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01 imunidade inata

  1. 1. Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e AplicadaAutores: Ana Carolina Pagliarone e Étori Aguiar Moreira Imunidade Inata Imunidade é o termo que se refere à proteção contra enfermidades infecciosas.Didaticamente, é classificada em dois tipos: inata (ou natural) e adaptativa (ou adquirida). Emtermos evolutivos, a imunidade inata foi a primeira a surgir, abrangendo desde plantas atémamíferos. É caracterizada pela rapidez na resposta (ocorre em poucas horas), devido ao fato deseus componentes já estarem preparados para combater a infecção, mesmo quando esta se encontraausente. Além disso, alguns constituintes da imunidade inata estão situados em locais estratégicosde constante contato com agentes provenientes do meio externo, como a pele e superfície dasmucosas do trato respiratório, gastrointestinal e geniturinário. Assim, a imunidade inata é compostapor: a) barreiras: - pele: possui fortes junções entre as células que evitam a entrada de microrganismos. Apresença de ácidos graxos presentes no sebo e substâncias microbicidas no suor (como a lisozima)impedem a sobrevivência de muitos microrganismos. - superfície das mucosas: o muco secretado por células locais é importante noaprisionamento de microrganismos, além de possuir substâncias microbicidas. Cílios presentes emcélulas da traquéia auxiliam na movimentação do muco, impedindo a adesão de agentes estranhosao organismo. O baixo pH estomacal e a presença de enzimas antimicrobianas na saliva também sãoimportantes fatores de defesa. - microbiológicas: constituída pela microbiota normal presente no intestino, que competepor espaço e nutrientes com microrganismos patogênicos, além de produzir substânciasantibacterianas. b) componentes celulares: as células efetoras da imunidade inata são representadasprincipalmente pelos fagócitos (neutrófilos, monócitos e macrófagos), células dendríticas e célulasNK (Natural Killer). Os neutrófilos têm meia-vida curta e possuem grânulos citoplasmáticoscontendo enzimas microbicidas importantes no processo de eliminação dos agentes infecciosos. Osmacrófagos possuem maior capacidade fagocítica e, ao contrário dos neutrófilos, multiplicam-se esobrevivem por mais tempo no sítio de infecção nos tecidos. As células dendríticas, por sua vez,
  2. 2. caracterizam-se por longas projeções de membrana e, uma vez estimuladas, executam tanto apinocitose quanto a fagocitose de partículas. Também são importantes na integração da imunidadeinata com a adaptativa. Já as células NK, são células circulantes originárias de progenitor linfóideque atuam de maneira diferente dos fagócitos, uma vez que possuem muitos grânulos contendomediadores que, ao serem liberados, induzem a morte da célula-alvo por citotoxicidade. c) componentes moleculares: compreendem as citocinas, quimiocinas e as proteínas docomplemento e de fase aguda. - citocinas: são proteínas que medeiam diversas respostas celulares, como ativação, inibição,diferenciação e crescimento. Existem em grande variedade e atuam no organismo de formaautócrina, parácrina ou endócrina, exercendo suas funções ligando-se a receptores específicospresentes na superfície das células. - quimiocinas: são proteínas de baixo peso molecular com finalidade exclusiva de recrutarleucócitos para os locais de infecção e tecidos linfóides. Como as citocinas, também atuam vialigação a receptores específicos na superfície celular. - proteínas do complemento: são plasmáticas e atuam na amplificação da fagocitose e dainflamação, além de eliminarem agentes infecciosos. - proteínas de fase aguda: sintetizadas no fígado, auxiliam na fagocitose e na ativação dosistema do complemento.1. Reconhecimento de patógenos Quando agentes infecciosos ultrapassam as barreiras epiteliais alcançando os tecidossubjacentes, entram em contato com populações de células da imunidade inata, como macrófagos ecélulas dendríticas residentes. A interação dessas células com os agentes infecciosos ocorre porintermédio dos Receptores de Reconhecimento de Padrão (PRR, do inglês Pattern RecognitionReceptors) que, por sua vez, reconhecem os Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMP,do inglês Pathogen-Associated Molecular Pattern). Os PAMP são estruturas comuns conservadasevolutivamente e essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. Como exemplo, podemoscitar a flagelina (componente do flagelo bacteriano), LPS (lipopolissacarídeo da parede de bactériasGram-negativas), zimosan (componente da parede celular de fungos), dsRNA (RNA dupla fita,comum em alguns vírus), dentre outros. Os PRR podem ser encontrados em diferentes populaçõescelulares e estar presentes tanto na membrana plasmática ou endossomal, como os receptores TLR(Toll-Like Receptors), quanto no citoplasma, como os receptores RLR (RIG-1-Like Receptors) eNLR (Nod-Like Receptors). Quando ocorre a interação PAMP-PRR, ocorre liberação de sinaisintracelulares que culminam na indução da transcrição de genes importantes para a ativação celular
  3. 3. ou a indução da fagocitose. Diferentes PRR são expressos numa mesma célula, o que faz que estatenha capacidade de reconhecer várias classes de microrganismos.2. Mecanismos efetores: fagocitose e inflamação Para o controle e proteção contra os agentes infecciosos, os fagócitos primeiramente devemreconhecer os microrganismos-alvo que por sua vez, são mortos pela fagocitose. Ademais, estascélulas podem amplificar a resposta imune através da inflamação (Figura 1). a) Fagocitose: é o processo que consiste na ingestão de microrganismos ou partículassólidas pelas células fagocíticas. Essas formam prolongamentos citoplasmáticos que envolvem osmicrorganismos ou partículas sólidas, endocitando-os, formando uma vesícula denominadafagossomo. Posteriormente, ocorre a fusão do fagossomo com lisossomos, formando assim ofagolisossomo, onde enzimas lisossomais e intermediários reativos de nitrogênio (como o óxidonítrico (NO) e espécies reativas de oxigênio (ROS- Reactive Oxygen Species, como o ânionperóxido e o peróxido de hidrogênio) são produzidos para a destruição do microrganismo. b) Inflamação: consiste no recrutamento celular com a finalidade de amplificar a respostaimunológica no sítio infeccioso. Quando macrófagos residentes são ativados ao reconhecerem oagente infeccioso por PRR, produzem citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF e IL-6) que estimulamas células do endotélio vascular a expressarem moléculas de adesão (selectinas). As selectinas sãoreconhecidas por receptores expressos nos leucócitos circulantes, o que promove a fraca adesãodestas células à superfície endotelial. Devido à força do fluxo sanguíneo em conjunto com a fracaadesão, os leucócitos circulantes deslizam sobre o endotélio (rolamento). Quimiocinas produzidasno local da infecção pelas células residentes e por células endoteliais ativadas auxiliam norecrutamento e na adesão dos leucócitos ao endotélio, além de induzirem aumento da afinidade deligação das integrinas (outra classe de moléculas de adesão) expressas nos leucócitos aos seusligantes nas células endoteliais. Tal interação intensifica mais a adesão destas células ao endotélio einicia o processo de migração, no qual os leucócitos transpassam a parede endotelial por diapedese,alcançando o sítio de infecção nos tecidos a fim de eliminar os microrganismos. Além do recrutamento celular, as células residentes no local infeccioso (fagócitos,mastócitos) também produzem mediadores que aumentam o fluxo sanguíneo (rubor e calor),causam a vasodilatação e o aumento da permeabilidade do endotélio vascular. Consequentemente,há o acúmulo de fluídos e células provenientes da circulação, formando o edema (inchaço). Taisalterações teciduais causadas por estes mediadores inflamatórios sensibilizam receptores neuronaislevando à dor e, em casos mais crônicos, à perda de função do local inflamado. Deste modo, calor,rubor, inchaço, dor e perda de função, são os sinais clínicos da inflamação.
  4. 4. Além de ser crucial no recrutamento e na amplificação dos mecanismos efetores daimunidade inata, a inflamação também é importante em outras funções, como remoção de células etecidos lesados, inativação de toxinas e reparo tecidual. microrganismos muco, substâncias antimicrobianas Barreira epitelial PAMP NO PRR receptor de integrina ENZIMAS integrina Fagocitose fagossomo selectina fagolisossomo O2- Mediadores ROS receptor de selectina inflamatórios H2O2 Tecido lisossomo fagolisossomo FAGÓCITO ativação (MIGRAÇÃO) Inflamação Endotélio (ADESÃO) (ROLAMENTO) neutrófilo Recrutamento celularFigura 1. Ilustração da ativação e indução dos mecanismos efetores da imunidade inata contramicrorganismos. Devido ao rompimento das barreiras epiteliais, os microrganismos alcançam os tecidossubjacentes. Fagócitos residentes reconhecem PAMP de microrganismos através dos seus receptores PRR efagocitam os agentes infecciosos, que são englobados dentro de fagossomos que por fim se fundem alisossomos (fagolisossomos). Dentro dos fagolisossomos, os microrganimos são destruídos pela ação dasenzimas líticas lisossomais e das espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (óxido nítrico - NO)(Fagocitose). Os fagócitos ativados produzem mediadores inflamatórios que induzem a expressão demoléculas de adesão e receptores na superfície endotelial (selectinas e receptores para integrinas) quefacilitam a adesão dos leucócitos circulantes (neutrófilos, inicialmente). Em resposta a quimiocinas
  5. 5. produzidas no local, os leucócitos migram para o sítio de infecção nos tecidos por diapedese (Inflamação),onde reconhecem os microrganismos e exercem suas funções na tentativa de eliminá-los.3. Implicações clínicas na imunidade inata A importância da imunidade inata é constatada quando se observa o que certas alteraçõesem seu funcionamento podem acarretar na defesa do organismo. Deficiências em seuscomponentes, evasão de seus mecanismos efetores por microrganismos e polimorfismos genéticosem seus receptores podem causar efeitos deletérios na imunidade do organismo. Por exemplo,indivíduo com baixo número de neutrófilos (neutropênico) é mais susceptível a infecções fúngicas ebacterianas do que indivíduo que apresente número normal destas células. Microrganismos queconseguem sobreviver no interior de fagócitos estabeleceram alguns mecanismos de evasão àfagocitose, como a lise da membrana do fagossomo, o impedimento da fusão deste com lisossomose a alteração do pH do fagolisossomo, que inibe a atividade de enzimas microbicidas. Por outrolado, há doenças congênitas nas quais o indivíduo apresenta deficiências na funcionalidade daresposta imune inata (Tabela). Disfunções na amplitude da atividade de seus mecanismos efetores também levam efeitosnegativos ao organismo. O choque séptico é um exemplo do que ocorre quando a respostainflamatória é exagerada. Isso ocorre em consequência da alta produção de mediadoresinflamatórios na corrente sanguínea pelas células que são ativadas ao reconheceremmicrorganismos que se multiplicam no sangue. Como resultado, o excesso de mediadoresproduzidos leva à vasodilatação sistêmica o que diminui a pressão arterial, resultando em irrigaçãosanguínea insuficiente nos órgãos (choque).DOENÇA DEFICIÊNCIA CONSEQUÊNCIAGranulomatose crônica Produção deficiente de ROS por Infecções recorrentes com bactérias fagócitos. intracelulares e fungos.Deficiência de adesão Expressão reduzida ou ausência Infecções recorrentes de bactérias eleucocitária tipo-1 de integrinas. fungos.Deficiência de adesão Expressão reduzida ou ausência Infecções recorrentes de bactérias eleucocitária tipo-2 de selectinas. fungos.
  6. 6. Síndrome de Chédiak- Formação de fagolisossomos. Infecções recorrentes com bactériasHigashi piogênicas.Defeitos Toll-like Sinalização TLR Infecções microbianas recorrentes.Tabela: Doenças congênitas relacionadas à imunidade inata.4. Considerações finais: Houve grande avanço no conhecimento sobre a imunidade inata nas últimas décadas, masmuitas questões ainda precisam ser elucidadas. A presença de outros receptores e mecanismosutilizados na defesa do organismo, a capacidade da resposta imune inata em discriminarmicrorganismos comensais e patogênicos, além do seu papel em outras atividades como no reparotecidual e na manutenção da homeostase são questões que ainda necessitam mais investigações.Enfim, a imunidade inata representa fonte de importantes pesquisas que, certamente, desvendarãoimportantes estratégias utilizadas na defesa e na homeostase do organismo.5. Referências:Abbas, A. K.; Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 6º ed. Rio de Janeiro: Elsevier,2008.Janeway C.A. J.; Medzhitov, R. Innate Immune Recognition. Annual Review of Immunology,20:197–216, 2002.Medzhitov, R. Innate Immunity: quo vadis? Nature Immunology, vol.11, number 7, July 2010.Staros, E. B. New Approaches to Understanding Its Clinical Significance. American Journal ofClinical Pathology, 123:305-312, 2005.

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