Sesión Clínica del CRAIC "Asma e inmunoterapia en el embarazo".

1. Profesor asesor: Dra. med Lucia Leal Villarreal Ponente: Dra. Alejandra Canel Paredes Residente de primer año de Alergia e Inmunología Clínica Sesión Clínica Asma e inmunoterapia en el embarazo 22 de Enero de 2021

2. Jason H. Kwah, M.D. and Whitney W. Stevens, M.D., Ph.D. Asthma and allergies in pregnancy. Allergy Asthma Proc 40:414–417, 2019. Introducción Introducción Enfermedad respiratoria más común en el embarazo Gravedad previa al embarazo (G-52% / M-26% / L-13%) Dra. Canel CRAIC Mty

3. Jason H. Kwah, M.D. and Whitney W. Stevens, M.D., Ph.D. Asthma and allergies in pregnancy. Allergy Asthma Proc 40:414–417, 2019. Mujeres en edad fértil padecen enfermedades alérgicas Mujeres embarazadas se ven afectadas por el asma. Padecen exacerbaciones asmáticas Epidemiología Dra. Canel CRAIC Mty

4. Vanessa E. Murphy and Michael Schatz. Asthma in pregnancy: a hit for two Eur Respir Rev 2014; 23: 64–68 Catherine A. Bonham, MD et al. Asthma Outcomes and Management During Pregnancy. CHEST 2018; 153(2):515-527 Eventos Adversos Maternos Relacionados al Asma El embarazo puede agravar el asma El asma puede afectar varios desenlaces del embarazo *Grave y/o no controlada Parto prematuro RR 1.41 (IC 95% 1.23–1.62) Preeclampsia 54% mayor riesgo: RR 1.54 (95% CI 1.32–1.81) Hemorragia obstétrica Hipertensión gestacional Placenta previa y desprendimiento placentario Parto por cesárea Aborto espontáneo OR 1.41 (IC del 95% 1.33–1.49) Dra. Canel CRAIC Mty

5. Catherine A. Bonham, MD et al. Asthma Outcomes and Management During Pregnancy. CHEST 2018; 153(2):515-527 Complicaciones Maternas no Obstétricas Diabetes Gestacional Tromboembolismo Pulmonar Con uso de broncodilatadores: RR 0.64 [IC de 95%, 0.57-0.71] OR 1.71 [IC de 95%, 1.05- 2.79] Manejo activo: RR 1.08 [IC de 95%, 0.81-1.46] Asma materna: RR 1.39 [IC de 95%, 1.17-1.66). Dra. Canel CRAIC Mty

6. Vanessa E. Murphy and Michael Schatz. Asthma in pregnancy: a hit for two Eur Respir Rev 2014; 23: 64–68 Catherine A. Bonham, MD et al. Asthma Outcomes and Management During Pregnancy. CHEST 2018; 153(2):515-527 Eventos Adversos Fetales Relacionados al Asma Riesgo 46% mayor: RR 1.46 (IC de 95% 1.22–1.75) Riesgo 22% mayor: RR 1.22 (IC de 95% 1.14–1.31) Riesgo pequeño pero mayor: RR 1.30 (IC de 95% 1.01–1.68). Riesgo significativamente mayor de muerte neonatal: RR 1.49 (IC de 95% 1.11–2.00). Riesgo mayor: RR 1.50. * Pero no malformaciones mayores * Pero no de muerte fetal * Asma moderada o grave > leve Dra. Canel CRAIC Mty

7. Michael Schatz, M.D., and Mitchell P. Dombrowski, M.D. Asthma in Pregnancy. N Engl J Med 2009;360:1862-9. Oykhman et al. Allergen immunotherapy in pregnancy Allergy Asthma Clin Immunol (2015) 11:31 Factores de riesgo Exposiciones ambientales Infecciones virales Mal apego a tratamiento Dra. Canel CRAIC Mty

8. Michael Schatz, M.D., and Mitchell P. Dombrowski, M.D. Asthma in Pregnancy. N Engl J Med 2009;360:1862-9. Oykhman et al. Allergen immunotherapy in pregnancy Allergy Asthma Clin Immunol (2015) 11:31 Factores de riesgo Exposiciones ambientales Infecciones virales Mal apego a tratamiento Durante la pandemia de H1N1: - El asma fue la comorbilidad más comúnmente reportada en mujeres embarazadas con Influenza A +: 23%. - 44% de las mujeres embarazadas que murieron por Influenza H1N1 tenían asma. En un estudio de cohorte de 297 embarazadas con ingreso hospitalario por sx respiratorios en temporada de influenza: - El asma fue el FR más importante para el ingreso hospitalario: OR 10.63 (IC de 95%, 8.18-13.81). 71% vs 46% Dra. Canel CRAIC Mty

9. Grosso et al. The course of asthma during pregnancy in a recent, multicase–control study on respiratory health. Allergy Asthma Clin Immunol (2018) 14:16 Factores de Riesgo Exposiciones ambientales Infecciones virales Mal apego a tratamiento Recomendación guías internacionales: → Mismo manejo en mujeres asmáticas embarazadas y no embarazadas. Suspenden Tx Utiliza sus medicamentos controladores c/regularidad Empeoramiento de sus síntomas del asma durante el embarazo Annelies L. Robijn et al. Recent developments in asthma in pregnancy . Curr Opin Pulm Med 2019, 25:11 – 17 Cambio del medicamento prescrito previo al embarazo Dra. Canel CRAIC Mty

10. Hegewald & Crapo et al. Respiratory Physiology in Pregnancy. Clin Chest Med 32 (2011) 1–13 Jason H. Kwah, M.D. and Whitney W. Stevens, M.D., Ph.D. Asthma and allergies in pregnancy. Allergy Asthma Proc 40:414–417, 2019. Fisiología Respiratoria Normal en el Embarazo Cambios hormonales Efectos mecánicos del útero agrandado Cambios circulatorios “Disnea fisiológica” 75% embarazadas Dra. Canel CRAIC Mty

11. Hegewald & Crapo et al. Respiratory Physiology in Pregnancy. Clin Chest Med 32 (2011) 1–13 Jason H. Kwah, M.D. and Whitney W. Stevens, M.D., Ph.D. Asthma and allergies in pregnancy. Allergy Asthma Proc 40:414–417, 2019. Función Pulmonar en el Embarazo 20-30% (400-700 mL) Dra. Canel CRAIC Mty

12. Hegewald & Crapo et al. Respiratory Physiology in Pregnancy. Clin Chest Med 32 (2011) 1–13 Alcalosis Respiratoria Compensada Progesterona y Estrógenos •Estimulante respiratorio Estimula sitios SNC en el control de la ventilación •Hiperventilación Alcalosis respiratoria crónica compensada con acidosis metabólica •Síntesis de 2,3- difosfoglicerato Dra. Canel CRAIC Mty

13. Hegewald & Crapo et al. Respiratory Physiology in Pregnancy. Clin Chest Med 32 (2011) 1–13 Jason H. Kwah, M.D. and Whitney W. Stevens, M.D., Ph.D. Asthma and allergies in pregnancy. Allergy Asthma Proc 40:414–417, 2019. Espirometría VEF1 CVF VEF1/CVF PEF FEF 25-75% Dra. Canel CRAIC Mty

14. Michael Schatz, M.D., and Mitchell P. Dombrowski, M.D. Asthma in Pregnancy. N Engl J Med 2009;360:1862-9. Diagnóstico Sencillo → antecedentes conocidos ¿En quiénes están indicadas pruebas diagnósticas? → Px que presentan síntomas respiratorios durante el embarazo sin antecedentes de asma. → Px cuyo cuadro clínico o respuesta al tratamiento es atípico. Espirometría VEF1/CVF VEF1 con >12% de reversibilidad post SABA PEF: Alternativa aceptable Reto con Metacolina Contraindicado en el embarazo Dx Diferencial Disnea del embarazo Sin tos, sibilancias, opresión torácica u obstrucción de las vías respiratorias Cuadro clínico compatible + Espirometría negativa = Iniciar tratamiento Dra. Canel CRAIC Mty

15. Michael Schatz, M.D., and Mitchell P. Dombrowski, M.D. Asthma in Pregnancy. N Engl J Med 2009;360:1862-9. Pali-Schöll et al. Allergic diseases and asthma in pregnancy, a secondary publication. World Allergy Organization Journal (2017) 10:10 Diagnóstico Dra. Canel CRAIC Mty

16. Michael Schatz, M.D., and Mitchell P. Dombrowski, M.D. Asthma in Pregnancy. N Engl J Med 2009;360:1862-9. Control del Asma Dra. Canel CRAIC Mty

17. Jason H. Kwah, M.D. and Whitney W. Stevens, M.D., Ph.D. Asthma and allergies in pregnancy. Allergy Asthma Proc 40:414–417, 2019. Tratamiento Mayor riesgo de preeclampsia y prematuridad * Efecto confusor. Los datos sobre los efectos adversos de los medicamentos para el asma durante el embarazo son observacionales, pero la mayoría de los hallazgos son tranquilizadores ICS/LABA: tan seguro como dosis más altas de ICS. Dra. Canel CRAIC Mty

18. Michael Schatz, M.D., and Mitchell P. Dombrowski, M.D. Asthma in Pregnancy. N Engl J Med 2009;360:1862-9. Manejo del Asma en el Embarazo Pali-Schöll et al. Allergic diseases and asthma in pregnancy, a secondary publication. World Allergy Organization Journal (2017) 10:10 Dra. Canel CRAIC Mty

19. Vanessa E. Murphy and Michael Schatz. Asthma in pregnancy: a hit for two Eur Respir Rev 2014; 23: 64–68 Efectos del Manejo del Asma La atención prenatal con el mantenimiento del control del asma es la piedra angular para lograr los mejores resultados tanto maternos como fetales Cossette y col.: Relación entre los medicamentos para el control del asma en 7,376 embarazadas que utilizaban salmeterol+ICS (69.7%) y formoterol+ICS (29.2%) y 3 desenlaces materno-fetales. Resultados: Con el uso de LABA, no hubo mayor probabilidad de: - Parto prematuro (OR 0.84, IC de 95% 0.61–1.15) - Bajo peso al nacer (OR 0.81, IC de 95% 0.58–1.20) - Pequeño para la edad gestacional (OR 0.92, IC de 95% 0.70– 1.20) Y ninguna relación significativa con el uso de ICS a cualquier dosis, aunque hubo una tendencia hacia una mayor prevalencia de resultados adversos a dosis >125 mcg/día. (*pero confusión por indicación de asma más grave) Efectos sobre malformaciones congénitas Un estudio de cohorte de en Reino Unido con 7911 mujeres expuestas: LABA (5424) y OCS (5666) VS 15,840 sin exposición. Sólo hubo 11 casos de labio leporino o paladar hendido entre los usuarios de LABA (RR 2.4) y 24 casos entre los usuarios de OCS (RR 1.3) Pero no alcanzaron significación estadística: LABA: IC de 95% CI 0.3–21.8 CS: IC de 95% 0.1–14.0 Dra. Canel CRAIC Mty

20. Vanessa E. Murphy and Michael Schatz. Asthma in pregnancy: a hit for two Eur Respir Rev 2014; 23: 64–68 ¿Cuál es el papel de las exacerbaciones? Las mujeres embarazadas con asma tienen un más de riesgo de bajo peso al nacer. Mujeres embarazadas con asma Con exacerbaciones Sin exacerbaciones Riesgo 3 veces mayor de tener un bebé con bajo peso al nacer (RR 3.02, IC de 95% 1.87–4.89) parto prematuro (RR 1.51, IC de 95% 1.15–1.98) (Gcc VO) malformaciones congénitas: aumentó de 12.0% a 19.1% A menores exacerbaciones, Mejores resultados perinatales Dra. Canel CRAIC Mty

21. Catherine A. Bonham, MD et al. Asthma Outcomes and Management During Pregnancy. CHEST 2018; 153(2):515-527 Conclusión: Efectos de los Medicamentos para el Asma A pesar de ser una preocupación persistente, no está bien fundamentada por estudios grandes, bien controlados y bien diseñados. En general, los riesgos asociados con los medicamentos para el asma se consideran definitivamente menores que los riesgos asociados con el asma no controlada. Dra. Canel CRAIC Mty

22. Oykhman et al. Allergen immunotherapy in pregnancy Allergy Asthma Clin Immunol (2015) 11:31 Continuación de la IT Durante el Embarazo •90 mujeres atópicas (RA y asma) en tx con ITSC durante 1 o más embarazos, durante un total de 121 embarazos (la mayoría ocurrieron después del inicio de la ITSC). •No se encontró diferencia significativa en la incidencia de prematuridad, preclampisia o malformaciones congénitas entre los grupos tratados y el control. Metzger et al •81 mujeres atópicas (RA y asma) que habían quedado embarazadas una o más veces durante la ITSC. Total de 109 embarazos, 102 recibieron ITSC antes de quedar embarazadas. •En comparación con el grupo de control, la incidencia de prematuridad y preeclampsia fue menor en el grupo que continuó con la ITSC. Shaikh et al •Primer y único grupo en investigar los efectos de la IT con veneno (VIT). •43 embarazos, 38 de los cuales estaban en mujeres que ya recibían dosis de mantenimiento antes del embarazo. •No se observó ninguna diferencia significativa en las complicaciones maternas/fetales en comparación con la población general y no se observaron reacciones sistémicas importantes. Schwartz et al AAAAI/ACAAI y laEAACI, recomiendan que la IT para la rinitis alérgica, el asma y VIT, pueda continuar durante el embarazo, ya que es seguro tanto para la madre como para el feto Dra. Canel CRAIC Mty

23. Oykhman et al. Allergen immunotherapy in pregnancy Allergy Asthma Clin Immunol (2015) 11:31 Inicio de la IT en el Embarazo Los datos sobre el inicio de la IT son limitados En el estudio retrospectivo de Shaikh et al, de 81 mujeres atópicas embarazadas 1 o más veces durante la ITSC. - Sólo 7/109 embarazos recibieron IT por 1a vez. - Ninguna tuvo más complicaciones maternas o fetales en comparación con los controles. - 3 pacientes experimentaron reacciones sistémicas (sólo se le había iniciado IT) y no se observaron complicaciones. Dra. Canel CRAIC Mty

24. Shaikh WA, Shaikh SW. A prospective study on the safety of sublingual immunotherapy in pregnancy. Allergy 2012; ITSL en el Embarazo Estudio prospectivo para determinar la seguridad de SLIT en el embarazo cuando se inició antes del embarazo. 185 embarazos: - 24 px recibieron SLIT por 1a vez - 161 continuaron Dra. Canel CRAIC Mty

25. Shaikh WA, Shaikh SW. A prospective study on the safety of sublingual immunotherapy in pregnancy. Allergy 2012; ITSL en el Embarazo Este estudio concluye que la SLIT es segura durante el embarazo y también es seguro cuando se inicia por 1a vez en una px embarazada. Dra. Canel CRAIC Mty

26. Pali-Schöll et al. Allergic diseases and asthma in pregnancy, a secondary publication. World Allergy Organization Journal (2017) 10:10 Jason H. Kwah, M.D. and Whitney W. Stevens, M.D., Ph.D. Asthma and allergies in pregnancy. Allergy Asthma Proc 40:414–417, 2019. IT Durante el Embarazo Puede considerarse el inicio de la ITSC en escenarios de alto riesgo como embarazadas con antecedente de anafilaxia por veneno de Himenópteros. AAAAI/ACAAI desalienta el inicio de IT durante el embarazo por el riesgo de reacciones sistémicas. Para los px que ya estaban en ITSC antes del embarazo, el tratamiento de mantenimiento puede continuarse de forma segura durante el embarazo. * La dosis de alérgenos no debe aumentarse durante el embarazo. * Los datos para la ITSL no son concluyentes. Si el embarazo ocurre mientras el paciente está en la fase de inducción y en una dosis baja, que probablemente no es terapéutica, podría interrumpirse. Dra. Canel CRAIC Mty

27. Michael Schatz, M.D., and Mitchell P. Dombrowski, M.D. Asthma in Pregnancy. N Engl J Med 2009;360:1862-9. IT y Atopia en la Descendencia Los Ac IgG inducidos por IT atraviesan la placenta y sus niveles en la sangre del cordón umbilical se han asociado con una menor atopia en la descendencia. En 3 estudios diferentes, que evaluaron la descendencia de madres atópicas que recibieron SCIT: • El % que mostró RA o asma fue similar a la población general de niños con un padre atópico • Incluso en el seguimiento durante >10 años. → La continuación de la ITSC durante el embarazo no altera el riesgo de desarrollar enfermedades atópicas en la descendencia. Los datos sobre el efecto de SLIT son aun más limitados. No IT para la prevención primaria de la atopia. Dra. Canel CRAIC Mty

28. LIU ET AL. Maternal asthma severity and control during pregnancy and risk of offspring asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2017. Control del Asma en el Embarazo y su Riesgo en la Descendencia Nacidos vivos en Dinamarca de 1996-2006 Dra. Canel CRAIC Mty

29. LIU ET AL. Maternal asthma severity and control during pregnancy and risk of offspring asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2017. * Los valores P para las diferencias del PR ajustado fueron <0.05 Asma en los Padres y Riesgo en la Decendencia Dra. Canel CRAIC Mty

30. LIU ET AL. Maternal asthma severity and control during pregnancy and risk of offspring asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2017. Gravedad y Control del del Asma en el Embarazo y su Riesgo en la Desendencia Dra. Canel CRAIC Mty

31. LIU ET AL. Maternal asthma severity and control during pregnancy and risk of offspring asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2017. Conclusiones del estudio ✓ Los hijos de madres asmáticas tenían una mayor prevalencia de los 3 fenotipos de asma vs los de las madres no asmáticas ✓ Asociación más fuerte con asma persistente de inicio temprano en comparación con el asma transitoria (aumento limítrofe) o de aparición tardía, en niños de madres asmáticas con asma no controlada. ✓ El asma materna confiere un mayor riesgo que el asma paterna. → Las características epigenéticas y la inflamación de las vías respiratorias están interrelacionadas. Por lo tanto, el asma materna no controlada podría influir en el riesgo de asma en la descendencia independientemente de la heredabilidad genética. → El asma de moderada a grave es un fenotipo de asma diferente y transmite un > riesgo de asma para la descendencia. Dra. Canel CRAIC Mty

32. Michael Schatz, M.D., and Mitchell P. Dombrowski, M.D. Asthma in Pregnancy. N Engl J Med 2009;360:1862-9. Catherine A. Bonham, MD et al. Asthma Outcomes and Management During Pregnancy. CHEST 2018; 153(2):515-527 Exacerbaciones del Asma en el Embarazo * Mismo tratamiento que en cualquier adulto β-agonistas inhalados Gcc sistémicos Anticolinérgicos inhalados SatO2 >95% Alcalosis respiratoria fisiológica Planear intubación temprana. pH <7.35 pCO2 >32 mmHg pO2 <70 mmgHg Pequeño aumento en el riesgo de paladar hendido (0.1-0.3%), parto pretérmino, preeclampisia y bajo peso al nacer si se administran en el 1er trimestre. Los riesgos asociados con el asma inestable son más altos Dra. Canel CRAIC Mty

33. Michael Schatz, M.D., and Mitchell P. Dombrowski, M.D. Asthma in Pregnancy. N Engl J Med 2009;360:1862-9. Catherine A. Bonham, MD et al. Asthma Outcomes and Management During Pregnancy. CHEST 2018; 153(2):515-527 Trabajo de parto ✓ El uso de medicamentos para el asma debe continuar durante el trabajo de parto. ✓ Hidratación adecuada. ✓ Analgesia adecuada que no comprometa la función respiratoria. Un control insuficiente del dolor podría desencadenar broncoespasmo. Antecedente de gcc sistémicos o varios cursos cortos durante el embarazo → gcc IV (Hidrocortisona 100 mg cada 8h) durante el trabajo de parto y 24 h después del parto para prevenir una crisis suprarrenal. Dra. Canel CRAIC Mty

34. Michael Schatz, M.D., and Mitchell P. Dombrowski, M.D. Asthma in Pregnancy. N Engl J Med 2009;360:1862-9. Comorbilidades El manejo adecuado de comorbilidades que pueden agravar el asma, como la rinitis, la sinusitis y el reflujo gastroesofágico, puede mejorar el control del asma. Reducir la exposición a alérgenos y contaminantes. Evitar el tabaquismo - Aumenta las citocinas Th2. - Los niveles totales de IgE y de sIgE. - El recuento de eosinófilos. - Los resultados (+) en las PC. - El riesgo de asma y rinitis y dermatitis atópica. Dra. Canel CRAIC Mty

35. Jason H. Kwah, M.D. and Whitney W. Stevens, M.D., Ph.D. Asthma and allergies in pregnancy. Allergy Asthma Proc 40:414–417, 2019. Rinitis Alérgica y no Alérgica Ocurre en 65% de las mujeres embarazadas con asma y se asocia con un mal control del asma y calidad de vida. Dra. Canel CRAIC Mty

36. Catherine A. Bonham, MD et al. Asthma Outcomes and Management During Pregnancy. CHEST 2018; 153(2):515-527 ERGE ✓ Exacerba el asma ✓ Es más grave en mujeres embarazadas con asma vs sin asma. Modificaciones en el estilo de vida: - Elevación de la cabecera de la cama - Evitación de alimentos desencadenantes - Evitar alimentación antes de acostarse. - IBP, sucralfato y antiH2. Dra. Canel CRAIC Mty

37. Conclusión Como las mujeres embarazadas dudan sobre la continuación de los medicamentos para el asma durante el embarazo, la educación es vital para garantizar una comprensión de la enfermedad, las complicaciones del asma no controlada y la seguridad de los medicamentos porque las ventajas de tratar el asma durante el embarazo superan notablemente los riesgos potenciales de los medicamentos. El tx convencional del asma en el embarazo consiste en SABA e ICS (budesonida en particular), así como LABA y LTRA como complementos, dependiendo de la gravedad. Debido a los escasos datos, no se debe iniciar la IT específica (a excepción de VIT), pero sí puede continuarse sin más aumento de la dosis durante el embarazo y la lactancia. No hay datos convincentes que sugieran un beneficio de la IT en la prevención del desarrollo de la atopia en la descendencia y por lo tanto no debe utilizarse exclusivamente para este propósito. Dra. Canel CRAIC Mty

38. Conclusiones Personales • El asma y las enfermedades alérgicas se encuentran con frecuencia durante el embarazo, y el manejo adecuado es crítico para el bienestar tanto de la madre como del feto. • Los desencadenantes incluyen las exposiciones ambientales, las infecciones virales y la falta de adherencia al tratamiento. • Aunque la teratogenesis debida a la IT nunca se ha evidenciado, la duda en la mujer embarazada sigue siendo un problema. • El asma persistente no controlada con exacerbaciones frecuentes se ha asociado con resultados fetales negativos como peso bajo al nacer y malformaciones congénitas, así como complicaciones para la madre, como preeclampsia y parto pretérmino. • La seguridad de la IT en el embarazo ha sido confirmada por varios estudios retrospectivos y puede controlar los síntomas que impactan en la salud de la madre y el feto, prevenir exacerbaciones y las complicaciones que éstas conllevan. Dra. Canel CRAIC Mty

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