Dm avaliação do controle glicêmico

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Dm avaliação do controle glicêmico

  1. 1. 16 Arq Bras Endocrinol Metab vol 46 nº 1 Fevereiro 2002RESUMODiabetes e alterações da tolerância à glicose são freqüentes na popu-lação adulta e estão associados a um aumento da mortalidade pordoença cardiovascular e complicações microvasculares. O diagnósticodestas situações deve ser feito precocemente, utilizando métodos sen-síveis e acurados, já que mudanças no estilo de vida e a correção dahiperglicemia podem retardar o aparecimento do diabetes ou de suascomplicações. O teste oral de tolerância à glicose é o método de refe-rência, considerando-se a presença de diabetes ou tolerância à glicosediminuída quando a glicose plasmática de 2h após a ingestão de 75g deglicose for ≥ 200mg/dl ou ≥ 140 e <200mg/dl, respectivamente. Quandoeste teste não puder ser realizado, utiliza-se a medida da glicose plas-mática em jejum, considerando-se como diabetes ou glicose alteradaem jejum quando os valores forem ≥ 126mg/dl ou ≥ 110 e <126mg/dl,respectivamente. A medida da glico-hemoglobina não deve ser utilizadapara o diagnóstico, mas é o método de referência para avaliar o grau decontrole glicêmico a longo prazo. A classificação etiológica propostaatualmente para o diabetes melito inclui 4 categorias: diabetes melitotipo 1, diabetes melito tipo 2, outros tipos específicos de diabetes e dia-betes gestacional. A classificação do paciente é usualmente feita embases clínicas, mas a medida de auto-anticorpos e do peptídeo C podeser útil em alguns casos. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/1:16-26)Descritores: Diabetes melito; Critérios diagnósticos; Teste oral de tolerân-cia à glicose; Glicose plasmática de jejum; Glico-hemoglobina.ABSTRACTDiabetes Mellitus: Diagnosis, Classification and Glucose Control Evaluation.Diabetes mellitus and other categories of impaired glucose toleranceare frequent in the adult population and are associated with anincreased risk for cardiovascular disease and microvascular complica-tions. The diagnosis of these entities should be performed early andusing sensitive and accurate methods, since lifestyle changes and cor-rection of hyperglycemia may delay the incidence of diabetes and itscomplications. Glucose tolerance test is the reference method and thediagnosis of diabetes and impaired glucose tolerance are establishedwhen the 2h plasma glucose after an oral intake of 75g of glucose is≥ 200mg/dl or ≥ 140 and <200mg/dl, respectively. When it is not possibleto perform this test, fasting plasma glucose levels ≥ 126mg/dl or ≥ 110and <126mg/dl, respectively, are used to establish the diagnosis of dia-betes and impaired fasting plasma glucose. Glycohemoglobin shouldnot be used for the diagnosis but it is the reference method for evalua-tion of the long-term glucose control. The etiological classification ofdiabetes mellitus includes 4 categories: type 1 diabetes, type 2 dia-betes, other specific types of diabetes and gestational diabetes. Theassignment of the patient in each category usually is made on clinicalgrounds, however in some case the measurement of C-peptide andautoantibodies are necessary. (Arq Bras Endocrinol Metab2002;46/1:16-26)Keywords: Type 1 diabetes; Type 2 diabetes; Diagnostic criteria; Oral glu-cose tolerance test; Fasting plasma glucose; Glycohemoglobin.atualizaçãoDiabetes Melito: Diagnóstico, Classificaçãoe Avaliação do Controle GlicêmicoJorge L. GrossSandraP. SilveiroJoíza L. CamargoAngela J. ReicheltMirela J. de AzevedoServiço de Endocrinologia doHospital de Clínicas de Porto Alegre,Universidade Federal do Rio Grande doSul, Porto Alegre, RS.Recebido em 14/11/01Aceito em 10/12/01
  2. 2. DM: Diagnóstico e Avaliação do Controle GlicêmicoGross et al.17Arq Bras Endocrinol Metab vol 46 nº 1 Fevereiro 2002ODIABETES MELITO INCLUI um grupo de doençasmetabólicas caracterizadas por hiperglicemia,resultante de defeitos na secreção de insulina e/ou emsua ação (1). A hiperglicemia se manifesta por sintomascomo poliúria, polidipsia, perda de peso, polifagia evisão turva ou por complicações agudas que podemlevar a risco de vida: a cetoacidose diabética e a sín-drome hiperosmolar hiperglicêmica não cetótica. Ahiperglicemia crônica está associada a dano, disfunção efalência de vários órgãos, especialmente olhos, rins, ner-vos, coração e vasos sangüíneos. Estudos de intervençãodemonstraram que a obtenção do melhor controleglicêmico possível retardou o aparecimento de compli-cações crônicas microvasculares, embora não tenha tidoum efeito significativo na redução de mortalidade pordoença cardiovascular (2).Diabetes é uma situação clínica freqüente, acome-tendo cerca de 7,6% da população adulta entre 30 e 69anos (3) e 0,3% das gestantes (4). Alterações da tolerân-cia à glicose são observadas em 12% dos indivíduos adul-tos e em 7% das grávidas. Cerca de 50% dos portadoresde diabetes desconhecem o diagnóstico (3).As alterações da tolerância à glicose estão rela-cionadas a um aumento do risco de doença cardiovas-cular (5) e de desenvolvimento futuro de diabetes (6).Estudo recente demonstrou que é possível diminuirsignificativamente a incidência de novos casos de dia-betes através de medidas de intervenção como a rea-lização de exercício físico e redução de peso empacientes com alterações da homeostase glicêmicaainda não classificadas como diabetes (7).O diagnóstico correto e precoce do diabetes meli-to e das alterações da tolerância à glicose é extremamenteimportante porque permite que sejam adotadas medidasterapêuticas que podem evitar o aparecimento de dia-betes nos indivíduos com tolerância diminuída e retardaro aparecimento das complicações crônicas nos pacientesdiagnosticados com diabetes.DIAGNÓSTICOO diagnóstico do diabetes baseia-se fundamental-mente nas alterações da glicose plasmática de jejum ouapós uma sobrecarga de glicose por via oral. A medidada glico-hemoglobina não apresenta acurácia diagnós-tica adequada e não deve ser utilizada para o diagnós-tico de diabetes.Os critérios diagnósticos baseiam-se na glicoseplasmática de jejum (8 horas), nos pontos de jejum e de2h após sobrecarga oral de 75g de glicose (teste oral detolerância à glicose – TOTG) e na medida da glicoseplasmática casual, conforme descrição na tabela 1. Oquadro inclui as diversas categorias diagnósticas paraadultos e para o diabetes gestacional.Para que o diagnóstico seja estabelecido emadultos fora da gravidez, os valores devem ser confir-mados em um dia subseqüente, por qualquer um doscritérios descritos. A confirmação não é necessária emum paciente com sintomas típicos de descompensaçãoe com medida de níveis de glicose plasmática≥ 200mg/dl.Para o diagnóstico do diabetes em crianças quenão apresentam um quadro característico de descom-pensação metabólica com poliúria, polidipsia e ema-grecimento ou de cetoacidose diabética, são adotadosos mesmos critérios diagnósticos empregados para osadultos. Quando houver a indicação de um TOTG,utiliza-se 1,75g/kg de glicose (máximo 75g).Em 1997, a Associação Americana de Diabetes(ADA) (1) propôs que os critérios diagnósticos fossemfundamentados principalmente na medida da glicoseplasmática de jejum. Anteriormente, o diagnóstico dediabetes era baseado em critérios da OrganizaçãoMundial da Saúde (OMS) (8), definidos como glicoseplasmática de jejum ≥ 140mg/dl e/ou glicose plas-mática 2h após sobrecarga oral de 75g de glicose≥ 200mg/dl. No entanto, não havia uma corres-pondência entre estes 2 valores. Apenas 25% dospacientes com glicose plasmática de 2h ≥ 200mg/dl noTOTG apresentavam glicose plasmática de jejum≥ 140mg/dl. O valor de glicose plasmática de 2h noTOTG ≥ 200mg/dl foi definido devido a sua associ-ação com o desenvolvimento de complicaçõesmicrovasculares específicas do diabetes.A relação entre a glicose plasmática de jejum eo valor de 2h no TOTG e o aparecimento de retinopa-tia diabética foram analisados em estudos realizadosem índios Pima (9), em egípcios (10) e na populaçãoamericana avaliada pelo III National Health andNutrition Examination Survey (1). Com base nestesestudos, a ADA recomendou que fosse adotado oTabela 1. Diagnóstico do diabetes melito e alterações datolerância à glicose de acordo com valores de glicoseplasmática (mg/dl).CATEGORIA Jejum TOTG 75g – 2h CasualNormal <110 <140Glicose plasmáticade jejum alterada ≥ 110 e <126Tolerância à glicosediminuída <126 ≥ 140 e <200Diabetes melito ≥ 126 ≥ 200 ≥ 200 comsintomasDiabetes gestacional ≥ 110 ≥ 140
  3. 3. DM: Diagnóstico e Avaliação do Controle GlicêmicoGross et al.18 Arq Bras Endocrinol Metab vol 46 nº 1 Fevereiro 2002valor de glicose plasmática de jejum ≥ 126mg/dl, poisrepresenta o ponto a partir do qual há um aumentoacentuado no aparecimento de retinopatia e corres-ponde ao valor de glicose plasmática 2h após sobrecar-ga de glicose oral de ≥ 200mg/dl.A medida apenas da glicose plasmática de jejum éconsiderada pela ADA o método de escolha para o diag-nóstico do diabetes e o teste oral de tolerância à glicosenão deveria ser utilizado rotineiramente, apenas em algu-mas situações clínicas ou para fins de pesquisa (1). A gli-cose plasmática de jejum é mais econômica, de fácil exe-cução, favorecendo a realização em um maior número depessoas e apresenta um menor coeficiente de variaçãointer-individual do que o TOTG.Outra recomendação da ADA (1) foi a intro-dução da categoria de glicose plasmática de jejumalterada que inclui indivíduos com glicose plasmáticade jejum ≥ 110 e <126mg/dl. Esta categoria seriaequivalente à tolerância à glicose diminuída, isto é, gli-cose plasmática 2h após TOTG ≥ 140 e <200mg/dl.A publicação destas recomendações originoucontrovérsias sobre qual o melhor teste diagnóstico: aglicose plasmática de jejum ou o TOTG. O principalargumento contra a realização apenas da glicose plas-mática de jejum é que o seu ponto de corte não foibaseado no risco de desenvolver doença macrovascu-lar, mas sim de complicação microvascular (retinopa-tia). Este aspecto é particularmente importante empacientes diabéticos, já que a doença cardiovascular éresponsável por 58% das mortes (11) e estudos demeta-regressão demonstraram que valores de glicoseplasmática em jejum acima de 75mg/dl já constituemum risco progressivo de doença cardiovascular (12).Portanto, a definição de indivíduos de risco paradoença cardiovascular utilizando apenas a medida daglicose plasmática de jejum não identificaria uma con-siderável proporção de indivíduos com risco elevadopara o desenvolvimento de doença cardiovascular.Estes indivíduos seriam melhor identificados peloTOTG, pois cerca de 30% dos indivíduos com glicoseplasmática elevada 2h após TOTG têm glicose plas-mática de jejum <100mg/dl (13).Diversos estudos analisaram o papel da glicoseplasmática de jejum e da glicose plasmática elevada 2hapós o TOTG no desenvolvimento de desfechos car-diovasculares (14), mortalidade por doença cardiovas-cular (5) e mortalidade em geral (13). Estes estudosdemonstraram de forma consistente que valores de gli-cose 2h após TOTG ≥ 140mg/dl e <200mg/dl ou≥ 200mg/dl associavam-se a aumento da mortalidadeem geral (13), de eventos cardiovasculares (5) e demortalidade cardiovascular (12). Interessante foi aobservação de que os valores de glicose plasmática dejejum elevados não foram associados a aumento demortalidade quando corrigidos na análise estatísticapelo efeito da glicose plasmática de 2h após TOTG(13). O conjunto destes dados indica que a glicoseplasmática de jejum elevada é menos sensível paraidentificar indivíduos de risco para doença cardiovas-cular e aumento da mortalidade. Além disto, a sensi-bilidade da glicose plasmática de jejum alterada (≥ 110e <126mg/dl) é menor (26%) do que a sensibilidade(50%) da glicose de 2h alterada no TOTG(≥ 140mg/dl e <200mg/dl) para prever o aparecimen-to de diabetes.Provavelmente isto se deve ao fato de que gli-cose plasmática de jejum elevada e alterações da glicoseplasmática após o TOTG não são equivalentes e nãoidentificam o mesmo grupo de risco. As alterações daglicose plasmática de jejum estão mais relacionadas aum aumento da produção hepática de glicose e àdiminuição global da secreção de insulina. Por outrolado, o aumento da glicose plasmática após a sobrecar-ga oral de glicose depende da diminuição do pico ini-cial de secreção de insulina, que é um mecanismo dapatogênese do diabetes mais precoce do que adiminuição global da produção de insulina.A OMS manteve a recomendação do empregodo TOTG como método ideal para o diagnóstico dodiabetes, tanto em bases individuais como em estudosepidemiológicos (15). A ADA também considera oTOTG como o teste de referência para o diagnósticode diabetes (16), pois é mais sensível para identificarindivíduos com diabetes e alterações da tolerância àglicose. No entanto, a ADA recomenda que a medidada glicose plasmática em jejum seja o método de esco-lha para diagnóstico de diabetes, pois o TOTG apre-senta dificuldades em sua realização, pode causarnáuseas, necessita preparação cuidadosa prévia, apre-senta maior variabilidade e não é realizado regular-mente. Apesar disto, os autores acreditam que asrecomendações da OMS são melhor fundamentadasem estudos epidemiológicos e devem servir de refe-rência para o diagnóstico do diabetes. Desta forma,idealmente o TOTG deve ser empregado como méto-do diagnóstico de diabetes e das alterações da tolerân-cia à glicose sempre que possível, especialmente nasseguintes situações: quando os valores de glicose plas-mática em jejum estiverem acima de 110mg/dl eabaixo de 126mg/dl; em indivíduos com mais de 65anos, independente dos valores de glicose plasmática,e em gestantes. A medida da glicose plasmática emjejum apenas ficaria reservada para os casos em que nãofosse possível realizar o TOTG. O TOTG deve ser
  4. 4. DM: Diagnóstico e Avaliação do Controle GlicêmicoGross et al.19Arq Bras Endocrinol Metab vol 46 nº 1 Fevereiro 2002feita em tubos acrescidos de um inibidor da glicólise,como o fluoreto de sódio. O sangue total fluoretado,refrigerado ou mantido em banho de gelo, previne aglicólise por 1 hora (18).O jejum recomendado é de no mínimo 8 horas,tanto para as dosagens de jejum isoladas como para oTOTG (1,15,19).Os métodos de análise preferidos são os en-zimáticos (17) e os métodos químicos estão em desu-so por não apresentarem a especificidade adequada.Várias enzimas, com especificidade máxima para a gli-cose, têm sido empregadas nos reagentes atuais. A gli-cose oxidase é a mais usada, mas enzimas como a he-xoquinase e a glicose desidrogenase também podemser utilizadas. Os métodos enzimáticos são exatos, pre-cisos, baratos e podem ser facilmente automatizados.CLASSIFICAÇÃOA classificação atual do diabetes melito está represen-tada na tabela 4. As formas mais freqüentes de diabetessão o diabetes tipo 1 e o diabetes tipo 2 e os termos“dependente de insulina” e “não dependente deinsulina” anteriormente atribuídos respectivamenteaos dois tipos de diabetes foram eliminados.realizado de forma padronizada conforme descrito natabela 2.O rastreamento de diabetes deve ser realizadoem todo indivíduo com mais de 45 anos de idade acada 3 anos, ou mais precocemente e mais freqüente-mente em indivíduos assintomáticos quando apre-sentarem fatores de risco para o desenvolvimento dediabetes (tabela 3).Aspectos laboratoriais da medida da glicoseplasmáticaA glicose, idealmente, deve ser medida em plasma livrede hemólise (17). Os anticoagulantes mais comuns(heparina, EDTA, citrato, oxalato) não interferem nadosagem. A glicose no sangue total sofre glicólise auma velocidade considerável (7mg/dl/h) quandoconservada na temperatura ambiente (18-25°C), por-tanto a amostra deve ser centrifugada imediatamenteapós a coleta. O plasma deve ser separado das células omais rápido possível e é estável por 48 horas sob refri-geração (2-8°C). Quando este procedimento nãopode ser realizado, é recomendado que a coleta sejaTabela 2. Padronização do Teste Oral de Tolerância à Glicose.• Alimentação com pelo menos 150g de carboidratosnos 3 dias que antecedem o teste;• Atividade física habitual;• No dia do teste, observar jejum de 8 horas (é permitidaa ingestão de água);• Não fumar ou caminhar durante o teste;• Medicações e intercorrências que podem alterar oteste devem ser cuidadosamente anotadas;• Ingerir 75g de glicose anidra (~82,5g de glicosemonoidratada), dissolvidas em 250-300ml de água, em,no máximo, 5 minutos;• Coletar o sangue antes e 2 horas após a ingestão de gli-cose. O sangue deve ser centrifugado imediatamentepara separação do plasma e medida da glicose. Casonão seja possível a separação imediata do plasma, osangue deverá ser coletado em tubos fluoretados emantido resfriado (4°C) até a centrifugação.Tabela 3. Fatores de risco para o diabetes melito.• Idade acima de 45 anos;• Obesidade (>120% peso ideal ou índice de massa corpo-ral Ž 25kg/m2);• História familiar de diabetes em parentes de 1° grau;• Diabetes gestacional ou macrossomia prévia;• Hipertensão arterial sistêmica;• HDL-colesterol abaixo de 35mg/dl e/ou triglicerídeosacima de 250mg/dl;• Alterações prévias da regulação da glicose;• Indivíduos membros de populações de risco (afro-ameri-canos, hispano-americanos e outras).Tabela 4. Classificação etiológica do diabetes melito.I. Diabetes tipo 1• destruição das células beta, usualmente levando à defi-ciência completa de insulinaA. auto-imuneB. idiopáticoII. Diabetes tipo 2• graus variados de diminuição de secreção e resistência àinsulinaIII. Outros tipos específicosA. Defeitos genéticos da função da célula βB. Defeitos genéticos da ação da insulinaC. Doenças do pâncreas exócrinoD. EndocrinopatiasE. Indução por drogas ou produtos químicosF. InfecçõesG. Formas incomuns de diabetes imuno-mediadoIV. Diabetes GestacionalDiabetes melito tipo 1No diabetes tipo 1 ocorre destruição das células betado pâncreas, usualmente por processo auto-imune(forma auto-imune; tipo 1A) ou menos comumentede causa desconhecida (forma idiopática; tipo 1B)(20,21). Na forma auto-imune há um processo deinsulite e estão presentes auto-anticorpos circulantes(anticorpos anti-descarboxilase do ácido glutâmico,
  5. 5. DM: Diagnóstico e Avaliação do Controle GlicêmicoGross et al.20 Arq Bras Endocrinol Metab vol 46 nº 1 Fevereiro 2002anti-ilhotas e anti-insulina). De uma forma geral, ainstalação do quadro de diabetes tipo 1 auto-imune érelativamente abrupta e muitas vezes o indivíduo podeidentificar a data de início dos sintomas.A partir da década de 80, foi descrita a ocorrên-cia de diabetes de origem auto-imune de instalaçãoinsidiosa, denominado de LADA (Latent AutoimmuneDiabetes in Adults). A idade média dos pacientes comLADA é em torno dos 50 anos e por isto estespacientes são inicialmente classificados de formaerrônea como tipo 2 (22). O LADA compartilha como diabetes tipo 1 a evidência de auto-imunidade efalência de secreção de insulina pelas células beta ecom o diabetes tipo 2, a idade de instalação e a pre-sença de resistência insulínica (23). Por estas razões,existe a sugestão de que poderia ser considerado umtipo distinto de diabetes.A forma idiopática do diabetes tipo 1, o tipo1B, é caracterizada pela ausência tanto de insulitecomo dos anticorpos relacionados ao diabetes auto-imune, e existe descrição de subtipos desta forma, cominstalação e evolução mais abrupta e fulminante emalguns casos (21).A conseqüência da perda das células beta é adeficiência absoluta da secreção de insulina, o que porsua vez deixa os pacientes suscetíveis à ocorrência decetoacidose, muitas vezes a primeira manifestação dadoença. O quadro de cetoacidose é a expressão máxi-ma da deficiência de insulina e pode também ocorrerna presença de estresse infeccioso, ou de qualquer eti-ologia ou ser decorrente do uso inadequado da insuli-na (1,15). No diabetes tipo 1, o intervalo máximo detempo após o diagnóstico em que o indivíduo podepermanecer sem usar obrigatoriamente insulina, ouseja, período em que não ocorre cetoacidose, é emgeral de 1 a 2 anos. Este dado algumas vezes pode serútil na classificação do indivíduo, já que assume-se queo paciente que necessita de insulina apenas após 2 anosdo diagnóstico de diabetes é em geral do tipo 2.O pico de incidência do diabetes tipo 1 ocorre dos10 aos 14 anos de idade, havendo a seguir umadiminuição progressiva da incidência até os 35 anos, detal maneira que casos de diabetes tipo 1 de início após estaidade são pouco freqüentes. No entanto, indivíduos dequalquer idade podem desenvolver diabetes tipo 1.Em geral, os pacientes apresentam índice demassa corporal normal, mas a presença de obesidadenão exclui o diagnóstico. Nos casos de diabetes tipo 1de origem auto-imune, pode haver a associação comoutras doenças auto-imunes, como a tireoidite deHashimoto, a doença de Addison e a miastenia gravisentre outras.Diabetes melito tipo 2O diabetes tipo 2 é mais comum do que o tipo 1, per-fazendo cerca de 90% dos casos de diabetes. É uma enti-dade heterogênea, caracterizada por distúrbios da ação esecreção da insulina, com predomínio de um ou outrocomponente (15). A etiologia específica deste tipo dediabetes ainda não está claramente estabelecida como nodiabetes tipo 1. A destruição auto-imune do pâncreasnão está envolvida. Também ao contrário do diabetestipo 1, a maioria dos pacientes apresenta obesidade.A idade de início do diabetes tipo 2 é variável,embora seja mais freqüente após os 40 anos de idade,com pico de incidência ao redor dos 60 anos. Em fin-landeses, 97% dos pacientes tipo 2 iniciam o diabetesapós os 40 anos de idade (24). Estudos que aliam aobesidade à idade superior a 40 anos indicam esteponto de corte da idade como discriminatório entre osdois tipos de diabetes (25). Por outro lado, outrosautores associam a ausência de episódio agudo decetoacidose e idade superior a 20 anos como indi-cadores da presença de diabetes do tipo 2 (26). Por-tanto, a idade de forma isolada parece não definir aclassificação, mas se aliada a outras variáveis comoobesidade e ausência de cetoacidose podem sugerir otipo de diabetes. Deve ser levado em conta que, em-bora a ocorrência de cetoacidose seja característica doestado de deficiência insulínica do tipo 1, o pacientetipo 2 pode apresentar este quadro na vigência deintercorrências graves como infecções ou episódiosagudos de doença cerebrovascular (27).A ocorrência de agregação familiar do diabetesé mais comum no diabetes tipo 2 do que no tipo 1. Noentanto, estudos recentes descrevem uma prevalênciaduas vezes maior de diabetes do tipo 1 em famíliascom tipo 2, sugerindo uma possível interação genéticaentre os dois tipos de diabetes (28).A diferenciação entre os dois tipos mais comunsde diabetes é em geral relativamente simples e baseia-se fundamentalmente em dados clínicos.Outros tipos específicos de diabetesNa medida em que têm sido elucidados os processosde patogênese do diabetes, tanto em relação a mar-cadores genéticos como aos mecanismos de doença,tem crescido o número de tipos distintos de diabetes,permitindo uma classificação mais específica e definiti-va. Portanto, novas categorias têm sido acrescidas àlista de tipos específicos de diabetes, incluindo defeitosgenéticos da célula beta e da ação da insulina, proces-sos de doenças que danificam o pâncreas, diabetes rela-cionado a outras endocrinopatias e os casos decor-rentes do uso de medicamentos (tabela 4).
  6. 6. DM: Diagnóstico e Avaliação do Controle GlicêmicoGross et al.21Arq Bras Endocrinol Metab vol 46 nº 1 Fevereiro 2002Recentemente, tem-se dado ênfase a 2 catego-rias de tipos específicos de diabetes: diabetes do adul-to de início no jovem (Maturity Onset Diabetes of theYoung - MODY) e diabetes de origem mitocondrial.O tipo MODY engloba um grupo heterogêneo de dia-betes sem predisposição para a cetoacidose e semobesidade, com hiperglicemia leve, com início antesdos 25 anos de idade e com várias gerações de fami-liares com diabetes, configurando uma herançaautossômica dominante. Usualmente, estes pacientesapresentam um defeito de secreção de insulina rela-cionado a mutações em genes específicos. Estima-seque este tipo de diabetes seja responsável por cerca de1 a 5% dos casos de diabetes (29). O diabetes deorigem mitocondrial ou diabetes com surdez e herançamaterna caracteriza-se por ocorrer em indivíduosjovens e sem obesidade. Inicialmente a hiperglicemia éleve e pode progredir lentamente para graus maisavançados que necessitam emprego de insulina.Ocorre devido a uma mutação do DNA mitocondrialinterferindo com a produção de energia. Os pacientesusualmente apresentam surdez neurossensorial e dis-trofia macular e menos freqüentemente pode havermiopatia, cardiomiopatia e doença renal (30).Diabetes melito gestacionalO diabetes gestacional é definido como a tolerânciadiminuída aos carboidratos, de graus variados de intensi-dade, diagnosticado pela primeira vez durante a ges-tação, podendo ou não persistir após o parto (1,15).Os fatores de risco associados ao diabetes gesta-cional são semelhantes aos descritos para o diabetestipo 2, incluindo, ainda, idade superior a 25 anos,ganho excessivo de peso na gravidez atual, deposiçãocentral excessiva de gordura corporal, baixa estatura,crescimento fetal excessivo, polidrâmnio, hipertensãoou pré-eclâmpsia na gravidez atual, antecedentesobstétricos de morte fetal ou neonatal.O rastreamento do diabetes é realizado a partirda primeira consulta pré-natal, utilizando-se a medidada glicose em jejum e com o objetivo de detectar apresença de diabetes pré-existente. A partir da 20ªsemana da gravidez, realiza-se outra medida da glicoseplasmática de jejum, com ponto de corte de 85mg/dl(31), visando à detecção do diabetes gestacional. Esseponto de corte apresenta sensibilidade de 69% eespecificidade de 68% para o diagnóstico de diabetes e,portanto, cerca de 35% das gestantes deverão realizarum teste diagnóstico definitivo (31). O TOTG é oprocedimento de escolha, mas em pacientes já com gli-cose plasmática em jejum Ž 110mg/dl no rastreamen-to, apenas uma nova medida da glicose em jejum ésuficiente. A interpretação da glicose de jejum comoteste de rastreamento do diabetes gestacional estádescrita na tabela 5.O diagnóstico de diabetes é confirmado com arealização do TOTG solicitado entre as 24ª e 28ªsemanas de gestação (15,32,33). Se a gestante apre-sentar fatores de risco, o TOTG pode ser realizadomais precocemente, a partir da 20ª semana. Os pontosde corte da glicose plasmática para diagnóstico do dia-betes gestacional estão descritos na tabela 1. Caso oexame seja normal, mas haja suspeita de diabetes nagestação atual (crescimento fetal exagerado, polidrâm-nio), deve-se repetir o teste em um mês ou ao redor da32ª semana de gestação (32).As mulheres com diabetes gestacional devem serreavaliadas com a medida da glicose de jejum ou com oTOTG, 6 semanas após o parto, com a finalidade dereclassificação do seu estado metabólico (1,4,15,32).MÉTODOS LABORATORIAIS ÚTEIS NACLASSIFICAÇÃO DO TIPO DE DIABETESEm algumas circunstâncias (diabetes com início entre25 a 30 anos, durante a gravidez e em pacientes emhemodiálise), o diagnóstico do tipo de diabetes é maisdifícil, podendo ser necessária a utilização de algunsexames laboratoriais para estabelecer a possível causado diabetes. Entre estes, encontram-se marcadores deauto-imunidade, como a medida de auto-anticorposrelacionados à insulite pancreática e a avaliação dareserva pancreática de insulina através da medida dopeptídeo C e da fase rápida de secreção de insulina.Medida dos auto-anticorposAnticorpos dirigidos contra componentes das células βtêm sido descritos desde a década de 80 e sua presençaindica a existência de um processo auto-imune que podelevar a destruição das células beta pancreáticas. Os auto-anticorpos são marcadores do processo auto-imune enão agentes patogênicos (34). Pacientes diabéticos comauto-anticorpos presentes são considerados como doTabela 5. Rastreamento do diabetes gestacional atravésda medida da glicose plasmática de jejum.• <85mg/dl: rastreamento negativo;(na presença de fatores de risco para o diabetes gesta-cional, repetir a glicose plasmática de jejum ou indicarTOTG-75 g em um mês)• Ž 85mg/dl: rastreamento positivo→ indicar TOTG-75g.(se glicose de jejum Ž 110mg/dl, confirmar imediata-mente com medida de nova glicose de jejum ou como TOTG-75 g).
  7. 7. DM: Diagnóstico e Avaliação do Controle GlicêmicoGross et al.22 Arq Bras Endocrinol Metab vol 46 nº 1 Fevereiro 2002tipo 1A. Os auto-anticorpos medidos clinicamente são:anticorpos anti-ilhota (Islet Cell Antibody = ICA), anti-insulina (Insulin Auto Antibody = IAA), anti-desidroge-nase do ácido glutâmico (Glutamic Acid Decarboxylase =GAD) e anti-insulinoma (IA2). Os ICA são anticorpospoliclonais do tipo IgG que reagem com todos os com-ponentes das ilhotas e o anti-GAD e IA2 são subfraçõesdo ICA. Os ICAs foram os primeiros a serem relaciona-dos à presença de diabetes tipo 1 auto-imune e são medi-dos por imunofluorescência indireta, utilizando ideal-mente pâncreas humano. É um método trabalhoso commuitas exigências técnicas e títulos acima de 1,25unidades Juvenile Diabetes Foundation (JDF) são con-siderados alterados (35). Estão presentes em cerca de 70a 80% dos pacientes diabéticos tipo 1 logo após o diag-nóstico, mas tendem a desaparecer após 2 a 3 anos deduração da doença. Os anticorpos anti-GAD são encon-trados em cerca de 80% dos pacientes tipo 1 de instalaçãorecente (35-37) e são ainda detectados em 50% dospacientes após 10 anos de diagnóstico (34,38). Os anti-corpos anti-GAD são medidos através de RIE e valoresacima de 1,0U/ml são considerados como positivos. Aespecificidade deste teste é em torno de 98% (34,37). Amedida dos anticorpos anti-GAD é mais reprodutível emais simples de ser realizada do que a dos ICA. Empacientes considerados inicialmente como tipo 2, a pre-sença dos anticorpos anti-GAD foi superior à presençados ICA na identificação correta de pacientes comLADA (39,40). Portanto, o anticorpo anti-GAD pareceser o exame de escolha para confirmar o diagnóstico dodiabetes tipo 1 auto-imune. Os anticorpos anti-insulina(IAA) são os únicos específicos da célula beta e devem sermedidos antes de iniciar o tratamento com insulina. Sãomedidos por RIE e o resultado é dado como positivo ounegativo. Em crianças com menos de 10 anos de idade,a aparição dos anticorpos anti-insulina pode preceder osoutros e nestes casos a sua medida deve ser incluída (37).Os anticorpos anti-IA2 são dirigidos contra uma proteí-na da família da fosfatase da tirosina, um grupo de enzi-mas relacionadas à função de receptor e de sinalizaçãointracelular. Estão presentes em 60% dos pacientes nodiagnóstico e a avaliação de um subclone do IA2 deno-minado de ICA512 é disponível (41).A medida dos anticorpos está indicada principal-mente para definir o tipo de diabetes em um paciente jácom o diagnóstico estabelecido com o objetivo de evitaro início de tratamento equivocado com agentes orais empacientes com diabetes tipo 1. Embora não haja aindaprocedimento terapêutico efetivo para impedir a evoluçãopara o diabetes franco em indivíduos com auto-anticorpospositivos no sangue e sem alterações da glicemia, a medi-da destes anticorpos pode ser útil em familiares de 1º graude pacientes com diabetes tipo 1 para identificar os indiví-duos com maior risco de desenvolverem diabetes. Para osfamiliares portadores de 2 ou mais anticorpos, o risco dedesenvolver diabetes em 5 anos é de cerca de 70% (42). Oacompanhamento mais de perto destes pacientes permiteidentificar o aparecimento do diabetes precocemente eassim evitar o aparecimento de episódio de cetoacidose.Avaliação da reserva pancreática de insulinaA avaliação da reserva pancreática de insulina pode sernecessária quando persistirem dúvidas em relação àclassificação do paciente como diabetes tipo 1 ou tipo2 ou em indivíduos com auto-anticorpos presentes.Medida do peptídeo-C - A capacidade secretóriado pâncreas pode ser analisada através da medida plas-mática do peptídeo-C, que é secretado na circulaçãoporta em concentrações equimolares com a insulina,sendo ambos originados da clivagem da pró-insulina.São empregados testes de estímulo de secreção do pep-tídeo-C utilizando-se a resposta à ingestão de substânciaspadrão (Sustacal) ou à injeção endovenosa de glucagon.O método mais utilizado é a medida plasmática do pep-tídeo-C no basal e após 6 minutos da injeçãoendovenosa de 1mg de glucagon. Os pacientes tipo 1apresentam valores médios de peptídeo-C de 0,35ng/mlno basal e de 0,5ng/ml após estímulo e os pacientes tipo2 têm valor médio de 2,1ng/ml no tempo zero e de3,3ng/ml após estímulo (43). Como ponto de cortepara classificar os pacientes, deve ser considerado que va-lores de peptídeo-C acima de 0,9ng/ml no basal e acimade 1,8ng/ml após a injeção de glucagon evidenciamreserva de insulina compatível com diabetes tipo 2 e va-lores inferiores confirmam o diagnóstico de diabetes tipo1 (25,43). A técnica utilizada para medida do peptídeo-C é a quimioluminescência, disponível em vários labo-ratórios nacionais. O coeficiente de variação inter e intra-ensaio do método é de 7,5% e 9,8%, respectivamente.Multiplicando-se o valor em ng/ml por 0,331 obtém-seo valor em nmol/l, que é utilizado em vários centroseuropeus e americanos.Medida da insulina após estímulo da glicoseendovenosa - O teste de tolerância à glicose intravenosa(TTGIV) é um método utilizado para avaliar a primeirafase de secreção de insulina, especialmente em indivíduospositivos para os auto-anticorpos. Nestes pacientes, adiminuição da secreção de insulina é um forte indicativopara o desenvolvimento de diabetes no próximo ano. Oteste deve ser realizado após 3 dias de ingestão liberada depelo menos 150g/dia de carboidratos e após jejum de10-16h. A quantidade de 0,5g/kg de glicose (máximo de35g) é infundida como solução a 25% (diluída em salina)em 3 minutos. Amostras de sangue são colhidas 10 e 5
  8. 8. DM: Diagnóstico e Avaliação do Controle GlicêmicoGross et al.23Arq Bras Endocrinol Metab vol 46 nº 1 Fevereiro 2002minutos antes e 1 e 3 minutos após a infusão para medi-da da insulina plasmática. Os valores de insulina acima dobasal em 1 e 3 minutos são somados e o valor da somaabaixo de 48µU/ml sugere insuficiência das células beta(44). A ausência da primeira fase de secreção de insulinaindica que já houve perda de 50% da massa de célulasbeta. A insulina é determinada através de radioimunoen-saio (RIE) e vários problemas são descritos em relação àacurácia desta técnica. Fatores como adsorção da insulinano tubo, influência da hemólise e não estabilidade dainsulina no plasma interferem na sua medida. De particu-lar importância é a falta de especificidade dos RIEs, quepermitem reações cruzadas com moléculas de pró-insuli-na, causando dificuldade na interpretação dos resultadose também a pouca sensibilidade que torna imprecisas asmedidas de quantidades pequenas (45).AVALIAÇÃO DO CONTROLE GLICÊMICO DOPACIENTE DIABÉTICOApós estabelecido o diagnóstico de diabetes, ospacientes iniciam diversas modalidades de tratamentopara corrigir a hiperglicemia, procurando atingir omelhor controle metabólico possível, isto é, níveis deglicose em jejum <110µg/dl ou pós-prandial<140mg/dl ou da glico-hemoglobina abaixo do limitemáximo do método empregado. Os resultados obtidosno Diabetes Control and Complications Trial (46) empacientes com diabetes melito tipo 1 e no UnitedKingdom Prospective Diabetes Study (2) em pacientescom diabetes melito tipo 2, comprovaram a relaçãoentre o risco de complicações microvasculares e o con-trole glicêmico. Além disto, a análise observacional dospacientes acompanhados no UKPDS (47) demostrouuma associação significativa entre o controle glicêmicoe o risco de morbimortalidade cardiovascular. Frente aestes resultados, a obtenção de valores glicêmicos omais próximo possível da normalidade, com atenção àprevenção de hipoglicemia, se torna mandatória.Glico-hemoglobinaA medida da glico-hemoglobina (GHb) é o parâmetrode escolha para o controle glicêmico a longo prazo. AGHb reflete o grau de controle glicêmico dos 2 a 3meses prévios. A medida da GHb deve ser realizada 2vezes por ano em pacientes com controle glicêmicoestável e dentro dos objetivos do tratamento e maisfreqüentemente a cada 3 a 4 meses em pacientes comcontrole glicêmico ainda não ótimo nos quais estão serealizando modificações do tratamento.A GHb é o produto da reação não-enzimáticaentre glicose e o grupo amino terminal de um resíduode valina na cadeia β da hemoglobina. O termo incluitodas as hemoglobinas modificadas com a glicose,incluindo HbA1 e suas frações, bem como as outrashemoglobinas anormais (HbS, HbF, HbC) que, even-tualmente, possam estar presentes. A percentagem deGHb depende da concentração de glicose no sangue,do tempo de duração da exposição da hemoglobina àglicose e ao tempo de meia vida dos eritrócitos (~120dias). Quanto maior a concentração de glicose e maioro período de contato, maior a percentagem da GHb.Muitos métodos estão sendo usados nos labo-ratórios clínicos (49). Eles medem a GHb baseados nasdiferenças físicas, químicas ou imunológicas entre afração glicada (HbA1c) e a não-glicada (HbA0). A cro-matografia catiônica (HPLC e minicolunas) e eletro-forese usam a diferença de carga entre HbA1c e HbA0. Acromatografia de afinidade (minicolunas, HPLC, e sis-temas automatizados) baseia-se na reação dos grupos cis-diol, resultantes da ligação da hemoglobina com amolécula de glicose, com o ácido fenilborônico. Osmétodos imunológicos usam anticorpos direcionados aoN-terminal glicado da hemoglobina e são específicospara a fração HbA1c. A carência de padronização limita ouso destes métodos e dificulta a comparação inter-la-boratorial de resultados. Os valores fornecidos por umlaboratório podem não corresponder aos valores deoutro laboratório, mesmo usando o mesmo método.Não existe concordância entre os valores de referência ea comparação dos resultados é muito difícil. O métodorecomendado é HPLC de troca iônica. Comitês interna-cionais trabalham na padronização e unificação dos resul-tados. O National Glycohemoglobin StandardizationProgram (NGSP) (http://web.missouri.edu/~dia-betes/ngsp.html), patrocinado em parte pela ADA, cer-tifica laboratórios e fabricantes, padronizando os resulta-dos com o centro de referência, que é o laboratório cen-tral do Diabetes Control and Complications Trial(DCCT) na Universidade de Missouri (48).Cuidados devem ser tomados em relação àfração lábil, temperatura, pH, presença de hemoglobi-nas anômalas, uremia e lipemia. O clínico deve inter-pretar com cautela os resultados de GHb e deve man-ter contato com o laboratório para obter informaçõessobre os valores de referência, as interferências e sobrea padronização com os resultados do DCCT do méto-do que está sendo utilizado. Idealmente, o métodousado deve ser certificado pelo NGSP e deve operarsob um rigoroso controle de qualidade interno.FrutosaminaA frutosamina é uma proteína glicada, constituída prin-cipalmente de albumina, que reflete o controle glicêmi-
  9. 9. DM: Diagnóstico e Avaliação do Controle GlicêmicoGross et al.24 Arq Bras Endocrinol Metab vol 46 nº 1 Fevereiro 2002co em 1 a 2 semanas anteriores, já que a meia-vida daalbumina é de 14 a 20 dias (48,49). Embora haja umaboa correlação entre GHb e frutosamina, a medida dafrutosamina não deve ser considerada equivalente à daGHb. O papel da frutosamina como um fator preditivopara o desenvolvimento de complicações do diabetesainda não foi determinado. A medida da frutosaminapode ser um método alternativo para avaliar o controleglicêmico dos pacientes portadores de hemoglobinopa-tias, nos quais a determinação de GHb é prejudicada namaioria dos métodos disponíveis.A frutosamina é medida pela técnica laboratori-al da redução do “nitro bluetetrazolium” (NBT) queé simples, barata e pode ser facilmente automatizada.Os valores de frutosamina podem variar em função demudanças na síntese e depuração das proteínas quepodem ocorrer nas doenças hepáticas e nas doençassistêmicas agudas, entre outras.Avaliação da glicemiaA avaliação da glicemia ao longo do dia é uma estraté-gia importante para se obter o melhor controlemetabólico possível. Usualmente esta avaliação é rea-lizada através da obtenção de sangue capilar e colo-cação em fitas reagentes acopladas a aparelhos quefornecem os resultados em poucos segundos. De umamaneira geral, os aparelhos de leitura que são bastanteacurados com um coeficiente de variação abaixo de 5%(50). Erros comuns podem ocorrer por alteração dasfitas decorrentes de exposição ao ar ambiente por lon-gos períodos de tempo e armazenamento de fitas dediferentes lotes em um mesmo frasco.A auto-monitorização da glicose capilar está indi-cada para todo o paciente tratado com insulina ouagentes anti-hiperglicemiantes orais (51). Em pacientescom diabetes melito tipo 1 é recomendada a realizaçãode 3 ou mais testes por dia. Pacientes em tratamentointensivo com múltiplas doses de insulina ou em uso debomba de infusão contínua subcutânea de insulina e ges-tantes devem também realizar testes pós-prandiais (90 a120 minutos após as principais refeições) e durante amadrugada, ou quando houver suspeita de hipoglicemia.Em situações de modificações no tratamento ou inter-corrências clínicas pode ser necessário realizar examesmais freqüentemente. A freqüência ótima de realizaçãodos testes não está definida para pacientes com diabetestipo 2, mas depende do tipo do tratamento realizado(agentes orais ou insulina) e da estabilidade do quadrometabólico. Medidas de glicose pós-prandiais podem serúteis para avaliar o controle metabólico quando os va-lores de glico-hemoglobina estiverem elevados na pre-sença de valores glicêmicos pré-prandiais adequados.Recentemente, foram desenvolvidas técnicasnão dolorosas e automáticas que permitem uma avali-ação não invasiva e mais freqüente da glicose capilar. OGlucoWatch é um dispositivo não invasivo automáticoaprovado pela Food and Drug Administration (FDA)dos Estados Unidos. Funciona como um relógio aoredor do punho e extrai glicose através da pele pelaaplicação de um potencial (iontoforese), medindo aglicose da amostra extraída através de um sensoreletroquímico enzimático. A extração e leitura levam20 minutos e podem ser obtidas e visualizadas nomostrador até 3 medidas por hora. A área do braçoonde é colocado o relógio deve ser depilada, énecessário repor um gel sensor e trocar o dispositivode braço a cada 12 horas e fazer nova calibração (commedida de glicose capilar através de aparelhos tradi-cionais) (52). Pode haver irritação da pele.Uma outra técnica também aprovado pelo FDA éa de um dispositivo que mede a glicose por método en-zimático no fluido intersticial por um período de até 3dias. Um sensor é colocado no tecido celular subcutâneoe ligado a um aparelho de registro de tamanho aproxi-mado de uma bomba de infusão de insulina. São re-gistradas leituras a cada 15 minutos. Entretanto, a leitu-ra ainda não é feita em um visor simultâneo, mas poste-riormente em um microcomputador utilizando um pro-grama específico. Este dispositivo pode ser útil empacientes em uso de tratamento intensificado (bombasde infusão subcutânea ou múltiplas doses), para diagnós-tico de hipoglicemia não percebida ou ainda em ges-tantes. Idealmente, no futuro estes dispositivos serãoacoplados a sensores de glicose de bombas de infusãocontínua de insulina (subcutâneas ou intraperitoniais),de tal maneira que modificações de glicose plasmáticasejam automaticamente corrigidas através de modifi-cações na infusão de insulina (52).Medida da glicose na urinaO uso de fitas reagentes que fazem uma medida semi-quantitativa da glicose na urina é de fácil realização e debaixo custo. Vários fatores, entretanto, limitam seu usocomo método para avaliação de controle glicêmico. A gli-cosúria só se torna positiva quando a sua concentraçãosérica é superior a 180mg/dl em pacientes com funçãorenal normal e com valores ainda mais elevados empacientes com nefropatia diabética. A medida da concen-tração de glicose obtida através das fitas na urina é altera-da pelo volume, reflete o valor médio correspondente aoperíodo do intervalo de coleta e não dá uma idéia decomo está a glicose no sangue no momento da realizaçãodo teste. Apesar destas limitações, a medida de glicosúriadeve ser indicada para pacientes em uso de insulina que
  10. 10. DM: Diagnóstico e Avaliação do Controle GlicêmicoGross et al.25Arq Bras Endocrinol Metab vol 46 nº 1 Fevereiro 2002não têm condições de realizar medida de glicose capilarantes das refeições e ao deitar (50,51). A realização doteste após as refeições permitiria um controle metabólicomais adequado e tem sido recomendada para pacientescom diabetes melito tipo 2. A medida em uma segundaamostra de urina (dupla micção) não parece ser mais van-tajosa do que a medida em uma primeira amostra deurina, independente do horário de coleta (48).Medida de corpos cetônicos na urinaA presença de cetonúria verificada através de fitasreagentes e associada a elevados níveis de glicose plas-mática indica um grave distúrbio metabólico e necessi-dade imediata de intervenção. É o principal teste paraevitar o aparecimento da cetoacidose diabética. Opaciente com diabetes melito tipo 1 deve ser orientado arealizar o teste sempre que houver uma alteração impor-tante em seu estado de saúde, principalmente na pre-sença de infecções, quando os valores de glicose capilarforem consistentemente superiores a 240-300mg/dl, nagestação ou quando houver sintomas compatíveis comcetoacidose diabética (náuseas, vômitos e dor abdomi-nal) (48,50,51). Deve ser lembrado que a presença decorpos cetônicos na urina durante o jejum ocorre emmais de 30% dos indivíduos normais na primeira urina damanhã e que resultados falsamente positivos podemocorrer na presença de medicamentos com grupo sul-fidril, como o captopril. Resultados falso negativospodem ocorrer quando a urina ficar exposta ao ar porlongo período de tempo ou quando a urina for muitoácida, como ocorre após ingestão de grande quantidadesde vitamina C (48).REFERÊNCIAS1. The Expert Committee on the diagnosis and classifica-tion of diabetes mellitus. 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