THL:n verkkokoulutus rokotusturvallisuudesta 11.4.2019. Erikoistutkija Miia Artaman esitys.

1. Miten rokotteiden turvallisuutta
tutkitaan ?
Miia Artama, erikoistutkija
12.4.2019

2. Rokotteiden turvallisuuden valvonta
• Ennen myyntilupaa: kliiniset kokeet
• Myyntiluvan jälkeen
– Aktiivinen tai passiivinen seuranta
– Epidemiologiset tutkimukset, ad-hoc, ekologiset tutkimukset
12.4.2019

3. Passiivinen turvallisuusseuranta
• Perinteinen passiivinen seuranta perustuu terveydenhuollon
ammattilaisen tai kansalaisen raportoimaan mahdolliseen
haittavaikutukseen.
• Perimmäinen tarkoitus on tuoda esiin haittavaikutussignaaleja, jotka
varmistetaan epidemiologisilla tutkimuksilla.
• Ilmoittamiseen vaikuttaa rokotettujen ja heitä hoitavan
henkilökunnan aktiivisuus.
• Passiivinen järjestelmä on altis harhalle johtuen
ilmoitusaktiivisuudesta, jota ohjaa tietoisuus haittavaikutuksen
mahdollisuudesta.
12.4.2019

4. Passiivinen turvallisuusseuranta
• Hyödyt:
– Edullinen, kattaa laajoja
väestönosia
– Sen avulla voidaan löytää
odottamattomia
haittavaikutuksia
• Heikkoudet:
– Ali/yliraportointi riippuvainen
aktiivisuudesta
– Raportointiharha
– Aineiston laatu
– Vertailuryhmä puuttuu, ei
kerro ilmiön yleisyydestä
rokottamattomien
keskuudessa
12.4.2019

5. Haittavaikutusilmoitusten perusteella ei
voida arvioida kausaliteettia tai ilmiön
esiintyvyyttä väestötasolla
SAIRAUS
kyllä ei
ROKOTUS
kyllä
a b
ei
c d
a+c b+d
RISKI
SUHTEELLINEN
RISKI
a
a+b
a
a+b
c
c+d
c
c+d
12.4.2019

6. Passiiviseen turvallisuusseurantaan
perustuva tutkimus
16 159,984
4 39,996
160,000
40,000
Sairaus
Yhteensä
Rokotetut
Rokottamattomat
Esimerkki: väestö 200,000
sairauden riski 1/10,000
rokotteen kattavuus 80%
Kyllä Ei
12.4.2019

7. Aktiivinen turvallisuusseuranta
• Turvallisuussignaalin havaitseminen, vahvistaminen ja testaus
käyttäen kansallisia, väestön kattavia rekistereitä.
• Passiivista seurantaa kattavampi lähestymistapa.
• Suomessa laajat terveysrekisterit mm. Hoitoilmoitusrekisteri.
12.4.2019

8. Aktiivinen
turvallisuusseuranta
SAIRAUS
kyllä ei
ROKOTUS
kyllä
a b
ei
c d
a+c b+d
RISKI
SUHTEELLINEN
RISKI
a
a+b
a
a+b
c
c+d
c
c+d
12.4.2019

9. Aktiivisen turvallisuusseurannan tiedonlähteet
• Taustatiedot: Väestörekisteri: väestötilastot
• Tiedot rokotuksista
– Perustuu avohoidon tietoihin,
– Sisältää perusterveydenhuollon hoitokäynnit (2012)
• Vastetapahtumat:
– Hoitoilmoitusrekisteri (ICD-10 diagnoosit)
– Kelan tietokannat:
• Erityiskorvattavat sairaudet
• Lääkeostot
– Syntyneiden lasten rekisteri, Epämuodostumarekisteri
– Kuolemansyyrekisteri
• Sekoittavat tekijät: kattavasti rekistereistä
• Lisäksi voidaan yhdistää muiden tietolähteiden tietoja
12.4.2019

10. Haittavaikutussignaalien
lähteitä
Kliiniset
lääketutkimukset
Haittavaikutus-
ilmoitukset
Epidemiologiset
tutkimukset
Media
Tieteelliset julkaisut
Kliiiniset
Media
Epidemio
Tiede
Haitta
Rokotetut /
terveydenhuollon
ammattilaiset
Tiede
Lääketurva-
tutkimus
12.4.2019

11. Miten haittavaikutus-signaalia arvioidaan?
• Käytettävissä on erilaisia menetelmiä, joilla voidaan arvioida nopeasti
signaalin vahvuutta/heikkoutta. Esimerkiksi voidaan
– Vertailla löydöstä toiseen tutkimusaineistoon
– Vertailla raportoituja suhteellisia osuuksia (proportional reporting ratiosRef)
Esimerkiksi
• Rokote A –10% kaikista haittavaikutusraportoinneista kouristuksia
• Muut rokotteet – 3% kaikista haittavaikutusraportoinneista kouristuksia
• PRR = 10/3 = 3.33
– Ekologisen tutkimuksen avulla– selvitetään sairaalan / terveyskeskuksen
tietokannat ja seurataan diagnoosien ilmaantuvuutta ajassa
– Havaittujen vs. odotettujen tapausten suhteen vertailu aineistossa, jossa
mukana rokotetiedot
Ref. Rothman KJ, Lanes S, Sacks ST. The
reporting odds ratio and its advantages over the
proportional reporting ratio. Pharmacoepidemiol
Drug Saf. 2004 Aug;13(8):519-23.
12.4.2019

12. EPIDEMIOLOGISET TUTKIMUKSET
hypoteesin testauksessa / varmistamisessa
12.4.2019

13. • Kohorttitutkimus, jossa selvitettiin Influenssarokotteen AH1N1 yhteyttä narkolepsian
ilmaantuvuuteen1
• Aineisto: 1991-2005 syntyneet lapset
• Pandemrix –rokotusaineisto koko väestöstä perusterveydenhuollon
hoitoilmoitusrekisteristä vuosilta 2009-2010
• Kohortin rokotuskattavuus 75%
• Narkolepsiatapaukset hoitoilmoitusrekisteristä: ensimmäinen yhteydenotto
terveydenhuoltoon päiväväsymyksen (ICD-10 G47.4) vuoksi.
• 2 asiantuntijalääkäriä arvioi sairauskertomukset
• 67 vahvistettua narkolepsiatapausta
– Rokotetut (v) n=46
– Rokottamattomat (un-v) n=7
1. Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, et al. AS03
adjuvanted AH1N1 vaccine associated with an abrupt
increase in the incidence of childhood narcolepsy in
Finland. PLoS One. 2012;7(3):e33536.
12.4.2019

14. • Narkolepsian ilmaantuvuus 4-19 -vuotiailla
– 9.0/100 000 (v)
– 0.7/100 000 (un-v)
• Pandemrix-rokotuksen saaneilla lapsilla/nuorilla narkolepsian
sairastumisriski on 12.7-kertainen (95% CI 6.1-30.8) rokottamattomiin
verrattuna.
• Alle 4- ja yli 19-vuotiailla rokotetuilla ei havaittu kohonnutta riskiä
narkolepsiaan.
• Pandemrix-rokotteeseen liittynyt narkolepsia oli kaikissa tutkituissa
tapauksissa havaittu sellaisilla henkilöillä, joilla on narkolepsian riskiperimä
(HLA DQB1*0602), jonka perusteella tätä pidetään immuunivälitteisesti
syntyvänä sairautena.
12.4.2019

15. • Leino et al. PLOS One 2016; DOI:10.1371
• Rotavirusrokotuksen jälkeinen riski suolentuppeumaan suomalaisilla
imeväisikäisillä lapsilla.
• Self-controlled case-series –metodi (potilas itsensä kontrolli).
• Rotavirusrokote- ja suolentuppeumatiedot hoitoilmoitusrekisteristä.
• Suolentuppeuman riskiä arviointiin aikaikkunoittain rokottamisesta (1-21 vs.
22-42 päivää)
• 22 varmistettua tapausta <43 päivää minkä tahansa rokoteannoksen
jälkeen.
• Suolentuppeuman ilmaantuvuus ensimmäisen rokotteen saamisen jälkeen
suhteessa vertailuaikaan RR 2.0 95% CI 0.5-8.4
• Toiseen ja kolmanteen rokoteannokseen ei liittynyt kohonnutta riskiä.
Leino T, Ollgren J, Strömberg N, Elonsalo U. Evaluation of
the Intussusception Risk after Pentavalent Rotavirus
Vaccination in Finnish Infants. PLoS One
2016;11(3):e0144812.
12.4.2019

16. • Tutkimuksessa selvitettiin äidin raskaudenaikaisen influenssarokotteen
(AH1N1) yhteyttä syntyneen lapsen perinataaliterveyteen.1
• Koko maan kattava retrospektiivinen (aineisto takautuvasti kerätty)
kohorttitutkimus, (n=43 600, rokotuskattavuus 78.5%).
• Syntymärekisteristä elävänä/kuolleena syntyneet lapset >22
raskausviikkoa.
• Kaikki yksisikiöiset raskaudet 1.11.2009.
• Seuranta raskauskolmanneksittain synnytykseen.
• Tiedot raskaudenkeskeyttämisrekisteristä.
1 Baum U, Leino T, Gissler M, Kilpi T, Jokinen J. Perinatal
survival and health after maternal influenza A(H1N1)pdm09
vaccination: A cohort study of pregnancies stratified by
trimester of vaccination. Vaccine 2015;33(38):4850-7.
12.4.2019

17. • Äidin rokotustiedot perusterveydenhuollon hoitoilmoitusrekisteristä vuosilta
2009-2010.
• Suuri määrä perinataaliterveyden* mittareita, esim. ennenaikaisuus,
pienipainoisuus, raskauden kestoon suhteutettu paino.
• Runsaasti taustatietoja/potentiaalisia sekoittavia tekijöitä, mm. äidin ikä,
aiemmat synnytykset, BMI, tupakointi, sosioekonominen asema, siviilisääty,
sairaalahoidot, lääkitystiedot.
• Pandemrixille altistuminen raskauden aikana ei ollut yhteydessä syntyneen
lapsen perinataaliterveyteen.
• Eri raskauskolmanneksien välisillä altistumisilla ei ollut eroa.
* Ajanjakso 23. raskausviikon alusta
ensimmäisen syntymänjälkeisen viikon
päättymiseen.
12.4.2019

18. Signaalin arviointi / validointi
Pneumokokkirokote (PCV10) ja aiemmin raportoidut
pneumokokkirokotteisiin liittyvät haittavaikutussignaalit
12.4.2019

19. Taustaa
• Pneumokokkirokotteisiin (PCV 7/9/10/11) on aiemmin raportoitu liittyvän
vakavia haittavaikutuksia (vähintään yhdessä kliinisessä tutkimuksessa *):
– Kuumekouristukset, hengityksen pidätys, urtikaria, akuutti bronkiitti, astma
ja Kawasakin tauti
• PCV10 tuli suomalaiseen rokotusohjelmaan syyskuussa 2010
– Rokote 2+1 annosta 3, 5 ja 12 kuukauden iässä
• Tutkimuksessa selvitettiin yllä mainittujen PCV-rokotteisiin yhdistettyjen
sairauksien ilmaantuvuutta ennen ja jälkeen rokotteen tulemisen
rokotusohjelmaan
• Aineistona käytettiin kansallisia rekistereitä (väestötiedot,
hoitoilmoitusrekisteri)
.
* Black S et al. Pediatr Infect Dis J 2000;19:187-95. Eskola J et al. N Engl J Med 2001;344:403-9. Klugman KP et al. N Engl J Med 2003;349:1341-8.
O'Brien KL et al. Lancet 2003;362:355-61.Cutts FT et al. Lancet 2005;365:1139-46. Prymula R et al. Lancet 2006;367:740-8.
Lucero MG et al. Pediatr Infect Dis J 2009;28:455-62. Palmu AA et al. Lancet 2013;381:214-22. Tregnaghi MW et al. PLoS Med 2014;11:e1001657.
12.4.2019

20. Menetelmät
• Hoitoilmoitusrekisterin tiedoista poimittiin tutkittavia sairauksia
koskevat diagnoosit
• Ilmaantuvuusvertailut tehtiin
– PCV10-rokotteen rokotusohjelmassa saaneiden (2010-2014)
– Ja rokottamattomien (2004-2008) vertailukohortin kesken
• PCV10 kattavuus on arvioitu olleen rokotusohjelmaan tulon
jälkeen 92%
Ikä: 3-42 kuukautta
PCV kattavuus <2% ~92%
12.4.2019

21. Turvallisuussignaalien ilmaantuvuudet ennen ja
jälkeen PCV-rokotteen tulemisen kansalliseen
rokotusohjelmaan Suomessa
Ilmaantuvuus
per 100 000
henkilövuotta
Signaali (ICD-10 diagnoosi)
Vertailukohortti
2004 to 2008
PCV10-kohortti
2010 to 2014
Suhteellinen
ilmaantuvuus
(95% CI)
1. Kuumekouristus (R560) 399.1 398.7
1.00
(0.94 to 1.06)
2. Hengityksen pidätys (R068) 60.3 54.7
0.91
(0.78 to 1.06)
3. Urtikaria (L500, L501, L509) 184.9 285.5
1.54
(1.43 to 1.67)
4. Akuutti bronkiitti (J20, J20.9 tai
J21.9)
2195.5 1986.5
0.91
(0.88 to 0.93)
5. Astma (J45 tai J46) 1054.6 873.4
0.83
(0.80 to 0.86)
6. Kawasakin tauti (M303) 16.2 11.2
0.69
(0.50 to 0.96)
12.4.2019

22. PCV-rokotteeseen yhdistettyjen sairauksien vuosittainen
ilmaantuvuus alle 5-vuotiailla lapsilla Suomessa
PCV10
era
Urtikarian ilmaantuvuuden nousu 2010 jälkeen
Vertailukohortti 2004-2008, PCV10-kohortti 2010-2014
Alle 2-vuotiaat 2-5-vuotiaat
12.4.2019

23. Urtikarian vuosittainen ilmaantuvuus
6-9-vuotiailla lapsilla Suomessa
PCV10
era
Increase in urticaria since 2010
Urtikarian ilmaantuvuuden nousu näkyvissä myös
Vanhemmilla lapsilla 2010 jälkeen
12.4.2019

24. Urtikariadiagnoosit alle 2-vuotiailla vuosittain
erikoisaloittain
0
50
100
150
200
250
300
350
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
Urticariacases,N
Pediatric
Skin
General medicine
Other
Hallinnollinen muutos:
Terveyskeskuspäivystyksiä
yhdistettiin sairaalojen
ensiavun yhteyteen
vertailukohortti 2004-2008, PCV10-kohortti 2010-2014
12.4.2019

25. Turvallisuussignaalien ilmaantuvuudet ennen ja jälkeen
PCV-rokotteen tulemisen kansalliseen rokotusohjelmaan
Suomessa, yleislääketiede poissuljettu
Ilmaantuvuus
per 100 000
henkilövuotta
Signaali (ICD-10 diagnoosi)
Vertailukohortti
2004 to 2008
PCV10-kohortti
2010 to 2014
Suhteellinen
ilmaantuvuus
(95% CI)
1. Kuumekouristus (R560) 398.0 375.6
0.94
(0.89 to 1.00)
2. Hengityksen pidätys (R068) 59.7 51.7
0.87
(0.74 to 1.01)
3. Urtikaria (L500, L501, L509) 180.2 165.6
0.92
(0.84 to 1.00)
4. Akuutti bronkiitti (J20, J20.9 tai
J21.9)
2184.5 1761.2
0.81
(0.79 to 0.83)
5. Astma (J45 tai J46) 1053.7 861.2
0.82
(0.79 to 0.85)
6. Kawasakin tauti (M303) 16.2 11.2
0.69
(0.50 to 0.96)
12.4.2019

26. Johtopäätökset
• Ei havaittu PCV-10 rokotteeseen liittyviä mahdollisia
turvallisuusignaaleja lukuunottamatta urtikariaa
– Kohonnut ilmaantuvuus nähtiin useissa ikäryhmissä PCV-rokotteen
rokotusohjelmaan tulon jälkeen, ei ainoastaan rokottamisikäisillä
– Tulos johtuu mahdollisesti hoidon hallinnollisista muutoksista ja sen
aiheuttamista muutoksista diagnoosikirjauksissa
– Ekologinen ennen-jälkeen analyysi ei sovellu kausaaliyhteyksien
todentamiseen/hylkäämiseen
• Ei viitettä kansanterveydellisestä huolenaiheesta
12.4.2019

27. Rekisteritietoihin perustuvan rokote-
turvallisuustutkimuksen vahvuudet ja heikkoudet
• Vahvuudet
– Väestötiedot mahdollistavat ilmaantuvuuksien arvioinnin väestötasolla ja
pienemmissä ryhmissä.
– Kattavat tiedot koko maan sairaaloista.
– Laajat altistumista ja vastetapahtumia koskevat tiedot yksilötasolla.
– Laajat tiedot mahdollisista sekoittavista tekijöistä.
– Monet tiedot saatavilla pitkältä ajalta taaksepäin.
– Yksinkertainen ja edullinen (vs. kliiniset tutkimukset).
• Heikkoudet
– Vastetapahtumien tapausmääritelmiä ei ole standardisoitu, erityisesti
oireyhtymissä.
– Harhan mahdollisuus: ajalliset trendit, muutokset diagnostiikassa,
luokituksissa, hoitokäytännöissä, hoitoon pääsyn mahdollisuuksissa.
– Ajalliset viiveet rekisteritietojen saamisessa.
12.4.2019