Actualización de Glomerulonefritis

1. GLOMERULONEFRITIS
ACTUALIZACIÓN 2014
JORGE HUARINGA MARCELO
MEDICO ASISTENTE PAB. 2 – II HNAL

2. GLOMERULONEFRITIS-DEFINICIÓN
 Injuria renal glomerular
 La Glomerulonefritis puede ser
 Primaria: sólo compromete al riñón y etiología
desconocida
 Secundaria: parte de enfermedad sistémica
 El daño renal puede ser por 3 mecanismo
1. Daño Glomerular
2. Daño tubulointersticial: puede causar GMN
secundaria
3. Daño Vascular

3. EL GLOMERULO

4. MEMBRANA BASAL:
 Capa interna: Glicoproteínas
 Capa Densa de colágeno
 Capa Externa: Glicoproteínas
 Espesor de 250-400nm
 MBG provee soporte estructural y
alberga ligandos
 Contribuye a la permeabilidad
selectiva
 Componentes de la MBG son
sintetizados por podocitos y
endotelio
 MGB: filtración carga selectiva y
tamaño selectivo

5.  Albuminuria puede ocurrir en
ausencia de cambios en los podocitos
 Endotelio se caracteriza por tener
fenestraciones y una superficie
glicocalix que se extiende sobre las
fenestraciones
 Fenestraciones de 60-80 nm
 Fenestraciones facilitan la filtración
del agua
 Homeostasis de la barrera de
filtración glomerular
 Capa superficial endotelial: glicocalix
 Albuminuria y Enfermedad vascular:
alteración de la capa superficial
endotelial
 Glicocalix: permeabilidad, regulación
de coagulación, activación
complemento, interacciones endotelio
y leucocitos, factores de crecimiento y
sensor de stres

6.  Podocitos son dinámicos,
cel diferencias terminales
 Injuria podocitaria es la
principal causa de
albuminuria
 Integridad del podocito
depende de una fina
regulación de señales a
nivel de las hendiduras
diafragmáticas, uniones
celulares y comunicación
con la MBG y células
endoteliales a través de
señales paracrinas y
autocrinas

9.  Punto de contacto que
integra componentes de
varias uniones celulares
 Filtro de macromoléculas,
conecta el slip diafragma con
actina del citoesqueleto e
inicia señales que regulan
las plasticidad de los
procesos podocitarios.
 También media señales de
Ca, mecanosensación,
regulación del citoesqueleto,
polaridad celular,
endocitosis, transcripción y
vida sobrevida celular
 Al parecer controla la
estructura y función de la
barrera de filtración
glomerular

10.  Podocito tiene una
única arquitectura de
citoesqueleto la cual
es dinámica con
constantes cambios
en contractilidad y
motilidad
 Regulación dinámica
es modulada por
proteínas
especializadas
localizadas en el slip
diafragma, los cuales
se unen a la actina

14. CLINICA
Diferentes tipos de GN pueden causa el mismo
Síndrome
 Hematuria asintomática
 Hematuria grosera recurrente
 Síndrome Nefrítico
 Proteinuria asintomática
 Síndrome Nefrótico
 Insuficiencia Renal Aguda
 ERC – T
 GN Crónica
 GN Aguda
 GNRP

15. HEMATURIA
 Hematuria: > 2 GR por Campo de alto poder que son visto a
x400 de orina centrifugada
 Microscópica o macroscópica
 Hematuria asintomática y Sintomática
 Glomerular y no Glomerular
 Normal: excreción de 100 000 GR en 12 horas
 Hematuria: 5% de la población general, < 10% GN, en un
20% no se encuentra la causa responsable
 Hematuria: transitoria, episódica, persistente. Aislada
 Hematíes dismórficos: GR distorsionados y con perdida de
Hb. Acantocitos (glomerular), crenados (orina hipertónica),
GR pálidos (orina hipotónica)
 Hematuria Glomerular: GR alterados por stres osmótico y
químico. Acantocitos. Hematuria sin coágulos, cilindros
hemáticos.

16. ACANTOCITOS

17. CAUSAS DE ORINA ROJA O
MARRÓN

18. HEMATURIA

19. HEMATURIA - BIOPSIA

20. PROTEINURIA
 Cuando la excreción de proteínas > 200 mg/24h
 Prevalencia en la población general 2%
 Excreción normal de proteínas adultos: < 100 mg/24h.
 Excreción aumenta: de pie, ejercicio, fiebre, agentes presores (NA,
AT)
 Albumina es la principal proteína filtrada.
 Reabsorbida por endocitosis. Representa 12 mg/24h del total de
proteínas excretada.
 Microalbuminuria: excreción rango 30 – 300 mg/24h (20-200
ug/min).
 Radio Proteína-creatitina (VN < 300 mg/gr )
 Radio Albumina-creatinina: mejor sensibilidad (VN < 30 mg/gr )
 Albumina y sus ligandos (megalina y cubulina inducen mediadores
inflamatorios y fibróticos y causa daño tubular.
 Proteinuria normal: 2/3 filtrada y 1/3 es secretada

21. PROTEINURIA
Puede ser causa por:
1. Disfunción Glomerular
2. Disfunción Tubular
3. Sobreproducción sistémica
4. Proteinuria Tisular.

22. Formas Clínicas de Proteinuria
 Proteinuria transitoria: 5%.
1. Usualmente ≤ 1 gr asociado a condiciones
estresantes ( fiebre, ejercicio, ICC)
2. Flujo aumentado de proteínas de bajo peso
molecular (cadenas ligeras o fragmentos)
 Proteinuria Postural/Ortostática: cuando
deambula o al ejercicio, usualmente ≤ 1 gr,
frecuente en adolescente ( no en mayores de 30
años). Atrapamiento de la vena renal entra la
arteria mesentérica superior y Aorta.
 Proteinuria persistente: ≤ 2 gr pero sin otra
manifestación
 Síndrome Nefrótico

24. MECANISMO PROTEINURIA
GLOMERULAR
 Mutaciones genéticas
 Restricción en la Carga eléctrica
(glicosaminoglicanos)
 Selectividad del tamaño (poros)
 Selectividad de la forma
 Disrupción de la pared del capilar glomerular:
enzimático, complemento, radicales de
Oxígeno
 Alteración en la reabsorción de proteínas en el
TCP

25. SINDROME NEFROTICO
 Proteinuria masiva > 3gr/24h por 1.73 m2
Se asocia a:
 Hipoproteinemia
 Edemas
 Hiperlipidemia: aumento de TG, LDL, VLDL
 Lipiduria
 Cuerpos grasos ovales (cel epiteliales)
 Riesgo aumentado de trombosis
 Riesgo aumentado de Infecciones
 Aterosclerosis Acelerada
 Desnutrición

34. PATRONES ESTRUCTURALES
BASICOS DE LA ENFERMEDAD
GLOMERULAR
 GN Cambios Mínimos
 GN Membranosa
 GN Focal y Segmentaria
 GN C1q
 GN Fibrilar
 GN MesangioProliferativa
 GN MembranoProliferativa
/ MesangioProliferativa
 GN IgA
 GN MB delgada
 GN Postinfecciosa
(Endocapilar)
 GN Crescentica
(Extracapilar)
 GN Inmunotactoide
 GN C3
 GN IgM
 GN Necrotizante

36. TIPOS DE
GLOMERULONEFRITIS

37. CLASIFICACIÓN
A.- NO PROLIFERATIVA
1. GN por Cambios mínimos
2. GN Membranosa
3. GN Focal y Segmentaria
B.- PROLIFERATIVAS
1. GN Membranoproliferativa
2. GN Mesangioproliferativa
3. GN Crescénticas (GN extracapilar)
4. GN Endocapilar

38. GN CAMBIOS MINIMOS
 Más frecuente en niños, 10-15% en adultos
 Más frecuente en Asia y en niños. Asocia a
atopia
 Mx: Factor de permeabilidad glomerular
producido por cel T contra el podocito (
hendidura de la membrana). Hemopexina
(isoforma activa), alteración en el TNF-TRAIL.
Participación varios genes. Gen del factor
liberador de histamina dependiente de IgE
 Perdida de la Barrera de Carga Selectiva
 Genotipo puede ser variable

39. GN CAMBIOS MINIMOS
1.- MO
 normal
2.-ME
 Perdida o borramiento difuso de los procesos
podocitarios
3.-IF
 Es negativa, en algunos casos puede teñir C3
e IgM

41. GN MEMBRANOSA
 Es la causa más frecuente de Sx Nefrótico en adulto
 Engrosamiento de MB y depósitos inmunes
subepiteliales; sin infiltración y sin proliferación
 Mx: Formación del IC in situ. Injuria contra la
podocito. Cuando es secundario el IC es sistémico
 PLA2-R, AR (aldosa reductasa), SOD2. Activa la vía
alterna del complemento.
 Complemento causa daño glomerular y tubular
 Sobrevida Renal a los 5 años es 86%, 65% a los 10
años
 Remisión espontanea aprox en casi el 50%.
Disminución de proteinuria a los 6m.

42. GN MEMBRANOSA
 Clínica: Sx nefrótico (80%), proteinuria asintomática c/s
hematuria, puede haber hematuria microscópica (50%).
 HTA 13 – 55%
 Azoemia progresiva es indolente. (TVR, cresciente, drogas,
hipovolemia)
 La proteinuria persistente es el mejor indicar de Enfermedad
Renal progresiva
 Incidencia de TVR: 5 – 52%. Hematuria, dolor flanco,
azoemia. Más frecuente en GNM
 Hipercoagulabilidad: hiperfibrinogenemia, aumento de los
factores de coagulación, disminución de AT III, eritrocitosis,
hiperlipidemia, depleción de volumen, estasis venosa,
inmobilización, activación por IC de la cascada de
coagulación. Prevalencia de trombosis general: 9 - 44%.
Mayor riesgo cuando Albumina < 2,5 gr/dl.
 Complemento sérico normal.

43. GN MEMBRANOSA
1.-MO
 Engrosamiento difuso de la pared capilar sin signos
de hipercelularidad. MB trabeculada. Proyecciones
(spikes)
2.-ME
 Depósitos de IC subepiteliales, perdida de procesos
podocitarios, proyecciones del material de la MB
alrededor de los depósitos, depósitos rodeados por la
MB, MB engrosada con zonas lucientes irregulares.
No suele haber depósito mensagial
3.-IF
 Tinción granular difusa de la pared capilar de Ig y
complemento. IgG es lo más fc, tb IgA e IgM, además
C3 en 95%(débil), C1q es incomún. No tinción tubular.

45. GN MEMBRANOSA -
TRATAMIENTO

46. GN MEMBRANOSA -
TRATAMIENTO

47. GN FOCAL Y SEGMENTARIA
 Es una GN causada por una injuria al podocito
 Es la causa más frecuente de Sx nefrótico idiopático en adultos en
afroamericanos y al parecer en general
 Responsable del 20% de Sx nefrótico en niños y del 35% en
adultos
 Obliteración segmentaria de los capilares glomerulares por matriz
extracelular. Esclerosis focal y segmentaria. Borramiento de los
procesos podocitarios.
 Mx: Injuria podocitaria. No completamente determinada. Factor de
permeabilidad circulante (uPAR) Varios factores circulantes. Varios
mecanismo de daño implicados.
 Perdida de más del 40% de podocitos: proteinuria severa y
esclerosis importante
 Defectos en la funcionabilidad y arquitectura del podocito:
afectación de los diversos componentes del podocito.

48. GN FOCAL Y SEGMENTARIA

50. GN FOCAL Y SEGMENTARIA
 Proteinuria: Sx nefrótico o en rango no nefrótico
 Hematuria ocurre en la mitad de los paciente: micro o
macroscópica
 Hipertensión es común
 Disminución de TFG es visto en un tercio de los pacientes
TIPOS
1. Perihiliar (26%): proteinuria rango no nefrótico
2. Tip (17%): fc en ancianos de raza blanca, mejor pronóstico.
Proteinuria severa brusca. Mejor pronóstico
3. Collapsante(11%): mayor proteinuria, mayores niveles de
creatinina, más manifestaciones extrarrenales. Fc en raza
negra. Peor pronóstico
4. Celular (3%): Sx nefrótico
5. No especificada (NOS) (42%): proteinuria en rango
nefrótico o no nefrótico.

52. GN

54. GN PROLIFERATIVA
 Daño glomerular por Ig y/o complemento
 Proliferación de células glomerulares (podocitos,
mesangiales, endoteliales, parietales y/o infiltración de
mononucleares y polimorfonucleares) + Síntesis de material
de matriz mesangial, membrana basal y fibrina
 El patrón de GN proliferativa es determinado por la
localización, severidad y la agudeza o cronicidad
Clasificación Histológica:
1. GN Mesangioproliferativa: deposito mesangial
2. GN Proliferativa difusa (endocapilar): deposito MBG y
subendotelial. Agudo
3. GN Memebranoproliferativa: deposito en MBG y
subendotelial. Crónico
4. GN Crescéntica (extracapilar): lesión aguda, severa, injuria
con ruptura de la pared capilar y daño cel parietales

55. GN PROLIFERATIVA
1. Patrón histológico apunta a la causa subyacente,
pero no da una respuesta definitiva.
2. La misma lesión puede resultar en patrones
diferentes de GN proliferativa
3. Todos los tipos de GN proliferativa pueden
acompañarse de crescientes.
4. El patrón de GN puede cambiar con el tiempo,
dependiendo del curso de la enfermedad y el
momento de la biopsia.
5. Las 4 formas de GN proliferativa pueden llegar a
una glomeruloesclerosis global difusa/focal y a ERC.
 Casi todas las GN proliferativas son secundarias, sólo
un pequeño grupo queda como idiopática

56. GN PROLIFERATIVA

58. GN PROLIFERATIVA
RECLASIFICACION
 Reclasificación basada en los hallazgos de IF
1. Medicada por Inmuno-Complejos (IC)/Ig
Presencia de Ig y complemento (C3/C4)
2. Pauci-Inmune
Ausencia de Ig o complemento
3. Mediada por Complemento
Presencia de Complemento y ausencia de Ig

60. GN MEDIADA POR IC/Ig
El tipo, localización y naturaleza (monoclonal vs policlonal) de
Ig, darán idea de la enfermedad subyacente
 IgA mesangial (GN IgA), pero si tuviera depositos en la pared
capilar de IgA y C3 (GN postinfecciosa IgA)
 Deposito granular policlonal IgG a lo largo de las paredes
capilares con C3: GN postinfecciosa
 Deposito granular policlonar IgM a lo largo de las paredes
capilares con o sin C3: GN VHC
 Multiples Ig con C3, C4: autoinmunidad (AR, sjogren)
 GN lúpica: policlonal Ig con C3 y C1q
 Deposito de cadenas ligeras y/o pesadas de Ig monotípica:
Deposito monoclonal (MM, GMUS, enfermedad de cel B)
 Depositos intracapilares grandes sugiere Crioglobulinas, el
tipo se determinará por IF

61. GN PAUCIINMUNE
 IF: negativo o mínimo Ig o complemento.
1. GN ANCA positivo
2. GN ANCA negativo
3. GN necrotizante

62. GN MEDIADA POR
COMPLEMENTO
 Glomerulopatía C3: GN C3 y Enfermedad de
Deposito Denso
 Mx: disfunción de la vía alterna del complemento
 IF: Tinción para C3 y negativo para Ig
 Deposito de C3: mesangio, paredes de los capilares o
en ambos. La tinción es brillante, granular y difuso;
envuelven casi todo el glomerulo
 ME: distingue entre GN C3 y EDD
 GN C3: deposito mesangial y pared capilar (+fc
subendotelial), además deposito subepitelial también
es frecuente.
 EDD: Depósitos son intramembranosos

63. EVALUACIÓN -
CLASIFICACION
1. Determinar según la IF el mecanismo
subyacente
2. Determinar el Ig dominante o Complemento
dominante
3. Determinar el patrón histológico
4. Se debe indicar la causa del la enfermedad
subyacente
Rol de la microscopia electrónica
 Confirmar el diagnóstico: determinar la presencia
y la localización de los depositos
 Deposito de cadena ligera, pesada y GN fibrilar

64. GN PROLIFERATIVA MANEJO
 GN asociadas a Ig monoclonal: bortezomib si
es por un desorden de células plasmáticas o
con Rituximab si es por desorden de células B
 GN asociada a enfermedades autoinmunes:
tratamiento inmunosupresor
 Infecciones: antivirales, antibióticos
 Mediado por complemento: Agentes anti-complemento
específico.

66. GN
MEMBRANOPROLIFERATIVA
 Es responsable del 7-10% de todos los casos de GN
confirmadas por biopsia
 Más frecuente en niños, curso variable
 Aumento de celularidad mensagial, proliferación
endocapilar y aumento de matriz con engrosamiento
de capilares (doble contorno) secundario a un
deposito IC o Complemento.
 GN MP I: más fc en niños (90%). Depósitos de IC
subendotelial.
 GN MP II: Deposito denso en la MBG
 GN MP III: Deposito subendotelial y subepitelial.
Niños y jóvenes.
 Clínica: hematuria asintomática, proteinuria, Sx
nefritico, Sx nefrótico, ERC, GNRP. Hipertensión
puede estar presente

67. GN
MEMBRANOPROLIFERATIVA

70. GN MP MEDIADA POR IC

71. GLOMERULOPATIA C3

73. VIAS DEL COMPLEMTO

75. REGULACIÓN DE LA VIA
ALTERNA

76. GLOMERULOPATIA C3
 Es una GN proliferativa,
usualmente expresada
como MP y tinción sólo
para C3.
 Mutaciones o AC dirigidos
contra factores que activan
o regulan la C3 convertasa
de la vía alterna del
complemento, llevan a una
desregulación con
consiguiente daño
glomerular
 A pesar de las mutaciones,
es necesario otros insultos
para desarrollar GN C3.

77. CLASIFICACIÓN DE
GLOMERULOPATIA C3

79. GLOMERULOPATIA C3
ENFERMEDAD DE DEPOSITO DENSO
 Afectan niños y jóvenes. En adultos asociado a Gamapatía
monoclonal.
 Factor nefrítico C3 que estabiliza la C3 convertasa
 Depósitos densos, osmofílicos y en forma de salchicha a lo
largo de la MBG y en el mesangio
GLOMERULONEFRITIS C3
 Mx: excesiva activación de la vía alterna del complemento
debido a mutaciones o Ac.
 Asociado a gamapatías monoclonales, mutaciones del gen
CFHR5
 Depósito extenso de C3 a lo largo de la pared capilar
(subendotelial) y mesangio.

84. PATOGENESIS DE EDD

85. INVESTIGACIÓN EN GN C3

87. TRATAMIENTO DE GN C3

88. NEFROPATIA POR IgA
 Es la GN primaria más frecuentes
 Más frecuente entre la 2°-3° década
 Más frecuente en hombres 2/1
 Más frecuentes en raza blanca
 Etiología desconocida
 Mx: depósito mesangial de IgA
 Factores ambientales incluyendo Ag de la dieta o
infecciones mucosas pueden generar IC IgA
patogénicos.
 Proliferación mesangial con expansión de la matriz
deposito de IgA en el mesangio
 ME: depósitos principalmente mesangiales

89. NEFROPATIA POR IgA

90. NEFROPATIA POR IgA
 Clínica: hematuria macroscópica un episodio o
recurrente, usualmente luego de una infección
respiratoria, microhematuria con o sin proteinuria,
azoemia con o sin oliguria. Sx nefrótico es raro
 Leve progresión a ERC ocurre en el 50% de los
pacientes en 20 años
 La forma secundaria más frecuente es la
asociada a cirrosis alcohólica
 Biopsia es sólo realizada si existe riesgo de
enfermedad severa o progresiva (proteinuria
mayor de o.5 gr o elevación de creatinina o HTA)

92. MANEJO DE GN IgA

93. GN POR IgA

94. GN RAPIDAMENTE
PROGRESIVA
GN que lleva a una perdida de la función renal
mayor del 50% dentro de semanas o meses (3m)
7 casos por millón de habitante
Hematuria, proteinuria, cilindros eritrocitarios y
azoemia
 GNC ANTI-MBG
 GNC POR IC
 GNC PAUCIINMUNE: +fc en adultos
 MICROANGIOPATIA TROMBOTICA
 ENFERMEDAD RENAL ATEROEMBOLICA

95. GN CRESCIENTE
GN que presenta crescientes en más del 50% de
glomérulos
Proliferación de células dentro de la capsula de
Bowman (monocitos y cel epiteliales)
Es una respuesta a la ruptura del glomérulo.
Marcador de daño severo
1. GN Crescéntica por IC (menos agresiva)
2. GN Crescéntica Pauci-Inmune: 90% ANCA +
3. GN Crescéntica por Anti-MBG
4. Otros

96. PATOGENESIS DE
CRESCIENTE

97. GN CRESCÉNTICA

98. GN CRESCENTICA POR IC
Es la GN C más frecuente en niños
 Nefropatía por IgA
 GN Post-infecciosa
 GN MP
 GN secundaria a enfermedad sistémica
 Idiopática

99. GN ANTI-MBG
 Ac circulantes contra la MBG y deposito lineal de IgG o más
raro IgA en la MBG
 Ac dirigidos contra el dominio NC1 de la cadena alfa3 del
colageno tipo IV (95%). También se han encontrado Ac
contra cadena alfa5
 Vasculitis de Goodpasturre (50% tiene compromiso
pulmonar)
 2 picos: 20-30 años (M) y 60-70 años (F)
 Suceptibilidad genética asociada a HLA DR2
 Deposito lineal de IgG tipo 1y discontinuo de C3
 30% de los pacientes tienen ANCA + (MPO +fc).
 97% tienen crescientes y 85% tienen más del 50%
 Tratamiento: rápido: PF, corticoides y ciclofosfamida
(sobrevida 85% y sobrevida renal de 60%)

100. GN CRESCENTICA PAUCI-INMUNE
 Glomerulonefritis con crescientes y necrosis focal.
 Usualmente parte de una Vasculitis Sistémica,
pero también limitada al riñón
 Es la causa más fc de GNRP en adultos
 Predilección por la raza blanca
 El 90% tienen algún grado de crescientes, y en el
50% las crescientes son más del 50% de los
glomérulos
 IF: no tinción de Ig.
 10-30% carecen de ANCA y puede ser una
enfermedad diferente.

101. GN CRESCÉNTICA

107. GN C1q
 Proliferación mesangial con depósitos
mesangiales extenso de C1q con IC
mesangiales asociados.
 No evidencia de LES
 C1q es un subcomponente de C1 en la vía
clásica del complemento.
 Depósito de C1q es causado por activación
C1 por IgG y IgM.
 No evidencia de Lupus

109. NEFROPATÍA FULL HOUSE – NL
SERONEGATIVA
 GN con detección simultanea de depósitos de IgA, IgG, IgM,
C3 y C1q
 GN Membranosa 46%
 GN Proliferativa difusa 37%
 GN Mesangial 17%
Etiología:
1. Lupus
2. Cirrosis asociada de Shunt portosistémico (IgA)
3. DM-2
4. VHB, VHC, VIH, CMV, BK
5. Endocarditis Infecciosa
6. GN IgA
7. GN C1q

110. MUCHAS GRACIAS