1.
Micofenolato de mofetilo versus
ciclofosfamida para inducción de la
remisión en la vasculitis asociada a
ANCA: un ensayo aleatorizado de no
inferioridad.
HOSPITAL DE ESPECIALIDADES PUEBLA
CENTRO MÉDICO NACIONAL “MANUEL ÁVILA CAMACHO”
MEDICINA BASADA EN EVIDENCIAS

2.
1. Jones RB, Hiemstra TF, Ballarin J, Blockmans DE, Brogan P, Bruchfeld A, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for remission
induction in ANCA-associated vasculitis: a randomised, non-inferiority trial. Annals of the Rheumatic Diseases. 2019 Jan 5;78(3):399–405.
Factor de impacto: 27.973
Puntuación de la cita: 4,33

3.
Autora Principal
Rachel B Jones
Hindex de 24, es coautor de 60 publicaciones y 4238 citas.
Afiliaciones anteriores incluyen la Universidad de Manchester y la
Universidad de Edimburgo.
Líneas de Investigación: Rituximab, Vasculitis, Vasculitis sistémica,
Poliangeítis microscópica, Granulomatosis con poliangeítis,
enfermedad renal inmunomediada
Investigadora académica.
Especialista en Nefrología y
Vasculitis
Acreditaciones:
Miembro de UKIVAS
Miembro de EUVAS

4.
Antecedentes
CONCLUSIÓN: MMF REPRESENTA UNA
ALTERNATIVA A CYC PARA LA INDUCCIÓN Y
MANTENIMIENTO A LA REMISIÓN EN PACIENTES
CON POLIANGEÍTIS MICROSCOPICA CON
AFECCIÓN RENAL MODERADA-SEVERA
CONCLUSIÓN: MMF, EN COMBINACIÓN
CON PREDNISONA, PUEDE INDUCIR A LA
REMISIÓN EN PACIENTES CON RECAIDAS
DE VASCULITIS ASOCIADA A ANCA QUE NO
PUEDEN SER TRATADOS CON
CICLOFOSFAMIDA

5.
Justificación
● Las vasculitis asociadas a ANCA son enfermedades autoinmunes
sistémicas que pueden poner en peligro la vida del paciente.
● Su tratamiento se basa en INDUCCIÓN A LA REMISIÓN y regímenes
de mantenimiento.
● La CICLOFOSFAMIDA se mantiene como la terapia de primera línea
para el esquema de inducción a la remisión en combinación con
glucocorticoides, sobre todo en casos severos.
● En patología no severa, EULAR recomienda el empleo de
metrotexate o MICOFENOLATO DE MOFETILO
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6.
Justificación
● EL EMPLEO DE LA CICLOFOSFAMIDA COMO TERAPIA DE PRIMERA
LINEA EN LA INDUCCIÓN A LA REMISIÓN SE ASOCIA A INFERTILIDAD,
INFECCIONES Y MALIGNIDAD UROTELIAL.
● ALGUNOS ESTUDIOS HAN DEMOSTRADO QUE EL MICOFENOLATO DE
MOFETILO RESULTA UNA ALTERNATIVA COMO INMUNOSUPRESOR
ORAL; Y SIN EL RIESGO DE DESARROLLO DE LOS EFECTOS ADVERSOS
CARACTERISTICOS DE LA CYC.
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7.
Pregunta de investigación
¿EL MICOFENOLATO DE MOFETILO ES AL MENOZ TAN
EFICAZ COMO LA CICLOFOSFAMIDA COMO INDUCTOR
A LA REMISIÓN EN PACIENTES CON VASCULITIS
ASOCIADA A ANCA?
01
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8.
Hipótesis
EL MICOFENOLATO DE MOFETILO NO ES
INFERIOR A LA CICLOFOSFAMIDA COMO
INDUCTOR A LA REMISIÓN EN PACIENTES
CON VASCULITIS ASOCIADA A ANCA.
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9.
Diseño de estudio
 Aleatorizado, abierto, de dos grupos.
 No inferioridad
 Patrocinado por:
 Cambridge University Hospitals NHS
Foundation Trust.
 Vifor Pharma (previously Aspreva
Pharmaceuticals)
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10.
Multicéntrico
21
Sitios
Europa
Australia
Nueva
Zelanda
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11.
Esquema de Aleatorización
• Aleatorización:
• 1:1 ( Micofenolato Mofetilo vs Ciclofosfamida)
• Sistema oculto de minimización por:
• edad <60 años
• uso planificado de terapia adicional con plasmaféresis o solumedrol >0,5 g
en aleatorización,
• TFG <30 ml/min/m2 o >30 ml/min/m2
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12.
Intervención:
•Micofenolato de Mofetilo
• 2 g/día de MMF hasta máximo 3g/día para
enfermedad no controlada a las 4
semanas.
Ciclosporina
• pulsos de CYC IV 15 mg/kg (cada 2 a 3
semanas con reducciones acorde edad y
función renal).
Dosis reducción:
(prednisolona 1
mg/kg/día inicial a
5 mg/día
Tras remisión:
Azatioprina 2
mg/kg/día 3-6
meses +
prednisolona 5
mg/día.
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13.
Población de pacientes
● NUEVO DIAGNÓSTICO DE VASCULITIS ASOCIADA A ANCA (SEIS MESES
PREVIOS): POLIANGEÍTIS MICROSCOPICA / GRANULOMATOSIS CON
POLIANGEÍTIS
● ENFERMEDAD ACTIVA: DEFINIDA POR AL MENOS LA PRESENCIA DE AL
MENOS UN CRITERIO MAYOR O TRES MENORES DE LA BIRMINGHAM
VASCULITIS ACTIVITY SCORE (BVAS)
● POSITIVIDAD DE ANCA: c-ANCA y PR3-ANCA / p-ANCA y MPO ANCA
● CONSENTIMIENTO INFORMADO
Criterios de inclusión:
● EDAD <6 AÑOS
● VASCULITIS CON RIESGO INMINENTE DE MORTALIDAD
● DETERIORO RAPIDO DE LA FUNCION RENAL O TFG <15 ML/MIN/M2
● ANTECEDENTE DE HABER RECIBIDO MAS DE DOS SEMANAS TRATAMIENTO ORAL
CON CICLOFOSFAMIDA O MICOFENOLATO; O MAS DE UN PULSO DE
CICLOFOSFAMIDA INTRAVENOSA A DOSIS DE 15 MG/KG
Criterios de exclusión:
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14.
Características
demográficas
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15.
Características
demográficas
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16.
Objetivo primario
● DETERMINAR SI EL MICOFENOLATO NO ES INFERIOR A LA
CICLOFOSFAMIDA COMO INDUCTOR A LA REMISIÓN EN
PACIENTES CON VASCULITIS ASOCIADA ANCA, CON UN PUNTO
DE CORTE A LOS 6 MESES Y ASOCIADO AL CUMPLIMINETO DEL
REGIMEN DE REDUCCIÓN GRADUAL DE GLUCOCORTICOIDES.
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17.
Objetivos secundarios
● EVALUAR LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
● DETERMINAR LA REMISIÓN A LOS 6 MESES INDEPENDIENTEMENTE
DE LA ADHERENCIA A GLUCOCORTICOIDES
● DETERMINAR LA TASA DE REMISIÓN
● DETERMINAR LA DOSIS ACUMULADA DE GLUCOCORTICOIDE
● VALORAR LOS CAMBIOS EN LA TASA DE FILTRADO GLOMERULAR
● VALORAR LOS CAMBIOS EN LA POSITIVIDAD DE ANCA A LOS 6
MESES
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18.
Análisis Estadístico
Diseño: Estudio de No inferioridad
• Los criterios de valoración se realizaron mediante intención a tratar
• Se estableció una tasa de remisión del 85% con ciclofosfamida.
Determinando una diferencia de riesgo absoluto del 12% como margen
de no inferioridad
• El análisis del tiempo hasta considerar la remisión se realizo utilizando
modelos de riesgo proporcionales de COX con un HR 0.85
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19.
• 140 pacientes
2 grupos: 66 adultos// 4 niños
CYC edad (14, 16, 14 y 15)
MMF edad (10, 16, 12 y 13)
58 pacientes recibieron al
menos 6 pulsos de CYC
Dosis MMF fue de 2gr en el 76
%, > 2 gr en 6% y <2% 18%
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20.
Resultados
● Punto primario
Remisión a los 6 meses:
● 67 % pacientes con MMF
● 61 % con CYC
● IC del 90 % de -7,5 % limite
de no inferioridad
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21.
Resultados
● Punto secundario
El tiempo de remisión con MMF
tuvo una mediana de 91 días y con
CYC una mediana de 87 días.
Se observaron mayor recaídas en
el grupo de MMF
+PR3 ANCA
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22.
Resultados
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23.
Discusión
• El micofenolato de metilo representa una alternativa de tratamiento para
inducción a la remisión de acuerdo al nuevo esquema propuesto por EULAR.
• Una de las principales ventajas de este fármaco en su administración via oral
en comparación con Rituximab que además representa un alto costo.
• A pesar de que se observo mayor porcentaje de recaída en el grupo con MMF
que con CYC en este estudio no se determinaron adecuadamente las variables
para estimar la tasa de recaída. Siendo este un riesgo aceptable en
comparación a los efectos adversos de CYC
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24.
Discusión
• Limitaciones del estudio:
No fue doble ciego
Seguimiento a corto plazo
En algunos paciente se administro plasmaféresis o Solu-Medrol
En otros estudios se ha demostrado que el micofenolato es inferior al
uso de Azatioprina para el manejo de la remisión.
•
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25.
Conclusiones
● La tasa de remisión relativamente baja se puede atribuir a que se requería
estrictamente de adherencia a la reducción gradual de GCC comparada con la tasa mas
alta donde era independiente de la adherencia a GCC. La reduccion de GCC no es un
componente de remisión
● Los resultados demuestran que MMF representa una alternativa a CYC para inducción
a la remisión en AAV.
● El estudio propone fuerte evidencia que sustentan las guías EULAR en manejo de AAV
● Posterior a la remisión, las recaídas tempranas y más frecuentes ocurrían en el grupo
de MMF comparado con el grupo de CYC, esta observación es consistente con el
incremento temprano de recaídas comparado con CYC: Mayor riesgo de recaída con
menor exposición acumulada a CYC y mayor tasa de recaída con MMF comparado con
AZA.
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26.
● El tratamiento con MMF puede ser asociado con mayor riesgo de recaída comparado con CYC
en pulsos, este riesgo es aceptable para evitar los efectos adversos potenciales de CYC
particularmente cuando el riesgo de recaída es bajo o si no se dispone de rituximab
● El uso de MMF junto con la dosis estándar de GCC ofrece ventajas sobre CYC en términos de
preservación de fertilidad para pacientes jóvenes y muy bajo potencial de malignidad en
población anciana con mayor riesgo
● No hubo diferencias entre los efectos adversos entre los grupos tratados con CYC y MMF.
● En pacientes pediátricos no fue posible sacar conclusiones de eficacia debido a que la
muestra fue pequeña.
● Es común el uso de rituximab como alternativa para inducción a la remisión, sin embargo, su
uso es restringido en algunos países y debido a su alto costo es necesario tener alternativas
efectivas de bajo costo.
● El estudio provee de evidencia de que el uso de MMF es una alternativa potencial para
inducción a la remisión en AAV que no amenaza la vida, particularmente en riesgo de recaida
bajo, así como pacientes de edad avanzada que son MPO positiva.
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