O documento discute a equivalência farmacêutica e bioequivalência entre medicamentos genéricos e de referência como base para a intercambialidade. Fatores como equivalência farmacêutica, bioequivalência, cumprimento de boas práticas de fabricação fornecem as bases para esta intercambialidade, desde que os medicamentos sejam equivalentes terapeuticamente. O documento também discute fatores que podem afetar a dissolução e absorção de fármacos.

1. A Equivalência Farmacêutica no contexto da
Intercambialidade entre medicamentos
genéricos e de
referência: bases técnicas e científicas

2. Equivalência farmacêutica: conjunto de avaliações in vitro realizadas
para comprovar que o medicamento genérico é equivalente ao
medicamento de referência, se ambos contém o mesmo fármaco, na
mesma dosagem e forma farmacêutica;
Equivalência farmacêutica pode ser um indicativo da bioequivalência
entre os medicamentos em estudo.
INTRODUÇÃO

3. Bioequivalência: demonstração de equivalência farmacêutica
entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica,
contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de
princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade,
quando estudados sob um mesmo desenho experimental;
Biodisponibilidade: indica a velocidade e a extensão de absorção
de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua
curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção
na urina.
INTRODUÇÃO

4. Intercambialidade:
substituição de um
possibilidade de
medicamento por
outro equivalente terapêutico;
Equivalência terapêutica entre
medicamento de referência e genéricos
ou similares, comprovados,
essencialmente, os mesmos efeitos de
eficácia e segurança;
INTRODUÇÃO

5. MEDICAMENTOS SIMILARES
•Desde 2003, com a publicação da RDC
134/2003 e RDC 133/2003, os medicamentos
similares devem apresentar os testes de
biodisponibilidade relativa e equivalência
farmacêutica para obtenção do registro para
comprovar que o medicamento similar possui
o mesmo comportamento no organismo (in
vivo), como possui as mesmas características
de qualidade (in vitro) do medicamento de
referência.
INTRODUÇÃO

6. INTRODUÇÃO
Quando é possível promover-se a intercambialidade de
medicamentos?
- Só pode ser feita por Farmacêutico.
- Só pode ocorrer quando:
O médico prescreve o medicamento pelo nome genérico, o
farmacêutico pode dispensar o medicamento de referência ou o
genérico.
Quando o médico prescreve o medicamento de referência e não faz
menção que não é para trocar pelo genérico – o farmacêutico pode
dispensar, se o paciente concordar, o de referência ou o genérico.

7. Equivalência farmacêutica;
Bioequivalência
(biodisponibilidade) em relação
ao medicamento de referência.
Cumprimento das Boas Práticas
de Fabricação e Controle de
Qualidade (BPFC),
Fatores fornecem as bases
técnicas e científicas para a
intercambialidade entre o
genérico e seu medicamento de
referência,
Equivalentes terapêuticos
(eficácia clínica e o efeitos
adversos iguais)
INTRODUÇÃO
ANVISA estabelece que para um medicamento ser registrado como
genérico é necessário comprovar:

8. INTRODUÇÃO
Medicamento de
referência
Inovador
Desenvolvimento
Formulação e
forma farm.
adequadas à via de
adm. e ao obj.
terapêutico
Biodisponibilidad
e
Ensaios Clínicos
Eficácia e
segurança
Validação de
processos de
fabricação
Reprodutibilidad
e

9. Transferência de tecnologia para o
desenvolvimento farmacotécnico do
medicamento genérico (mesma especificações
in vitro)
Processo de fabricação não idêntico
Diferenças em relação a características físicas e
físico-químicas do fármaco e adjuvantes, nos
processos
diferenças
de fabricação, podem
na
gerar
podem
comprometer
biodisponibilidade que
a bioequivalência e assim a
intercambialidade.
INTRODUÇÃO

10. INTRODUÇÃO
Em formas farmacêuticas sólidas a dissolução pode ser afetada
significativamente:
Problemas em
relação à
biodisponibilidade
e à
bioequivalência

11. INTRODUÇÃO
Isenção de testes de bioequivalência para o registro de determinados
medicamentos genéricos:
Soluções aquosas injetáveis por via intravenosa
(quase 100% de biodisponibilidade) a comprovação
da equivalência farmacêutica e das BPFC é
suficiente para garantir a intercambialidade;
Soluções aquosas de administração oral;

12. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS

13. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO
E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Entre os fatores que podem alterar a desagregação da forma farmacêutica
e a dissolução do fármaco destacam-se:
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:
“Define-se polimorfismo como a
propriedade que certas substâncias
apresentam de cristalizar sob distintas
formas cristalinas, quimicamente
idênticas, mas com diferentes
propriedades físicas (ponto de fusão,
solubilidade). Tal fato decorre das
condições empregadas na síntese e
purificação da substância, dependendo,
por exemplo, do tipo de solvente
utilizado e da temperatura da reação”
Polimorfismo
Biodisponibilidade
Estabilidade
química e física do
fármaco
Estabilidade da
forma farmacêutica

14. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:
Dois polimorfos de um mesmo composto podem ser tão diferentes em
estrutura cristalina e propriedades como dois compostos distintos.
Portanto, podem ser esperadas diferenças na ação do fármaco, em termos
farmacológicos e terapêuticos devido à presença de polimorfos
Outro fator importante é que o polimorfo menos estável tende a se
transformar no polimorfo mais estável (transição polimórfica), o que pode
ocorrer em função do tempo e da temperatura de armazenamento, do tipo de
processo de compressão utilizado e da redução do tamanho de partículas.
A estabilidade de um polimorfo deve ser realizada durante os estudos de pré-
formulação

15. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
 A princípio, todos os fármacos apresentam a
capacidade de se cristalizar em estruturas
cristalinas diferentes, portanto, todos os
fármacos podem apresentar o fenômeno do
polimorfismo!
Reforçando: “O polimorfismo é
definido como a habilidade de
uma substância existir no
estado sólido com, no mínimo,
duas estruturas cristalinas
diferentes. Por consequência,
cada polimorfo é uma fase
cristalina distinta”.

16. Ritonavir (inibidor da protease do vírus HIV)
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Figura 1: Formas polimórficas do ritonavir: a) Forma
I, forma original; b) Forma II, que começou a
aparecer em 1998.
http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAPt4AI/monografia-polimorfismo
Tolbutamida (formas
A e B)
Mesilato de
doxasozina (formas A, B,
C, D, E, F, G, H e I)

17. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:
Outro aspecto a ser considerado, é o comportamento estereoquímico das
moléculas.
Grande parte das moléculas biológicas é quiral!
Sendo isoladas normalmente como um único estereoisômero.
Não se sobrepõem com
sua imagem no espelho
composição química idêntica

18. A maior parte das rotas de síntese empregadas atualmente dá origem a
racematos, ou seja, uma mistura de estereoisômeros, pelo fato de serem
rotas menos complexas em termos tecnológicos.
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:
Aparentemente, essa diferença é irrelevante. Entretanto, tais compostos
podem apresentar atividades biológicas distintas ou diferenças significativas
em relação à intensidade da ação farmacológica.
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Se esses isômeros ópticos estiverem juntos (mistura racêmica), um pode
anular o efeito biológico do outro, diminuir ou até mesmo levar a um efeito
diferente do desejado, causando danos à saúde do paciente.

19. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Usado como sedativo leve e para
eliminar as náuseas em mulheres
grávidas
Talidomida é um
composto quiral!
A talidomida (enantiômero R) -> atividades
analgésicas e sedativas, sendo inofensivo o
seu consumo. Talidomida (enantiômero S) ->
teratogênico, ou seja, provoca mutações
graves no feto. E o medicamento que foi
amplamente receitado para as grávidas era
uma mistura racêmica, o que significa que
continha seus dois enantiômeros, em partes
iguais.
http://www.alunosonline.com.br/quimica/a-quiralidade-industria-farmaceutica.html

20. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:
Tamanho das partículas
Tamanho das partículas
do fármaco
maior área superficial do
sólido em contato com o
meio de dissolução
Maior
velocidade de
dissolução
Higroscopicidade
As formas anidras dos fármacos apresentam atividade termodinâmica maior em
relação aos seus hidratos correspondentes e, consequentemente, maior
solubilidade e velocidade de dissolução em relação às formas hidratadas.

21. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:
Solubilidade
O fármaco precisa ter certa:
Atravessar as membranas
biológicas que são de
natureza lipoprotéica.
Somente o fármaco
dissolvido nos líquidos do
TGI pode ser absorvido, o
que requer determinada
Hidrossolubilidade.

22. Entre os fatores que podem alterar a desagregação da forma farmacêutica
e a dissolução do fármaco destacam-se:
2. Natureza dos excipientes que compõem a formulação:
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
“Os excipientes presentes em uma
formulação farmacêutica podem afetar a
dissolução do fármaco e, consequentemente,
a velocidade e quantidade pelas quais o
mesmo estará disponível para ser absorvido”
Importância da avaliação do
impacto das alterações
efetuadas na
formulação, após o registro do
medicamento como genérico.
RDC 135 de 29 de maio de 2003
Para o registro de medicamentos genéricos, estabelece que os excipientes
empregados na formulação desses medicamentos podem ou não ser idênticos
aos empregados na formulação de seus respectivos medicamentos de referência

23. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
2. Natureza dos excipientes que compõem a formulação:
Amido e outros
Tendem a favorecer a
dissolução
Talco e o estearato de
magnésio
Dificultam a
dissolução
Comprimidos revestidos
Grande variedade de
Polímeros empregados
para distintas funções
(desde a gastro-
resistência até a
modulação de
liberação do fármaco)

24. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Entre os fatores que podem alterar a desagregação da forma farmacêutica
e a dissolução do fármaco destacam-se:
3. Tecnologia de Fabricação:
Comprimidos obtidos por compressão direta,
granulação via seca ou via úmida podem
apresentar comportamentos in vitro e in vivo
diferentes;
Influenciar a dissolução e a biodisponibilidade;
Secagem do granulado, tempo de mistura ou
agitação, velocidade e força de compressão
também podem alterar o desempenho da forma
farmacêutica no organismo.

25. RELAÇÃO ENTRE DESENVOLVIMENTO
FARMACOTÉCNICO, PERFIL DE
DISSOLUÇÃO E BIODISPONIBILIDADE
Medicamentos sólidos de uso oral são aqueles que podem apresentar
maiores problemas em relação a biodisponibilidade;
Essencial avaliar fatores que interferem na
biodisponibilidade, pois estes podem causar diferença
no perfil de dissolução (in vitro);
O perfil de dissolução, evidencia diferenças na
dissolução causadas por fatores ligados ao fármaco,
aos excipientes e à técnica de fabricação empregada;
Para obter o perfil de dissolução deve-se realizar várias coletas do meio de
dissolução, em tempos adequados, determinando-se a porcentagem de
fármaco dissolvido a cada tempo.
Dissolutor

26. A partir da curva resultante pode-se determinar a cinética do processo de
dissolução, bem como calcular diversos parâmetros, tais como o tempo de
latência da forma farmacêutica (tempo para o início do processo de
desagregação) e a eficiência de dissolução;
Características do fármaco, dos excipientes ou ainda o processo
de fabricação podem provocar diferenças no perfil de dissolução;
RELAÇÃO ENTRE DESENVOLVIMENTO
FARMACOTÉCNICO, PERFIL DE
DISSOLUÇÃO E BIODISPONIBILIDADE
Entretanto, o fato de obter a semelhança entre os perfis de
dissolução (in vitro) não garante que os produtos serão
bioequivalentes (in vivo).
Muitas empresas realizam um teste piloto in vivo, com menor número
de voluntários, para avaliar o comportamento da formulação que está
sendo desenvolvida, antes de submetê-la ao teste de bioequivalência.

27. Novo
Medicamento
Para a utilização de determinado teste de perfil de dissolução no
controle de qualidade de rotina, deve –se otimizar e validar a técnica,
descrevendo qualquer alteração possível que afete a dissolução do
fármaco.
DESENVOLVIMENTO DE ESPECIFICAÇÕES
FARMACOPÉICAS PARA DISSOLUÇÃO DE
FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
Método e especificações do
perfil de dissolução são definidos
após determinação da
biodisponibilidade absoluta e dos
ensaios clínicos (eficácia clínica e
segurança do medicamento).

28. DESENVOLVIMENTO DE ESPECIFICAÇÕES
FARMACOPÉICAS PARA DISSOLUÇÃO DE
FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
Algumas indústrias optam por investimentos extras, principalmente no
caso de formas farmacêuticas sólidas de liberação modificada;
Estes investimentos se referem à tentativas de se obter correlação entre
parâmetros gerados por testes de dissolução (in vitro) e absorção (in vivo);
Se uma correlação de nível A for obtida, gerando curvas sobrepostas, é
possível justificar alteração na formulação ou no processo de fabricação pós-
registro, sem a necessidade de realização de novo teste de bioequivalência;
É importante ressaltar que ainda que sejam encontradas correlações deste
tipo, a aprovação para isenção de novos testes de bioequivalência fica à
critério da agência reguladora daquele país.

29. Farmacopéia
Americana
Teste oficial de
dissolução,
desenvolvido pela
empresa inovadora.
Novos testes são
admitidos apenas se
o fabricante
comprovar que os
existentes não são
adequados para
efetuar o controle
de qualidade
daquele genérico.
O novo teste deve ser
justificado e validado!
DESENVOLVIMENTO DE ESPECIFICAÇÕES
FARMACOPÉICAS PARA DISSOLUÇÃO DE
FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS

30. Equivalência
farmacêutica
Testes físicos e físico-
químicos.
Objetivo: Comprovar
que o genérico contém
o mesmo fármaco, na
mesma dosagem e
forma farmacêutica
que o de referência.
Só tem validade se
executados por
laboratórios oficiais
habilitados pela
ANVISA.
TESTE DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
X LAUDO ANALÍTICO DO MEDICAMENTO
TESTE

31. Lotes a serem
testados tenham
qualidade garantida
pelas BPFC vigentes.
TESTE DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
X LAUDO ANALÍTICO DO MEDICAMENTO
TESTE
Bases para a necessidade da realização de testes de equivalência
farmacêutica:

32. TESTE DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
X LAUDO ANALÍTICO DO MEDICAMENTO
TESTE
Bases para a necessidade da realização de testes de equivalência
farmacêutica:
Falta de monografia de todos os medicamentos em publicações
oficiais;
Para sanar este problema, o fabricante do genérico deve estabelecer
e validar todos os métodos analíticos que serão utilizados ;
Caso a empresa não tenha laboratório habilitado pela ANVISA, todas
as metodologias serão covalidadas por um laboratório habilitado;
Para medicamentos isentos de bioequivalência, as equivalência
farmacêutica é o principal requisito que sustenta a intercambialidade.

33. FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN
VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A
BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS
Características de absorção do fármaco:
↑ variabilidade no perfil de absorção do fármaco – Dificulta
bioequivalência entre medicamentos diferentes ou mesmo em lotes do
mesmo produto;
Neste caso, um número maior de voluntários sadios devem ser
utilizados nos testes de bioequivalência;
Para determinar o nº de voluntários sadios a serem utilizados, deve-se
fazer uso do coeficiente de variação (CV) do perfil de absorção descrito na
literatura ou em estudos prévios.

34. FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN
VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A
BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS
Planejamento do estudo de bioequivalência:
Equivalência
farmacêutica
Comparar os perfis de dissolução antes do teste de
bioequivalência;
Planejar as etapas é essencial para que se obtenham resultados
seguros e confiáveis no estudo de bioequivalência.

35. FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN
VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A
BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS
Planejamento do estudo de bioequivalência:
Devem ser planejadas as etapas clínica, analítica e estatística
para gerar bons resultados;
Cronograma de coleta das
amostras.
Critérios de inclusão e exclusão
que permitam selecionar
voluntários saudáveis.
Método de coleta,
processamento, armazenamento
e transporte das amostras.

36. FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN
VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A
BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS
Planejamento do estudo de bioequivalência:
Estabelecer analito a ser
quantificado, matriz biológica e
método de quantificação.
Metodologia deve ser
específica, visando minimizar
erros.
Deve validar toda a metodologia
empregada, antes mesmo do
início do estudo.

37. Planejamento do estudo de bioequivalência:
FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN
VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A
BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS
Inicia antes do estudo em si.
Cálculo do nº de voluntários,
lista de randomização.
Tratamento dos dados gerados
pela etapa analítica.

38. A implantação dos medicamentos genéricos tem colaborado para o
aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade dos medicamentos
no país, introduzindo conceitos tais como equivalência farmacêutica,
biodisponibilidade e bioequivalência.
A qualificação
profissional
Interação e o
debate envolvendo
autoridades e
pesquisadores
Regularização Universidades
Na última década, a evolução dos aspectos técnicos da regulamentação
brasileira na área de medicamentos, tendo como base princípios
científicos, é inquestionável.
CONSIDERAÇÕES FINAIS

39. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Além disso, as perspectivas reais de consolidação dos
mecanismos de transformação do mercado
farmacêutico nacional, nos próximos anos, requerem
atitudes concretas e participação de todos os
segmentos envolvidos como forma de garantir à
população o acesso a medicamentos de qualidade
assegurada a custos compatíveis.

40. Obrigada!