><li>4’ ünde ( % 2 ) aşikar cushing sendromu , 7’ sinde tek taraflı adenom ile </li></ul><ul><li>subklinik cushing sendromu saptanmış. </li></ul><ul><li>* 2004’ de Kadıoğlu ve ark.‘ nın yaptığı bir çalışmada : </li></ul><ul><li>- VKİ > 25 kg/m2 olan 100 obez hastada 9 cushing sendromu ( 5 pitüiter, 4 adrenal ) cerrahi olarak ispatlanmış. </li></ul><ul><li>* Bir çalışmada osteoporozlu hastaların %3 kadarında hafif hiperkortizolizm bulunmuştur. </li></ul><ul><li>* Adrenal insidentomalı hastaların % 6 – 10‘ unda subklinik hiperkortizolizm vardır. </li></ul>
  25. 31. %85 %15
  26. 32. Cushing Sendromu nedenleri : <ul><li>ACTH bağımlı : </li></ul><ul><li>* Pitiüter </li></ul><ul><li>- Kortikotrop adenom ( % 70 ) </li></ul><ul><li>- Kortikotrop hiperplazi ( Nadir ) </li></ul><ul><li>* Ektopik ACTH ( % 15 ) </li></ul><ul><li>* Ektopik CRH salınımı ( < % 1 ) </li></ul><ul><li>ACTH bağımsız : ( % 15 – 20 ) </li></ul><ul><li>* Adrenal adenom </li></ul><ul><li>* Adrenal karsinoma </li></ul><ul><li>* Mikronodüler hiperplazi </li></ul><ul><li>* Makronodüler hiperplazi </li></ul><ul><li>* Egzojen glukokortikoid </li></ul><ul><li>- Terapotik </li></ul><ul><li>- Factitious </li></ul>( % 1-2 ) Çocuklarda % 50-70 oranında Cushing hastalığı şeklindedir. Adrenal tümörler % 30-50, ektopik ACTH salınımı %2 – 3 oranında görülür. % 1 oranında da mikronodüler adrenal hiperplaziye bağlı cushing sendromu şeklinde prezente olabilir
  27. 34. <ul><li>Hipotalamus, talamus altında olup arteryel kanlanması Wills poligonundan gelir. Venöz drenajının büyük bir kısmını Galen venine kalan kısmını ise ön hipofize giden Hipotalamo – Hipofizer portal sisteme yapar. </li></ul><ul><li>Hipofiz ; Kendisini çevreleyen sella tursika adlı kemik doku içerisinde, anterior ve posterior olmak üzere İki lob şeklinde bulunan , 13*9*6 mm boyutlarunda 0,6 gr. ağırlığında küçük bir bezdir. Diafragma sella tarafından çevrelenir. </li></ul><ul><li>* Gebelik, primer hipotiroidizm, addison hastalığı seyrinde boyutları 2 katına çıkabilir . </li></ul><ul><li>Anterior lob ( % 80 ) glandüler hücreler içerir ve en fazla kanlanan memeli dokusudur. Bu kanlanma İnternal karotislerden orta ve inferior hipofizer arterler aracılığıyla olur. Embriyolojik olarak Ratke cebinden oluşmuştur.Hipotalamusa nöral sapın etrafını saran portal ven pleksusuyla bağlanır. Birçok polipeptid hormon sentez ve sekrete eder. Growth hormon ve prolaktin doğrudan hedef hücrede etkili polipeptid yapılı hormonlardır. TSH , LH ve FSH glikopeptid yapıda olup ACTH ise polipeptid yapıdadır. Salınan bu hormonlar, venöz drenaj ile önce kavernöz sinüse oradan petrozal sinüslere ve nihayetinde juguler vene salınır. Ayrıca feedback mekenizma amaçlı retrograd olarak hipotalamusa da aktarım vardır. </li></ul><ul><li>Posterior hipofiz ( nörohipofiz ) ise sinir hücrelerinden oluşur. Embriyolojik olarak 3. ventrükül tabanının bir uzantısıdır ve bir nöral sap ile ( infundibulum ) hipotalamusla bağlantılıdır. Hipotalamusun supraoptik ( Vazopressin ) ve paraventrüküler ( Oksitosin ) nukleuslarında taşıyıcısı nörofizin ile birlikte oktapeptid yapıda sentezlenip salınan hormonlar, taşıyıcı ile bağlandıktan sonra günde 1-2 mm. hızla sinir aksonlarından hipofizin arka lobuna göçerler. Hormon salınımı terminal membranları depolarize eden aksiyon potansiyellerinin sinir uçlarına ulaşması sonucu olmaktadır. </li></ul>
  28. 36. <ul><li>Sella tursikanın, </li></ul><ul><li>ön bölüm ünü tüberkülum sella, sfenoid kanatların posterior uzantısı olan klinoid procesler </li></ul><ul><li>arka bölüm ünü dorsum sella </li></ul><ul><li>taban ını sfenoid sinüsün bir duvarı </li></ul><ul><li>tavan ını ise klinoid proceslere tutunan ve diafragma sella adı verilen dura tabakası yapar. </li></ul><ul><li>Pitüiter bezin lateral duvarları kavernöz sinüsler ile komşudur. Optik kiazma adenohipofizin </li></ul><ul><li>önündeki tavanın 5-10 mm üzerinde yer alır. </li></ul><ul><li>Adenom belli bir büyüklüğe ulaştıkça diafragma yukarıya doğru itilir ve gerilip esneyerek ince </li></ul><ul><li>bir örtü halini alır. İşte bu cerrahi olarak nitelenen kapsül dür. Yakın komşuluğundan dolayı </li></ul><ul><li>büyüme ile kiazma ve optik sinirlerden birine bası olur. En sık kiazma ortadan sıkıştığı için </li></ul><ul><li>bitemporal hemianopsi gelişir. Optik sinirlerden birinin basısı daha belirgin ise bulgular buna </li></ul><ul><li>paralel olarak tek taraflı olur. Bası altında kalan yerlerde demiyelinizasyon, subaraknoid </li></ul><ul><li>mesafe de tıkanma ve neticede optik atrofi gelişebilir. Ender olarak lateral büyüme gösterirse </li></ul><ul><li>kavernöz sinusa baskı altına alarak oküler sinirlerin ( 3,4,6 ) tutuluşuna yol açabilir. Yukarıya ve </li></ul><ul><li>geriye aşırı büyüme gösteren tümörler diensefalona bası ile bilinç bozukluğu yapabilir. Ya da 3. </li></ul><ul><li>ventrükülün önden – alttan blokajı ile BOS dolaşımı engellenip, hidrosefali ve KİBAS gelişebilir. </li></ul>
  29. 37. <ul><li>Normal koşullarda sellanın derinliği 8 - 12 mm ve uzunluğu 10 - 16 mm’ dir. </li></ul><ul><li>Tümöral basıya bağlı 4 derecede değişiklik beklenir : </li></ul><ul><li>1. derece : Küçük bir tümörle sella tabanının asimetrik erozyona uğraması sonrası </li></ul><ul><li>çift kontür oluşur. Burada sella boyutları normaldir. </li></ul><ul><li>2. derece : Sella boyutları simetrik olarak genişler. Posterior klinoid ve dorsum sellada harabiyet yoktur. Bu duruma ‘‘ Balone Sella ’’ denir. </li></ul><ul><li>3. derece : Klinoid çıkıntılar demineralize ve erozyone olmaya başlar, sella konturları yer yer farkedilmez. </li></ul><ul><li>4. derece : Sella seçilemez. Kemik duvar yaygın harabiyete uğrar. Konturları belirsizleşir. Bu duruma ise ‘‘ Fantom Sella ’’ denir. </li></ul><ul><li>Anterior lob, birbirinden damardan zengin ince bağ dokusu ağı ile ayrılan, ufak yuvarlak hücrelerin oluşturduğu adalar ve kordonları içerir. Bu hücrelerin sitoplazmaları rutin boyalar ile 3 farklı boyanma gösterdiğinden asidofil , bazofil ve kromofob olarak isimlendirilmiştir. Ancak günümüzde ürettikleri hormonları tanımlayan immunhistokimyasal yöntemler ile tanınır ve hormona göre isimlendirilirler. Bunların % 15-20 ‘si nonreaktif olup nonsekretuar hücre adını alırlar. </li></ul>
  30. 38. <ul><li>Kortikotrop Adenom : Çoğu ön hipofizde yerleşen mikroadenom dur. Kapsül bulundurmayıp bazofil boyanırlar. Tümör hücrelerinde immunhistokimyasal boyalarla ACTH, B-LPH, B-endorfin gösterilmiştir. Histolojik olarak Crooke değişiklikleri </li></ul><ul><li>( Perinükleer hyalinizasyon ) oluşur. Plazma ACTH düzeyleri 40 – 200 pg/ ml’dir. Hastaların %50’sinde normal sınırlarda olabilir. Yüksek doz deksametazon ile kortizol ve ACTH düzeyleri baskılanabilir . </li></ul><ul><li>* Normal popülasyonda herhangi bir tür pitüiter adenomanın insidentolama olarak rastlanma oranı % 10’dur. </li></ul><ul><li>- Cushing hastalığında vakaların %80-90’ ında adenom < 1 cm.’ dir. Bunlarında %50’ si 2-5 mm. arasında olması nedeniyle görüntülemede yanlış negatif sonuçların doğabileceği unutulmamalı… </li></ul><ul><li>- Sürrenalde basit hiperplaziye yol açar… </li></ul>
  31. 40. <ul><li>Ektopik ACTH : Hızlı başlangıçlı, ciddi hiperkortizolizmli erkek hastada hipokalemi, anemi, kilo kaybı varsa düşünülmelidir. Ayrıca primer tümöre ait bulgular da vardır. Plazma ACTH 500 – 10,000 pg/ml’dir. %60 hastada 200 pg/ml nin üstündedir. Yüksek doz deksametazon ile baskılanma olmaz . </li></ul><ul><li>En çok neden olan tümörler : </li></ul><ul><li>- Küçük hücreli akciğer kanseri ( %50 ) </li></ul><ul><li>- Diğer tip akciğer kanseri ( % 5 ) </li></ul><ul><li>- Pankreatik tümörler ( % 10 ) </li></ul><ul><li>- Timik tümörler ( % 5 ) </li></ul><ul><li>- Akciğer karsinoid tümörü ( % 10 ) </li></ul><ul><li>- Medüller tiroid kanseri ( % 5 ) </li></ul><ul><li>- Feokromasitoma ( % 3 ) </li></ul><ul><li>* Şüphenilen tümör, görüntüleme yöntemleriyle taranmalıdır. </li></ul><ul><li>* Hipofiz ön lobunda Crooke değişiklikleri görülür. </li></ul><ul><li>* Basit hiperplazilerde 12-24 gr.’a kadar ağırlık artışına uğrayan sürrenaller, ektopik ACTH salınımında 50 gr.’a kadar artar. </li></ul><ul><li>* Tümörlerin çoğu hücre yüzeyinde somatostatin reseptörü taşıdıklarından somatostatin reseptör sintigrafisi ( SRS ) : I – 123 ile işaretli octreitide kullanılır. BT veya MR’ a üstünlüğü tartışmalı. </li></ul><ul><li>Ektopik CRH : Cushing sendromu kliniği olup, adenom öngörülerek yapılan transsfenoidal cerrahide kortikotrop hiperplazi saptandığında; şüphenilip ölçülen CRH seviyesinin yüksek bulunması ile ortaya çıkar. </li></ul><ul><li>Karsinoid Tümör ! Octreotid Sintigrafisi ! </li></ul>
  32. 41. <ul><li>Adrenal Adenom : </li></ul><ul><li>Klinik belirtiler yavaş başlar. Kapsülsüzdürler. 10-70 gr ağırlıkta ve 1-6 cm. büyüklüğündedir. Karşı adrenalde atrofi görülür. </li></ul><ul><li>Adrenal Kanser : </li></ul><ul><li>Klinik belirtiler çok hızlı başlar. Glukokortikoid, mineralokortikoid ve androjenik hormonlar aşırı derecede artar. DHEAH-S seviyeleri artabilir. Hipokalemi, karın ağrısı, kitlenin palpe edilmesi, pulmoner metastazlar, çok hızlı ilerliyen psikolojik değişiklikler olur. Suicid en fazla bu gruptadır. Sonuçta hipertansiyon ve kalp yetmezliği gelişir. Kapsülsüz, nekroze, kanamalı ve kistik yapılar gösteren tümörlerdir. Akciğer, karaciğer, böbrek ve transperitoneal alana metastaz yapabilir. Karşı adrenalde atrofi görülür. Mitotan parsiyel veya tam tümör regresyonu sağlar, adrenal hormon üretimini azaltır ve kontrolsüz randomize olmayan vakalarda surveyi arttırır. Etoposid ile mitotan, sisplatin ve doxorubisin kombinasyonları ümit verici olmakla birlikte genel anlamda kemoterapiye cevap hayal kırıklığıdır. </li></ul>
  33. 42. ADRENAL İNSİDENTALOMA <ul><li>Belirgin adrenal hastalık kuşkusu yokken çeşitli sebepler ile yapılan batın görüntüleme yöntemleri veya abdominal laparotomi esnasında tesadüfen saptanan adrenal kitlelere denir. </li></ul><ul><li>- Çap > 1 cm </li></ul><ul><li>- İnsidens 30 yaş altı : % 2 </li></ul><ul><li>70 yaş üstü : % 6,9 </li></ul><ul><li>- Otopsi serilerinde % 32 </li></ul><ul><li>- Abdominal BT </li></ul><ul><li>tarama serilerinde </li></ul><ul><li>- 2 soru cevaplanmalı ! </li></ul><ul><li>* Malign , bening ? </li></ul><ul><li>* fonksiyonel mi ? </li></ul>% 1- 5
  34. 43. Adrenal İnsidentaloma Vakaları <ul><li>- Bening non-fonksiyone - Fonksiyonel kitle </li></ul><ul><li>* Adenom * Konjenital adrenal hiperplazi </li></ul><ul><li>* Amiloidozis * Nodüler Hiperplazi </li></ul><ul><li>* Kist * Feokromasitoma </li></ul><ul><li>* Ganglioneuroma * Primer Aldosteronizm </li></ul><ul><li>* Granülom * Cushing sendromu </li></ul><ul><li>* Hamartom * Maskülinizan Tm </li></ul><ul><li>* Hematom * Primer Tm </li></ul><ul><li>* Hemanjiom </li></ul><ul><li>* İnfeksiyon </li></ul><ul><li>* Leiomyoma </li></ul><ul><li>* Lipom - Pseudoadrenal kitle </li></ul><ul><li>* Neurofibrom * Hatalı vaskülarizasyon </li></ul><ul><li>* Teratom * LAP </li></ul><ul><li>- Malign non-fonksiyone * Mide , karaciğer , böbrek </li></ul><ul><li>* Anjiosarkom dalak , pankreas kökenli </li></ul><ul><li>* Ganglioneuroblastom * Teknik hata </li></ul><ul><li>* Leiomyosarkom </li></ul><ul><li>* Malign schwanom </li></ul><ul><li>* Metastatik karsinom ( Meme, akciğer, lenfoma, lösemi .. ) </li></ul><ul><li>* Adrenokortikal karsinom </li></ul><ul><li>* Primer Malign melanom </li></ul>
  35. 44. Normal Adrenal bez Atrofik bez Hiperplazik bez Adrenal Adenom Adrenal kanser
  36. 45. Hemoraji Tüberküloz Metastaz Amiloid depolanması
  37. 46. <ul><li>Bening </li></ul><ul><li>- Küçük (<4 cm) </li></ul><ul><li>- Düzgün sınırlı </li></ul><ul><li>x Homojen </li></ul><ul><li>- Unilateral </li></ul><ul><li>- Yuvarlak yada oval </li></ul><ul><li>- Kontrast sınırları net </li></ul><ul><li>- BT’de düşük dansite </li></ul><ul><li>x MR T2 çekimlerde izointens yada hipointens </li></ul><ul><li>x Nekroz, kalsifikasyon, hemoraji nadir </li></ul><ul><li>x Feokromasitomada tersi </li></ul><ul><li>olabilir </li></ul><ul><li>Malign </li></ul><ul><li>- > 4cm </li></ul><ul><li>- Düzensiz sınırlı </li></ul><ul><li>- İnhomojen </li></ul><ul><li>- Lokal yayılım eğilimindedir </li></ul><ul><li>- Bulanıklık </li></ul><ul><li>- BT’de yüksek dansite </li></ul><ul><li>- MR’da T1 ve T2 çekimlerde hiperintens </li></ul><ul><li>- Nekroz,kalsifikasyon </li></ul><ul><li>hemoraji olabilir </li></ul>Kimyasal Shift MR : Su ve yağ moleküllerinin aynı manyatik alanda proton spinlerinin farklı sıklığı ana prensiptir. Kitlede sinyal kaybı yüksek oranda oluyorsa adenom lehinedir .
  38. 47. Hızlı Stabil yada çok yavaş Büyüme Paterni Sıklıkla Nadir Nekroz , hemoraji kalsifikasyon T2’ de KC’den Hiperintens T2’ de KC ile izointens MR Kontrastsız > 10 HU Post-kontrast 30. dak > 40 HU Kontrastsız < 10HU Kontrastlı < 37 HU BT Genellikle tek ve unilateral Genellikle tek ve unilateral Laterality İnhomojen , KC ile karşılaştırıldığında mikst dansitede Homojen , KC ile karşılaştırıldığında düşük dansite İçerik Düzensiz, belirsiz sınır Yuvarlak yada oval düzgün sınırlı Biçim Genellikle > 4 cm Genellikle < 3 cm Boyut KARSİNOM ADENOM
  39. 48. <ul><li>* Vakaların % 5 - 10 ‘nunda hafif hiperkortizolizm bulunur. Bu duruma Subklinik Cushing Sendromu denir ve tipik klinik belirti görülmez. </li></ul><ul><li>* Biopsi >> Biyokimyasal olarak Feokromasitoma ekarte edilmedikçe yapılmamalı ! Bening- malign ayırımından çok metastatik / primer kanser / enfeksiyon ayırımında yeri vardır. </li></ul><ul><li>* Feokromasitoma ların %10’u adrenal insidentaloma şeklinde presente olur. </li></ul><ul><li>* Adrenal Sintigrafi : Radiokolesterol (Iodocholesterol) tutuyorsa bening, tutmuyorsa genellikle malign olarak değerlendirilir. </li></ul><ul><li>* 4 cm. üstü ( 3 cm. ? ) ve fonksiyonel adenom >> Cerrahi </li></ul><ul><li>PRİMER ADRENAL KANSER </li></ul><ul><li>Nadirdir. (1 milyonda 0,5 – 2) 4.-5. dekadlarda daha sık </li></ul><ul><li>% 65-90 bayanlarda , sağ adrenalde daha sıktır. </li></ul><ul><li>% 2- 10 Bilateral - Ort. Survey 18 ay </li></ul><ul><li>% 45-50 Non- sekratuar - Agressif cerrahi ile 48 ay </li></ul><ul><li>% 30-40 Cushing sendromu * Lokalize hastalıkta </li></ul><ul><li>% 20-30 Virilizasyon olabilir.. 5 yıllık survey %70 </li></ul>Bez dışı , komşu organa invazyon T 3 - T 4,N1,M 0 4 Bez dışında ama kemiğe yayılım yok T 3,N 0,M 0 Bez içinde, lokal lenf beziyayılımı T 1 yada T 2, N 1,M 0 3 Tm> 5 cm, bez içinde T 2,N0,M 0 2 Tm<5 cm, bez içinde T 1,N 0,M 0 1 Tarif T , N ,M Evre
  40. 49. <ul><li>Subklinik Cushing Sendromu </li></ul><ul><li>* Literatürde sıklığı % 5-20 oranındadır. </li></ul><ul><li>* Glukokortikoid fazlalığının preklinik bir durumu değildir. </li></ul><ul><li>* Hafif olan bir kortizol fazlalığı mevcut olup, günlük fizyolojik kortizol yapımının az üzerindedir. </li></ul><ul><li>* Bu sebeple Cushingoid fenotip oluşamaz. Ancak bu hafif fazlalık kronik olarak etki gösterdiği zaman hipertansiyon, obesite, insülin direnci, diabet gibi uzun vadeli komplikasyonların görülmesi beklenebilir. </li></ul><ul><li>* Subklinik cushing sendromunda hipotaloma – pitüiter aksın fonksiyonunu değerlendiren testlerde farklı değişiklikler bulunmaktadır. Bu yüzden cushing sendromu taramasında kullanılan standart biyokimya testleri kullanımı uygun olmamaktadır. </li></ul><ul><li>* Subklinik cushing sendromundan normale spontan dönüşüm olabilmektedir. </li></ul><ul><li>* Subklinikten aşikar cushinge ilerleme oranı ise oldukça düşüktür. </li></ul>
  41. 50. Diürnal ritm bozukluğu DMST yanıtsızlığı Bazal ACTH düşüklüğü CRH testine yanıtsızlık İdrar serbest kortizol artışı ? Preklinik cushing Aşikar cushing - Preklinik cushing sendromu ? - Sessiz cushing sendromu ? - Subklinik cushing sendromu ? Subklinik otonom glukokortikoid hipersekresyonu ( SOGH ) demek daha doğru olacaktır…
  42. 51. <ul><li>* İnsidentolamanın çapı : </li></ul><ul><li>< 4 cm. olanlarda karsinom prevalansı % 2 </li></ul><ul><li>4 – 6 cm. arasında olanlarda % 6 </li></ul><ul><li>> 6 cm. olanlarda % 25 </li></ul><ul><li>Bilateral adrenal kitlelerin metastatik kitle olasılığı daha yüksektir. Morfolojik olarak bening kitlelerden farksız olabilir. </li></ul><ul><li>* Perkütan Biopsi komplikasyonları : </li></ul><ul><li>Pnömotoraks , kanama, pankreatit, bakteriemi, ateş ve tümör ekimi . </li></ul><ul><li>Karsinom yada adenom ayırımını yapamaz. </li></ul><ul><li>Subklinik cushing sendromu tanısı alan genç vakalarda, android obezlerde, hipertansiyon öyküsü olanlarda ve Tip 2 diabetes mellütüs , metabolik sendrom tanısı söz konusu olanlara erken dönemde adrenelektomi önerilir. </li></ul>
  43. 52. Hikaye , fizik muayine, biokimya, hormonlar <ul><li>Aldesterone / PRA oranı </li></ul><ul><li>DDMST </li></ul><ul><li>İdrar metanefrin </li></ul>Pozitif Geniş testler Conn Cushing Feokrositoma Pozitif BT / MR > 4 cm Yada Düzensiz şekil Düzensiz sınır Düzensiz Dansite Radiokolesterol Sintigrafisi Uptake yok Sitoloji Adrenelektomi < 4 cm * 3 – 6 ay sonra BT / MR 3 yıl boyunca her yıl * Her yıl endokrin değerlendirme Boyutta artış Hormon Aktif Adrenelektomi
  44. 53. <ul><li>Pigmente Nodüler Adrenal Displazi : </li></ul><ul><li>Klinik olarak bilateral pigmente adrenal nodülleri olan ACTH bağımsız cushing sendromu vardır. Dikkatli radyolojik çalışmalar nodül boyutları ufaktan 3 cm.’e kadar değişen unilateral veye bilateraladrenal nodülariteyi ortaya çıkarmıştır. Çoğu koyu pigmentlidir ve kesitlerinde siyah veya kahverengi imaj verir. Adrenal stimüle edici immunglobulinlerden kaynaklanan otoimmun bir hastalık olduğu düşünülmektedir. Klinik semptomlar daha erken olarak hayatın 2. dekadında oluşur. Küratif tedavisi bilateral adrenalektomidir. </li></ul><ul><li>Makronodüler Hiperplazi : </li></ul><ul><li>Zaman içinde yüksek rezolüsyonlu BT icadı ile Cushing sendromlu bazı hastalarda çapları 0,5 ile 7 cm. arasında değişen bilateral adrenal nodüllerin varlığı tespit edilmiştir. Muhtemel teori ise uzun süreli ACTH uyarısının adrenal nodüllere yol açtığı ve bazılarının zaman içinde otonomi kazandığı şeklindedir. Yani değişen derecelerde adrenal otonomisi olan heterojen bir hasta kümesidir. Bu yüzden tedavi her hasta için kişişelleştirilmelidir. En önemli karar hastanın ACTH bağımlı olup olmadığıdır. </li></ul>
  45. 54. Psikoz Katarakt Egzoftalmus Aydede yüz Peptik ülser Sentripedal obesite Strialar Menstrüel bozukluklar Kemik kırıkları Osteoporoz Kompresyon kırığı Sırt ağrısı Boy kısalması Azalmış İnflamatuar cevap Yara iyileşmesinde gecikme Enfeksiyonlara yatkınlık Hiperglisemi Hipertansiyon Doku kalınlığında azalma Morarma Akne , pletore İncelmiş saç , Hirsutizm Klinik Özellikleri
  46. 55. <ul><li>G : Glikokortikoit </li></ul><ul><li>M : Mineralokortikoid </li></ul><ul><li>A : Androjenik </li></ul><ul><li>P : Pitüiter </li></ul>M 25 96 Hipokalemi ( K < 3,6 mg/dl ) 15 Böbrek taşı oluşumu A 32 Kadınlarda tipik saç dökülmesi G 52 76 50 Akne P 51 Başağrısı G 51 Yağlı ense G 52 Ateroskleroz G 54 Depresyon GM 56 Ödem G 46 78 57 Stria G 26 94 59 Osteoporoz G 53 94 59 Ekimoz G 65 93 66 Halsizlik - kuvvetsizlik G 88 23 67 Karbonhidrat intoleransı A 72 49 71 Menstruel değişiklik A 50 71 76 Hirsutizm MG 39 83 77 Hipertansiyon G 85 Libido kaybı G 82 69 85 Pletore G 3 38 88 Obesite G 90 71 90 Aydede yüz – santral obesite Mekanizma Sensivite (%) Spesifite (%) Sıklık (%) Belirti – Bulgu
  47. 56. Kadınların testesteron fazlalığında maskülinleşmesi
  48. 57. <ul><li>Tanı : </li></ul><ul><li>* Dikkatli anemnez alma </li></ul><ul><li>( Oral, parenteral, inhale veya topikal kortikosteroid kullanımı ) </li></ul><ul><li>* Fizik muayine </li></ul><ul><li>( Karekteristik özellikler ) </li></ul><ul><li>* Biyokimyasal testler </li></ul><ul><li>( Hastadan klinik olarak şüphenilmesine bağımlı ) </li></ul><ul><li>* Biyokimyasal tarama </li></ul><ul><li>( Bazı hastalarda kortizol salınımının periyodik olabileceği unutulmamalı ) </li></ul><ul><li>* Önce hiperkortizolizm doğrulanmalı … </li></ul><ul><li>* Ayırıcı tanı ile ilgili spesifik testler daha sonra yapılmalı … </li></ul><ul><li>Hiçbir semptom ve bulgu cushing sendromu için patognomik değildir. Ancak </li></ul><ul><li>birden fazla semptom ya da bulgunun eş zamanlı ya da yakın aralıklı </li></ul><ul><li>başlaması uyarıcı olmalıdır. </li></ul><ul><li>Kimler taranmalı ? </li></ul><ul><li>- Hiperkortizolizmin oldukça spesifik belirti ve bulguları olanlar </li></ul><ul><li>- Endojen kortizol fazlalığının neden olabileceği klinik tanılar konmuş olanlar </li></ul>
  49. 58. <ul><li>Tarama testleri : </li></ul><ul><li>* Kortizol diurnal ritmi </li></ul><ul><li>- Sabah saat 08:00 – 09:00 plazma kortizolü </li></ul><ul><li>- Gece 22:00 – 24: 00 plazma kortüzolü </li></ul><ul><li>- Uyku kortizolü </li></ul><ul><li>* 24 Saatlik idrar serbest kortizolü </li></ul><ul><li>* Düşük doz deksametazon supresyon testleri </li></ul><ul><li>- 1 mg ile </li></ul><ul><li>- 2 mg ile </li></ul><ul><li>* Tükrük kortizolü </li></ul><ul><li>Kortizol diürnal ritmi : </li></ul><ul><li>Normal bireylerde plazma kortizolü, sabah en yüksek ( 10 – 20 microgr/dL ) ve </li></ul><ul><li>gece 22:00 – 24:00 ( < 5 microgr/dL ) arasında uyanıklığın en düşük düzeylerindedir. </li></ul><ul><li>Uykuya daldıktan sonra da düşmeye devam eder ve uykunun yaklaşık 1. saatinde günün </li></ul><ul><li>en düşük düzeyine ulaşır. Cushing sendromunda bu ritm değişmiştir. Sabah </li></ul><ul><li>plazma kortizol düzeyleri normal ya da yüksek olabilirken gece ve uyku kortizollerinin </li></ul><ul><li>artmış olması söz konusudur. Bu test sırasında hasta hospitalize edilmeli ve </li></ul><ul><li>hastane şartlarına alışması için 48 saat beklenmesi gereklidir. Sabah 08:00’ de ve </li></ul><ul><li>gece 23:00’ de plazma kortizol düzeylerinin ölçülmesi en sık uygulanan yöntemdir. </li></ul><ul><li>Gece kortizolünün 7,5 microgr/dL ’nin üzerinde olması tanı koydurucudur. Spesifitesi </li></ul><ul><li>neredeyse % 100’ lere yakındır. </li></ul>
  50. 59. <ul><li>24 Saatlik idrar serbest kortizolü : </li></ul><ul><li>Plazma total kortizol düzeyi serbest ve bağlı formu gösterir. 24 saatlik idrarda serbest kortizol </li></ul><ul><li>düzeylerinin ölçülmesi değerli bir testtir ve kanda dolaşan serbest kortizolün bir göstergesidir. </li></ul><ul><li>Normal seviyeleri laboratuardan laboratuara değişiklik gösterir. Unutulmaması gereken nokta </li></ul><ul><li>periyodik hormonogenezis nedeniyle klinik şüphe varsa 3 kez tekrarlanmalıdır. Renal </li></ul><ul><li>fonksiyonlardan etkilenir. GFR < 30 ml/dak ise hatalı düşük sonuç verebilir. Kişi fazla sıvı alıp </li></ul><ul><li>fazla idrara çıkarsa hafif ya da orta dereceli yüksek bulunabilir. Hastanın idrarı tam toplaması </li></ul><ul><li>önemlidir. Bu amaçla kreatinin bakılması da gerekebilir. </li></ul><ul><li>Yanlış pozitif sonuç görülebilenler : - Obez hastalar Normal Üst Sınır </li></ul><ul><li>- Depresyonu olanlar 80-120 microgr/24 saat </li></ul><ul><li>- Kronik hastalığı olanlar çocuklarda : </li></ul><ul><li>- Östrojen kullanımı 60 microgr/m2/24 saat </li></ul><ul><li>- Fenitoin kullanımı normal < 100 - - - 300 > cushing </li></ul><ul><li>Pseudo </li></ul><ul><li>Deksametazon supresyon testi : </li></ul><ul><li>1 veya 2 mg deksametazon ( Dekort tab 0,5 mg ) gece 23:00’ de tek dozda verilir ve </li></ul><ul><li>sabah saat 08:00’ de plazma kortizol düzeyi ölçülür. Eskiden 5 microgr/dL olan sınır yeni </li></ul><ul><li>kriterlere göre 1,8 microgr/dlL ‘dir.( Sensivite % 95 ) Bu sınırın altında ölçülen değerlerde </li></ul><ul><li>cushing sendromu ekarte edilir. Ancak 24 saatlik idrar kortizolü normal değil ise kuşku yine de </li></ul><ul><li>sürebilir. Klasik 2 mg deksametazon supresyon testinde hastaya 2 gün süresince günde </li></ul><ul><li>2 mg deksametazon verilir. 2. gün hasta deksametazon kullanırken 24 saatlik idrar toplanır. </li></ul><ul><li>3. gün sabahı plazma kortizolü ölçülür. Sonuç < 1,8 microgr/dL ise cushing sendromu ekarte </li></ul><ul><li>edilir. 24 saatlik idrar sonuçları ise serbest kortizolü < 25 microgr/ 24 saat , </li></ul><ul><li>17 OHKS düzeyleri <4 mg/ 24 saat olmalıdır. </li></ul>
  51. 60. <ul><li>Tükrük kortizolü : </li></ul><ul><li>Gece kortizolünün ölçülmesinin alternatif bir yoludur. Tükrükteki kortizol konsantrasyonu plazma serbest kortizolü ile paralellik gösterir ve bu düzey tükrük miktarından bağımsızdır. Oda ısısında 1 hafta stabildir. Kolay , ucuz , non – invaziv olup sensivitesi oldukça yüksektir. Tarama testi olarak oldukça iyi. İdrar serbest kortizolü ile kombine edildiğinde tanı değeri artar. Özellikle ileri de obez taramasında, çoçuklarda, yaşlılarda ve siklik hiperkortizolizmi göstermede yaralı olabilir. Saat 23:00’ de ölçümlerde 3,6 nmol/L sınır olarak alınırsa cushing sendromunu normallerden ayırmada duyarlılığı % 92’ ye çıkar. </li></ul><ul><li>CRH testi : </li></ul><ul><li>Bir çok cushing sendromluda bu teste gerek kalmadan tanı konulmuş olur. Bir çok pitüiter ve çok az ektopik ACTH salan tümör CRH verilmesine plazma ACTH ve kortizol düzeyinde artışla yanıt verir. Adrenal cushing sendromlu hastalar ise yanıt vermez . Kortikotrop adenomlar CRH reseptörü taşıyabilirler. Böyle bir durum söz konusu olduğunda CRH uyarısının normale göre artmış bir ACTH cevabı göstereceği teorisi söz konusudur. Hafif cushing sendromlu hastalarda diğer tarama testleri ile şüpheye düşüldüğünde işe yarayabilir. Genellikle iyi tolere edilebilen non – invaziv bir testtir. % 20 flushing yapabilir. Günün herhangibir saati uygulanabilir. Tek başına faydası sınırlı. ACTH ve kortizol için kan alınır. Daha sonra 1 microgr/ kg veya 100 microgr CRH verilir. 65 dakika sonra tekrar ACTH ve kortizol düzeyi ölçülür. İnferior petrosal sinüs örneklemesinde hipofizer ve ektopik ACTH ayrımında da kullanılır. </li></ul>0 0
  52. 61. <ul><li>2 test birarada yapılabilir. </li></ul><ul><li>- Düşük doz Deksametazon Supresyon Testi + CRH testi </li></ul><ul><li>- Düşük doz Deksametazon Supresyon Testi + Gece tükrük kortizolü </li></ul><ul><li>Düşük Doz Deksametazon Supresyon Testi + CRH Testi : </li></ul><ul><li>Deksametazon ile supresyon sırasında sadece anormal </li></ul><ul><li>kortikotropların CRH’ ya cevap vereceği teorisine dayanır. </li></ul><ul><li>Tek olarak yapılan supresyondan testinden daha üstün. </li></ul><ul><li>6 saat ara ile 8 doz 0,5 mg deksametazon verilir. </li></ul><ul><li>Sonra 1 microgr/ kg CRH IV verilir ve her onbeş dakikada bir </li></ul><ul><li>plazma ACTH ve kortizol düzeyine bakılır. </li></ul><ul><li>> 1,4 microgr/dl serum kortizolü anormal kabul edilir. </li></ul>
  53. 62. <ul><li>Tanı Testleri : </li></ul><ul><li>* Plazma ACTH düzeyleri </li></ul><ul><li>* Yüksek doz deksametazon supresyon testi </li></ul><ul><li>* CRH testi </li></ul><ul><li>* İnferior petrozal sinüs örneklemesi </li></ul><ul><li>Plazma ACTH Ölçümü : </li></ul><ul><li>Hiperkortizolizmin tanısında yeri yok. Ancak hiperkortizolizm tanısı konduktan sonra etyolojik nedenin saptanmasında yardımcı olur. Özellikle Adrenal kaynaklı sebepleri ACTH’ e bağlı cushing sendromundan ayırmada kullanılır. < 5 pg/ml değer baskılanmış anlamına gelir ve adrenal nedenler akla gelmelidir. 10 – 15 pg/ml arasındaki değerlerde ise ACTH bağımlı cushing sendromu genellikle düşünülmelidir. > 150 pg/ml gibi yüksek değerler hipofizer yada ektopik kaynağı akla getirir. Ektopik olanlarda çok yüksek değerler şaşırtıcı olmamalıdır. </li></ul>
  54. 63. <ul><li>Yüksek Doz Deksametazon Supresyon Testi : </li></ul><ul><li>* Bir gecelik saat 23:00’ de tek doz 8 mg deksametazon verilir ve ertesi sabah saat 08:00’ de plazma kortizolü ölçülür. Bazal değere göre % 50 baskılanma ( supresyon sağlanmış ) % 100 spesifite ve %89 sensivite ile cushing hastalığı tanısı koydurur. Ya da </li></ul><ul><li>* 6 saat ara ile 2 mg deksametazon 8 doz alınır. ( Yani 2 gün boyunca ) </li></ul><ul><li>2. gün ilaç içilirken 24 saatlik idrar da toplanır. 3. gün sabahı plazma kortizolü ölçülür. Bazal kortizolde % 50 baskılanma supresyon sağlanmış demektir ve cushing hastalığı tanısı koydurur. Son dönemde 3. günde idrar serbest kortizolünde bazale göre % 90 baskılanma da kriter olarak eklenirse spesifitesini % 100 sensivitesini ise % 83’ e çıkarır. Otonom sürrenal tümörlerde ve ektopik ACTH sendromunda baskılanma gözlenmez. </li></ul><ul><li>Yanlış pozitif sonuçlar : - Akut stres halleri </li></ul><ul><li>- Obesite </li></ul><ul><li>- Oral kontraseptif kullanımı , gebelik </li></ul><ul><li>- Alkolizm </li></ul><ul><li>- Depresyon </li></ul><ul><li>- Fenitoin, spironolakton, niasin, fenobarbital, quinidine </li></ul>
  55. 64. <ul><li>İnferior Petrosal Sinüs Örneklemesi : </li></ul><ul><li>Biyokimyasal testler pitüiter bir tümörü gösteriyor ancak hipofizer BT veya gadoliniumlu MR ile kitle gösterilemiyorsa bu teste ihtiyaç doğabilir. Unutulmamalı ki, bu tip durumlarda adenom saptanamayacak kadar küçük olabilir, nadir de olsa hiperplazi olabilir veya ektopik ACTH salınımı olabilir. </li></ul><ul><li>Periferik venden damar yolu açılır ve branül takılır. 2 adet transfemoral kateter ile sağ ve soldan giriş yapılır ve sağ ve sol inferior petrosal venlere ulaşılır. Periferik venden ve inferior petrosal venlerden eş zamanlı kan örnekleri alınır. ACTH düzeyleri ölçülür. </li></ul><ul><li>Ardından işlemi daha duyarlı hale getirmek için sonra 1 </li></ul><ul><li>microgr/ kg CRH </li></ul><ul><li>periferik venden verilir. Enjeksiyon sonrası 2. ve 5. dakikada </li></ul><ul><li>tekrar kan örnekleri alınır. ACTH düzeyleri ölçülür. </li></ul><ul><li>Burada ACTH’ nın yarılanma ömrünün son derece kısa olduğunu </li></ul><ul><li>unutmayalım ! </li></ul><ul><li>Sağ ve sol petrosal venlerden ölçülen ACTH’ nın periferden ölçülen ACTH’ ya oranı </li></ul><ul><li>( IPS / P ) hipofizer cushing sendromunu diğer cushing sendromlardan ayırır. </li></ul><ul><li>IPS / P ACTH oranı > 3 ise lezyon hipofizdedir. </li></ul><ul><li>( CRH verilmeden bu işlem yapılırsa oran > 2 kabul edilir. ) </li></ul><ul><li>Ayrıca sağ ve sol IPS ACTH düzeyleri arasında > 1,4 kat fark olması lezyonun hipofizin hangi yarısında olduğunu da gösterebilmektedir. ( % 78 oranında ) </li></ul><ul><li>Komlikasyonları : </li></ul><ul><li>Venöz tromboz </li></ul><ul><li>- Pulmoner emboli </li></ul><ul><li>- Kranial sinir felci </li></ul><ul><li>- Beyin sapı vasküler hasarı </li></ul><ul><li>Deneyimli radyolog tarafından yapılmalı. </li></ul><ul><li>İşlem öncesi DSA yapılması başarı oranını arttırır. </li></ul><ul><li>Venöz anomali oranı </li></ul><ul><li>% 0,8 </li></ul>
  56. 65. Cushing Sendromunda Laboratuar <ul><li>Polisitemi </li></ul><ul><li>Lökositoz </li></ul><ul><li>Lenfopeni </li></ul><ul><li>Eosinopeni </li></ul><ul><li>Hiperglisemi </li></ul><ul><li>Hipernatremi </li></ul><ul><li>Hipopotasemi </li></ul><ul><li>Hipertrigliseridemi </li></ul><ul><li>Hiperkalsiüri </li></ul>Kavernöz Sinüs Örneklemesi : Kavernöz sinüs, pitüitere petrosal sinüsten daha yakındır. Bu sebeple, daha doğru ölçüm yapabilir miyiz mantığı ile geliştirilmiş. Ancak yapılan çalışmalarda IPSS’ ye bir üstünlüğü gözlenmemiş .
  57. 66. <ul><li>Sintigrafik Yöntemler : </li></ul><ul><li>I 131 ile işaretli kolesterol bileşiği kullanılır. Yani </li></ul><ul><li>I 131 – 6 Beta – iyodometil norkolesterol : NP – 59 </li></ul><ul><li>Bütün kortikal tabakalar bu radyonüklid ile görüntülenir. Bu sorun oluşturmaz çünkü hangi tabakanın araştırıldığı daha öncesinde biyokimyasal olarak incelenmiştir. LDL reseptörü tarafından hücre içine alınır. Esterifiye edilir. Hormon öncülü olarak hücre içinde bekletilir. IV infüzyonla uygulanır. Hasta görüntülenmeye enjeksiyondan sonraki 3.,4.,5. ve 7. günlerde çağrılır. Dikkat edilmesi gereken NP - 59’ un vücutta dağılımı sırasında iyot serbest kalabilir ve tiroid tarafından tutulup zarar görmesine neden olabilir. Bu nedenle öncesinde potasyum iyodür ile satüre solüsyondan günde 3 kez birer damla PO verilerek tiroid radyoaktif olmayan iyotla doyurulur. İşlem enjeksiyondan 2 gün önce başlar ve 2 hafta sürer. NP - 59’ un bir kısmı safra ile barsağa eksrete edildiğinden görüntüleme günlerinde laksatiflerle barsak temizliği sağlanır. </li></ul>ACTH bağımlı cushing sendromunda kullanılmaz. Sintigrafik örnekler : Unilateral Uptake : Uptake gözlenen adrenalde adenomu düşündürür. Karşı adrenal suprese durumdadır. Bilateral, asimetrik uptake : ACTH bağımlı olmayan makronodüler hiperplazilerde görülür. Bilateral Uptake Yokluğu : Adrenokortikal orjinli glukokortikoid salgılayan tümörlerde görülür. Tümör karşı adrenali suprese edecek kadar hormon salgılayabilir ancak diferansiyasyon kusuru nedeniyle görüntü oluşturacak kadar NP – 59 uptake’ ine sahip değildir. Pitüiter cushing sendromunda ise hipofizer radyasyon veya bilateral total adrenalektomi sonrası rekürrens takibinde işe yarar. Her iki adrenal görülüyorsa pitüiter rekürrens düşünülür. Bir adrenal remnant tanımlanıyorsa total adrenalektomi başarısız olmuş demektir.
  58. 67. Kolesterol Desmolaz Sistemi 20 alfa hidroksilaz, 20-22 Desmolaz 3-Beta Hidroksisteroid Dehidrogenaz 17- alfa Hidroksilaz 21-alfa Hidroksilaz 11-beta Hidroksilaz Kortikosteroid metiloksidaz tip 2-3 17-20 Desmolaz 17 steroid redüktaz Aromataz METİRAPON Metirapon Testi : 11- deoksikortizolün kortizole dönüşümü inhibe olur. Kortizol yapımı azalır, 11-deoksikortizolün seviyesi artar. Neticede ACTH yapımı armış olur. Saat 24:00’de 30 mg/kg (maksimum 3 gr.) metirapon bir kerede verilir. Sabah saat 08:00’de serum kortizol ve 11 deoksikortizol seviyesi ölçülür. Serum kortizolol düzeyi < 5 microgr/dl olma şartıyla 11 deoksikortizol düzeyi için 7 microgr/dl üzerindeki değerler normal kabul edilir. Aldosteron Kortizol Kortikosteron Estrodiol Estrone 11- Deoksikortizol 11-Deoksikortikosteron Testosteron Delta4 Androstedion 17- OH Progesteron Progesteron Delta5 Androstedion Dehidroepi androsteron 17-OH pregnenolon Pregnenolon Kolesterol
  59. 68. Hiperkortizolizm Anamnez Fizik muayene Plazma bazal kortizolünü ölç Plazma bazal kortizolü yüksek Diürnal ritm bakılabilir 1 mg DDDMST Plazma bazal kortizolü < 1,8 microgr / dl Plazma bazal kortizolü > 1,8 microgr / dl NORMAL 24 saatlik idrarda serbest kortizolü ölç < 110 microgr / 24 saat > 110 microgr / 24 saat 2 günlük DDDMST ( 2 mg / gün ) Plazma kortizolü < 1,8 microgr/dl 24 saatlik idrar serbest kortizolü < 25 microgr/24 saat 24 saatlik idrarda 17 OHKS < 4 mg/24 saat NORMAL Plazma kortizolü >1,8 microgr/dl 24 saatlik idrar serbest kortizolü > 25 microgr/24 saat 24 saatlik idrarda 17 OHKS > 4 mg/24 saat CUSHİNG SENDROMU
  60. 69. Hiperkortizolizm CUSHİNG SENDROMU ( Etyoloji ? ) YDDMST ( 8 mg / gün – 2 günlük ) 24 saatlik idrarda düşme Serbest kortizol 17 - OHKS % 40 24 saatlik idrarda düşme Serbest kortizol 17 - OHKS % 40 Plazma ACTH Yüksek Ektopik ACTH sendromu ? Tm araştır Var Yok Ektopik ACTH Sendromu * Adrenokortikal nodüler hiperplazi * Periyodik hormonogenezis * İlaçlar * Depresyon * Atipik Cushing Düşük Sürrenal artış BT / USG Normal TM var 17 – KS Ve DHEA düzeyleri ölçümü 17 – KS Adrenal karsinom DHEA Adrenal adenom Cushing Hastalığı Radyolojik – Nörolojik Bakı Hipofiz adenomu var Cushing Hastalığı Hipofiz adenomu yok Metirapon testi Petrosal sinüs örneklemesi Değişmez Nodüler adrenal hiperplazi 17 - OHKS Cushing Hastalığı Hipofizde Hipofiz perifer aynı Ektopik ACTH Sendromu
  61. 70. <ul><li>Tedavi </li></ul><ul><li>* Cushing hastalığı tedavisi : </li></ul><ul><li>En seçkin yöntem hipofizer mikrocerrahi ile adenomun çıkartılmasıdır. 2 yöntemi vardır : </li></ul><ul><li>1) Endonasal transseptal transsfenoidal : Daha sık uygulanan tekniktir. Skopi hazırlanır. Hastaya supin pozisyonu verdirilir. Tercihan sağ burun deliğinden girilir ve mukoza diseke edilir. Endonazal olarak sfenoid sinüsün tabanına ulaşılır. Skopi kontrolü yapılır. Sfenoid sinüsün rostrumu açılır. Skopi kontrolü altında sellanın tabanına ulaşılır. Taban ve ardından dura açılır. Ve neticede mikrocerrahi olarak adenom boşaltılır. </li></ul><ul><li>Adenomda cerrahi endikasyon kriterleri : - Endokrinopati mevcut ise </li></ul><ul><li>- Göz bulguları olanlar </li></ul><ul><li>- Kranial sinir tutuluşu olanlar </li></ul><ul><li>- KİBAS bulguları olanlar </li></ul><ul><li>Pitüiter Apopleksi : ACİL durumdur. Şiddetli baş ağrısı, görme kaybı ve endokrin </li></ul><ul><li>yetmezlik gelişir ! </li></ul><ul><li>Kontraendikasyonları : - İnvaziv olanlar </li></ul><ul><li>- Radyolojik sınıflamada grade 4 olanlar </li></ul><ul><li>( Fungitatif yerleşimli , orta hattın dışında kavernöz sinüse veya temporal loba ulaşım gösterenler ) </li></ul><ul><li>- Sinüs içinde enfeksiyon olanlar </li></ul><ul><li>- Sinüs anomalisi olanlar </li></ul><ul><li>- Anevrizma gibi ek patolojileri olanlar … Transkranial müdahale yapılır. </li></ul><ul><li>2) Endoskopik transsfenoidal : Daha nadir uygulanır. </li></ul>
  62. 71. <ul><li>* Remisyon oranları mikroadenomlar için % 80 civarında, makroadenomlar için ise % 50’ nin </li></ul><ul><li>altındadır. Deneyimli ellerde remisyondakilerin %50’ sinde hipoadrenalizm ile birlikte tam bir </li></ul><ul><li>tedavi sağlanır. Remisyona giren kalan % 30 hastada ise rezidüel tümör nedeni ile kortizolün </li></ul><ul><li>normal sirkadien ritmi kaybolur. Klinik iyileşme olmakla birlikte bu grup hastada hastalığın </li></ul><ul><li>tekrarlaması sıktır. Nüks oranı % 10-30 ’ lar düzeyindedir. Nüks yüzdesi takip süresi uzadıkça </li></ul><ul><li>artar. 10 yıllık risk yaklaşık % 25’ dir. Cerrahiden 16 -20 yıl sonra bile geç </li></ul><ul><li>nüksler görülebilmektedir. Bu da ömür boyu takibin önemini vurgular. </li></ul><ul><li>* Post – op hipoadrenalizmin olması nüks riskini azaltır ancak mutlak değildir. </li></ul><ul><li>Yapılan bir çalışmada post - op 2 - 12. hafta kortizol düzeyi < 1,8 microgr/dl olan </li></ul><ul><li>hastalarda bile nüks oranı %14 olarak saptanmış. </li></ul><ul><li>* Glikokortikoid replasman tedavisinin süresi nüks riski ile ters orantılı bulunmuştur. </li></ul><ul><li>5 yıllık nüks riski : </li></ul><ul><li>- Replasman tedavisini 1 yıldan fazla alanlarda % 3 </li></ul><ul><li>- Replasman tedavisini 1 yıldan az alanlarda % 24 </li></ul><ul><li>- Replasman tedavisi hiç yapılmayanlarda % 47 olarak bulunmuştur. </li></ul><ul><li>Nüksü haber veren veya tespit eden biyokimya testlerinin hiçbiri tam güvenli değildir. </li></ul><ul><li>* Post – op 3. günde yapılan düşük doz deksametazon supresyon testinde plazma kortizol değeri </li></ul><ul><li>< 3 microgr/dl ise 5 yıllık remisyon şansı % 93. > 3 microgr/dl ise nüks kaçınılmaz olarak hesaplanmıştır. </li></ul><ul><li>* Normalde CRH stimülasyonuna pitüiterin post – op dönemde ACTH ve kortizol cevabı subnormal olmalıdır. Cevap normal olursa rezidü tümör yada nüks habercisidir. </li></ul><ul><li>* Metirapon testine cevap ta ileride nüks olacağının habercisidir. Erken post – op dönemde test sonrası 11- deoksikortizol düzeyi > 350nmol/L ise cerrahi başarısız kabul edilebilir. </li></ul>
  63. 72. <ul><li>Post – op hiperkortizolizmi devam eden hastlarda tedavi : </li></ul><ul><li>* Transsfenoidal cerrahinin tekrarlaması : Adenom saptanmasa bile </li></ul><ul><li>daha geniş rezeksiyon yapılmalı. Remisyon oranı %20-40’ lara düşer. </li></ul><ul><li>Hipopitüiterizm riski artmıştır. </li></ul><ul><li>* Pitüiter radyasyon : Alternatif non invaziv tedavidir ancak en iyi ilk </li></ul><ul><li>tedavi değildir. Cerrahi sonrası hormon sekresyonu devam eden, tıbbi </li></ul><ul><li>tedaviye cevap vermeyen, kavernöz sinüs invazyonu gibi cerrahi </li></ul><ul><li>olarak kontraendikasyon bulunan hallerde yada lezyonları </li></ul><ul><li>tam çıkarılamayan hastalara önerilir. Ya küçük dozlarda 4-5 haftalık </li></ul><ul><li>konvansiyonel fraksiyone radyasyon şeklinde yada tek fraksiyonda </li></ul><ul><li>stereotaktik radyasyon ( gama knife ) şeklinde uygulanır. Etki için uzun </li></ul><ul><li>zaman geçmesi gerekir. ( Yaklaşık 6 ay – 1 yıl gibi bir süre. Bu </li></ul><ul><li>dönemde kortizol düşürücü ilaçlar kullanılabilir... ) </li></ul><ul><li>Yan etkileri : Optik sinir atrofisi ve görme bozukluğu, astrositoma </li></ul><ul><li>gibi sekonder tümör, kognitif fonksiyonlarda azalma, temporal </li></ul><ul><li>lob hasarına bağlı epilepsi </li></ul>
  64. 73. <ul><li>Hipofizdeki adenomun çıkartılması sonrası hastalarda adrenokortikal yetmezlik gelişmektedir ve hipotalamohipofizer adrenal aksın baskılanmasının düzelmesi bazen aylar almaktadır. Bazen de aks hiç düzelmemekte ve ömür boyu glikokortikoid replasmanına ihtiyaç duyulabilmektedir. Başarısız cerrahide radyoterapi dışında diğer bir alternatif bilateral adrenelektomi dir. Genellikle başarısız cerrahiden sonra uygulanıp yeterli cevap alınamazsa ve medikal tedavi de başarısız olursa seçilecek son şanslardan biridir. Yine ektopik ACTH salgılayan tümör çıkarılamaz yada yeri saptanamaz ve uygulanan medikal tedaviye cevap alınamaz ise akla gelmelidir. Uzun dönem komplikasyonu hipofizer tümörün büyüyüp hiperpigmentasyonun zaman içinde gelişmesiyle karakterize Nelson sendromu dur. ( % 40 ) Profilaktik hipofiz radyasyonu bu oranı azaltabilir. Dezavantajlarından bir diğeri de hastanın iatrojenik olarak addison hastası haline dönüşmesi ve ömür boyu glukokortikoid ve mineralokortikoid tedaviye muhtaç olmasıdır. </li></ul><ul><li>Hipofizektomi mobiditesi ve mortalitesi çok yüksek </li></ul><ul><li>olduğundan son yıllarda uygulanmamaktadır . </li></ul>
  65. 74. <ul><li>* Adrenal cushing sendromu tedavisi : </li></ul><ul><li>Adrenal adenomda tam iyileşme sağlar. Genellikle posterior retroperitoneal </li></ul><ul><li>yaklaşımla çıkarılırlar. Son dönemde daha az invaziv olan laporoskopik </li></ul><ul><li>yöntem de uygulama alanına girmiştir. Unutulmaması gereken nokta </li></ul><ul><li>adenom veya karsinomda kontralateral adrenal bez , ACTH inhibisyonu </li></ul><ul><li>etkisi ile supresse halde olduğu için atrofik tir. Hasta sanki addison hastası </li></ul><ul><li>ameliyata alınıyormuş gibi değerlendirilmelidir. Post – op normal </li></ul><ul><li>fonksiyonunu görmesi aylar hatta kimi vakalarda yılları bulabilir . </li></ul><ul><li>Malign tümörler tanı anında sıklıkla invaziv olup metastazlarla geldiğinden </li></ul><ul><li>tam rezeksiyon sıklıkla mümkün olamamaktadır. Prognozun kötü olduğu </li></ul><ul><li>daha önce vurgulanmıştı. Metastaz olsa bile kitlenin cerrahi yolla </li></ul><ul><li>uzaklaştırılması prognozu iyileştirmektedir. Hormon yapan tümörlerde </li></ul><ul><li>tümör küçültme cerrahisi uygulanabilmektedir. Yaşam süresine etkisi çok </li></ul><ul><li>etkin olmasa da adrenolitik etkili olan ve kortizol sentezini durduran </li></ul><ul><li>mitotan kullanılabilir. 8 – 10 mg/gün 3 dozda verilebilir. Etkinliği idrar ve </li></ul><ul><li>plazma kortizol seviyeleri ile takip edilebilir. Mitotanla birlikte glukokortikoid </li></ul><ul><li>ve mineralokortikoid eklenmesi gerekir. Son zamanlarda yüksek cerrahi riski olan </li></ul><ul><li>hastalarda tümörün transkateter adrenal arter ile embolizasyonu yapılabilmektedir… </li></ul>
  66. 75. Adrenalektomi operasyonlarında uygulanan protokol
  67. 76. <ul><li>* Adrenal Hiperplazi tedavisi : </li></ul><ul><li>Kaynak bulunamaz ise glukokortikoid aşırılığı adrenelektomi ile giderilir. </li></ul><ul><li>ACTH’ ye bağlı olmayan mikronodüler ve makronodüler hiperplazilerde </li></ul><ul><li>bilateral adrenelektomi önerilmektedir. </li></ul><ul><li>* Ektopik ACTH sendromu tedavisi : </li></ul><ul><li>Primer tedavi hormon yapan tümörün çıkartılmasıdır. Bening tümörlerde </li></ul><ul><li>eğer primer odak gösterilemiyorsa bilateral adrenelektomi önerilmektedir. </li></ul><ul><li>Metastazlarla seyreden hastada steroid aşırılığı ve primer olayın tedavisi </li></ul><ul><li>gereklidir. Steroid sentezini bloke eden ilaçlar ( ketakonazol, metirapon, </li></ul><ul><li>aminoglutemid ) yararlı olabilir. </li></ul>
  68. 77. <ul><li>* Medikal Tedavi : </li></ul><ul><li>Cerrahiye hazırlık için, cerrahi için uygun olmayan yada cerrahinin yeterli olmadığı vakalarda radyoterapinin etkisini beklerken yada hastanın fiziksel / psikiatrik durumu kortizol düzeylerinin hızla kontrolünü gerektirdiğinde uygulanır. </li></ul><ul><li>Metirapon ve ketokonazol klinik olarak etkinliği kanıtlanmışen faydalı ilaçlardır. Birlikte kullanıldıklarında sinerjik etki gösterirler. </li></ul><ul><li>Aminoglutemid yan etkileri ve sınırlı etkisi nedeni ile tercih edilmez. </li></ul>
  69. 78. <ul><li>Mitotane : Adrenal bezin zona fasikulata ve zona retikülaris tabakalarında sitotoksik etki gösteren bir insektisit türevidir. Özelliklle tümörlerde kullanılır.3*1 kullanımı ile 8-10 mg ‘a kadar yükseltilebilir. Etkinliği plazma ve idrar kortizol seviyelerinin takibi ile yapılır. Mitotanla birlikte hastaya glukokortikoid bazen de mineralokortikoid eklemek gerekir. Yan etkisi : SSS depresyonu tremor , deri ve gastrointestinal bozukluklar, hiperkolesterolemi </li></ul><ul><li>Aminoglutethimide : Kolesterolün pregnolona dönüşümünü sağlayan P-450 SCC’yi inhibe eder. Aslında antikonvülzan bir ilaçtır. Mineralokortikoid sentezi de engellenir . Sonuçta ACTH artar. Otonom sekresyonlu Cushing sendromunda , adrenokortikal kanserlerde ketokonazol ile birlikte ve meme kanserinde deksamethazone ile birlikte kullanılabilir. Dozu : 250-500 mg/2-4 kez/gün </li></ul><ul><li>Metyrapone ( SU4885 ) : 11 deoksikortizolden kortizol oluşumunu katalize eden </li></ul><ul><li>P-450 C11 ’ i inhibe eder. Aldosteron sentezi de engellenir . Adrenal androjen ön ürünleri artar. Adrenal tümör , ektopik ACTH ve adrenal hiperplazide kullanılabilir. En önemli kullanım alanı hipotalamo hipofizer adrenal aksın fonksiyonel değerlendirilmesidir . Hiperkortizolemide tedavide yakından takip edilmez ise hipoadrenalizme yol açabilir. Yan etkisi : Su ve Tuz tutulumu , hirsütizm , baş dönmesi , gastrointestinal bozukluklardır. </li></ul><ul><li>Ketokonazole : Anti fungal imidazol derivesi bir antisteroidogenik etkili ilaçtır. P- 450 C11 ve P-450 SCC inhibisyonu yapıp, non selektif olarak adrenal ve gonadal steroid sentezini bloke eder. 200 mg*4/gün dozunda uygulanır. Hepatotoksik etkisi vardır. </li></ul><ul><li>Etodimate : Yoğun bakımlarda mekanik ventilatörlerde kullanılan anestetik bir ilaçtır. Asıl etkisini 11- beta hidroksilasyonu engelliyerek yapar.Ancak yüksek dozlarda P-450 SCC’de engellenir. Acil durumlarda oral yolla kullanılamaz ise subhipnotik dozlarda 3,5 mg/saat devamlı IV infüzyon şeklinde verilebilir. </li></ul><ul><li>Mifepritone ( RU 486 ) : Steroidogenezisi engellemez ama glukokortikoid ve progestogenlerin reseptör antagonisti olarak çevresel etkileri antagonize eder. </li></ul>
  70. 79. Kolesterol Desmolaz Sistemi 20 alfa hidroksilaz, 20-22 Desmolaz 3-Beta Hidroksisteroid Dehidrogenaz 17- alfa Hidroksilaz 21-alfa Hidroksilaz 11-beta Hidroksilaz Kortikosteroid metiloksidaz tip 2-3 17-20 Desmolaz 17 steroid redüktaz Aromataz KETAKANOZOL kullanımında enzim inhibisyon alanları Aldosteron Kortizol Kortikosteron Estrodiol Estrone 11- Deoksikortizol 11-Deoksikortikosteron Testosteron Delta4 Androstedion 17- OH Progesteron Progesteron Delta5 Androstedion Dehidroepi androsteron 17-OH pregnenolon Pregnenolon Kolesterol
  71. 80. Kolesterol Desmolaz Sistemi 20 alfa hidroksilaz, 20-22 Desmolaz 3-Beta Hidroksisteroid Dehidrogenaz 17- alfa Hidroksilaz 21-alfa Hidroksilaz 11-beta Hidroksilaz Kortikosteroid metiloksidaz tip 2-3 17-20 Desmolaz 17 steroid redüktaz Aromataz AMİNOGLUTEMİD kullanımında enzim inhibisyon alanları Aldosteron Kortizol Kortikosteron Estrodiol Estrone 11- Deoksikortizol 11-Deoksikortikosteron Testosteron Delta4 Androstedion 17- OH Progesteron Progesteron Delta5 Androstedion Dehidroepi androsteron 17-OH pregnenolon Pregnenolon Kolesterol
  72. 81. <ul><li>Olgu Sunumu 1 </li></ul><ul><li>70 yaşında erkek hasta , </li></ul><ul><li>Şikayeti : 5 ay içinde gelişen giderek artan halsizlik ve güçsüzlük, sık idrara çıkma, ağız kuruluğu </li></ul><ul><li>Son bir aydır desteksiz yürüyemez hale gelmiş. </li></ul><ul><li>3 ay önce prostatizm şikayetleri ile yapılan tetkikler sonucu ameliyat kararı alınmış. Pre – op bakıda kan şekerinin yüksek olduğu ve diabet hastası olabileceği söylenmiş. Operasyon esnasında prostat kanseri ile uyumlu görünüm ve çevre invazyonu saptanması sonrası inoperatif kabul edilmiş ve bilateral orşiektomi uygulanmış. Prostat dokusundan biopsi alınarak operasyon sonlandırılmış. </li></ul><ul><li>Sonuç : Adenokarsinom alfuzosin ve bicalutamid tedavisi başlanmış… </li></ul><ul><li>Özgeçmişi : 1 yıldır Hipertansiyon (+) </li></ul><ul><li>Fizik Muayinesi : TA : 170/100 mmHg , Solunum : 16/dk, KN : 108/dk ritmik VI : 37’C </li></ul><ul><li>Boy : 165 cm, Ağırlığı : 70 kg BKİ : 27,3 kg/m2 </li></ul><ul><li>Sentripedal obesite (+) Pletora (+) incelmiş cilt ve hiperpigmentasyon (+), ekimoz (+) </li></ul><ul><li>boyun bölgesinde akantozis nigrikans (+), kaslarda atrofi (+), alt ekstremite güç kaybı (+) </li></ul><ul><li>Biokimya : Şiddetli Hipokalemi (+) , 24 saatlik idrarda K atılımı : 65mEq/gün </li></ul><ul><li>KCL infüzyonu ve ardında oral potasyum ile spiranolakton tedavisi uygulanıyor. </li></ul><ul><li>Daha sonra insülin ve valsartan tedavisi ekleniyor. </li></ul><ul><li>Lökositozu olan hastanın CRP değeri 0,35 mg/dl saptandı. Ateşi olmayan hastanın periferik yaymasında polimorfonükleer lökosit artışı, lenfopeni ve eozinopeni saptandı. </li></ul><ul><li>Kan gazı değerlendirmesinde metabolik alkaloz tespit edildi. </li></ul>
  73. 83. <ul><li>Saat 08:00’daki plazma kortizol düzeyi : 44,58 microgr/dL ve ACTH düzeyi 109 pg/ml olarak saptandı. </li></ul><ul><li>24 saatlik idrardaki serbest kortizol değeri ise 300 microgr/24 saat idi. </li></ul><ul><li>* Mevcut bulgularla cushing sendromu tanısı kondu. </li></ul><ul><li>Daha sonra düşük doz deksametazon supresyon testleri uygulandı. </li></ul><ul><li>Sonuçta kortizol düzeyleri hiç baskılanamadı. </li></ul><ul><li>ANEMNEZ + KLİNİK + LABORATUAR TESTLERİ </li></ul><ul><li>ACTH bağımlı Cushing Sendromu </li></ul><ul><li>Yapılan yüksek doz deksametazon supresyon testine de cevap alınamaması ve hipofiz MR’ın normal saptanması üzerine hipofiz kaynaklı cushing sendromundan uzaklaşıldı. </li></ul><ul><li>Ektopik ACTH sendromu </li></ul><ul><li>Öncelikle prostat adenokarsinomu tanısı konulan preparatlara immunhistokimyasal ACTH boyaması yapıldı. Kuvvetli ACTH pozitif sonuç verdiği görüldü. </li></ul><ul><li>Prostat Adenokarsinomuna bağlı ektopik ACTH sendromu </li></ul>
  74. 84. <ul><li>Olgu sunumu 2 </li></ul><ul><li>23 yaşında erkek hasta , </li></ul><ul><li>Şikayeti : Halsizlik , kilo alımı, stria gelişimi ve hipertansiyon saptanması </li></ul><ul><li>Yüksek doz deksametazon supresyon testi ile birlikte hipofiz görüntülenmesinde saptanan </li></ul><ul><li>bilateral adenom görünümü ile Cushing hastalığı tanısı konuyor. </li></ul><ul><li>Petrosal sinüs örneklemesi deneniyor.. Lateralizan bulgu saptanmıyor.. </li></ul><ul><li>Ancak tetkikin optimal kalitede yapılamaması nedeniyle güvenilir bulunmuyor ve hipofizer </li></ul><ul><li>müdahale planlanıyor… </li></ul><ul><li>Operasyonda soldaki adenom eksize ediliyor, ancak sağdaki adenoma dokunulamıyor. </li></ul><ul><li>Alınan materyalde immün boyama yapılıyor. Sonuç negatif bulunuyor. </li></ul><ul><li>Hastanın remisyona girmediği görülerek 2. kez hipofizer operasyon planlanıyor… </li></ul><ul><li>Ancak bu girişimde de adenom yeterli düzeyde alınamıyor. </li></ul><ul><li>Bu aşamada tekrar değerlendirilen hastanın sol akciğer alt lob anterobazal segmentinde </li></ul><ul><li>12*14 mm. boyutlarında solit lezyon saptanıyor. </li></ul><ul><li>In – 111 Octreotide sintigrafisi yapılıyor. Ancak tutulum saptanmıyor… </li></ul><ul><li>Yine de ektopik ACTH salgılayan tümör olasılığı göz önüne alınarak pulmoner </li></ul><ul><li>müdahale planlanıyor… </li></ul><ul><li>Sol alt lobektomi materyalinin patolojik incelemesinde multipl tipik karsinoid alanları </li></ul><ul><li>saptanıyor. Lezyonlar ACTH immun boyası ile boyanıyor. Sonuç kuvvetli pozitif saptanıyor. </li></ul><ul><li>Hasta en son yapılan operasyon sonrası remisyona giriyor ve 9 aylık izlem boyunca halen </li></ul><ul><li>remisyonda … </li></ul>
  75. 85. Sabrınız için teşekkürler . . .

×