1. Prise en charge d’une maladie rare
d’origine génétique
Dr Ridha M’rad
Service des maladies congénitales et héréditaires .
Hôpital Charles Nicolle Tunis

2. Maladie rare
1. 5000 à 7000 pathologies .
2. Elles concerneraient 3 millions de personnes en France et près de
25 à 30 millions en Europe.
3. Le terme maladie rare est défini par des seuils de prévalence qui
diffèrent d’un pays à un autre :
1. En France et en Europe : moins de 1 naissance sur 2000
2. Aux Etats-Unis : <1/1000
3. Danemark, Suède : <1/ 10 000
4. Angleterre : <1/ 50 000

3. Maladies rares
1. Infectieuses
2. Auto immunes
3. Auto inflammatoires
4. Cancéreuse
5. Génétiques
– Congénitales non héréditaires
– Héréditaires non congénitales
– Congénitales et héréditaires

4. Les maladies rares:
un problème de santé publique
65 % des maladies rares sont graves et invalidantes.
1.Début précoce dans la vie, 2/3 cas avant 2 ans
2.Douleurs chroniques chez 1/5
3.Déficit moteur, sensoriel ou intellectuel dans 50%
4.Incapacité réduisant l’autonomie dans 1/3
5.Pronostic vital dans 50% des cas,
35 % des décès < 1 an,
10 % entre 1 et 5 ans
12 % entre 5 et 15 ans.

5. Prise en charge lourde
 Problème de santé public
Rare, prise isolément
Fréquente, considérée
dans sa totalité
 Handicapante
 Plusieurs systèmes
 Incurable
 Médicaments orphelins
 Récurrente, Fardeau
génétique
 Prévention+++
 Nécessité centre de référence
 Multidisciplinarité

6. Exemple de prise en charge d’une
maladie rare d’origine génétique
• Mme R, 30 ans, a été envoyé à notre service pour
conseil génétique. Mme R est actuellement enceinte de
10 SA.
• L’enquête familiale montre que Mme R et Mr R ne sont
pas apparenté mais originaire de la même région.
• Mme R a eu une première grossesse au cours de
laquelle sont apparus un oligoamnios sévère avec un
aspect hyperéchogènes des reins vers 18 SA. Une IMG
a été alors pratiquée, aucune exploration n’a été réalisée
alors pour étiqueter l’étiologie.
• Le reste de l’enquête familiale est sans particularités.

7. LE CONSEIL GENETIQUE
• ACTE MÉDICAL
– Évaluer
• le risque de développer
• de transmettre une maladie génétique
– Informer
• des conséquences de telles maladies,
• du risque de les développer ou de les transmettre,
• de la façon dont elles peuvent être prévenues ou
traitées.

8. LE CONSEIL GENETIQUE
 DÉMARCHE MÉTHODIQUE :
le diagnostic clinique / moléculaire de la maladie
mode de transmission / le risque.
contexte familial particulier
 LES TESTS DIAGNOSTIQUES
sont la conséquence directe du conseil génétique lorsque
le risque estimé est élevé
la mutation a été identifiée
 CADRE JURIDIQUE STRICT
 ASPECT PSYCHOLOGIQUE

9. Le conseil génétique intègre des données médicales mais s’inscrit toujours dans un contexte humain singulier.
C’est une démarche méthodique qui est fonction de l’état des connaissances et des techniques du moment.
POUR QUI
• la personne ou un membre du couple est atteint d’une
maladie génétique
• un membre de la famille (apparenté) est atteint d’une
maladie génétique
• le couple a déjà donné naissance à un enfant atteint ou
décédé
à la naissance,
• une anomalie génétique a été dépistée pendant la
grossesse ;
• les membres du couple sont apparentés

10. Exemple de prise en charge d’une
maladie rare d’origine génétique
• Mme R, 30 ans, a été envoyé à notre service pour conseil
génétique. Mme R est actuellement enceinte de 10 SA.
• L’enquête familiale montre que Mme R et Mr R ne sont pas
apparenté mais originaire de la même région.
• Mme R a eu une première grossesse au cours de laquelle sont
apparus à 20 SA un oligoamnios sévère avec un aspect
hyperéchogènes des reins, kystes rénaux?. Une IMG a été
alors pratiquée à 22SA , aucune exploration n’a été réalisée alors
pour étiqueter l’étiologie.
• Le reste de l’enquête familiale montre qu' une cousine maternelle a
eu le même cas.

11. • Cette démarche renvoie à plusieurs
questions posées par le couple:
– “Suis-je porteur de l’anomalie génétique ?
– Ai-je un risque de développer la pathologie dans l’avenir
et/ou de la transmettre ?”.
• Entreprise avant un projet de procréation: situation
idéale
• Elle peut l’être sans lien direct avec celui-ci, pour
lever une inquiétude sur son propre statut
• Souvent femme enceinte

12. Cette démarche renvoie à plusieurs
questions posées par le staff soignant :
 Maladie héréditaire?
 Etiologie: chromosomique, génique
Hétérogéneité: ARPKD, ADPKD, STB, BBS, TCF2,
Examen des parents et échographies des parents
Echographie morphologique fœtale
Analyser la pathologie la plus probable?
Faire du NGS?
Sachant que le couple n’a pas de couverture sociale et
n’as pas des moyens financiers pour assumer les
dépenses.

13. Concertation multidiciplinaire
– Généticien, néphropédiatrie, gynécologue, couple
– Etude moléculaire du gène PKHD1 sur l’ADN des
parents.
– Résultats: mise en évidence d’une mutation délétère à
l’état hétérozygote chez les deux parents.
– Résultat compatible avec la forme sévère retrouvée
chez le fœtus ( corrélation phénotype-génotype)
– Diagnostic de ARPKD confirmé, DPN possible

14. The goal of prenatal diagnosis is
not to generate perfect babies.
“The are no perfect human specimens - we
are all genetically flawed in some way.” -
F.Collins

15. Le DPN des maladies héréditaires
Définition:
 Pratiques médicales ayant pour but de
détecter in utéro chez l’embryon ou le
fœtus une affection d’une particulière
gravité.
 Il doit être précédé d’une consultation
de conseil génétique.
 A différencier du dépistage anténatal.

16. Le DPN des maladies héréditaires :
Principaux Objectifs:
1.Permettre au couple de commencer une grossesse
sachant que le statut du fœtus peut être connu
2.Augmenter l’assurance et diminuer l’anxiété du couple
à risque
3.Eviter la naissance d’un enfant atteint d’une maladie
grave
4.Permettre une prise en charge optimale in utéro où à
la naissance d’une maladie traitable.
5.Permettre au couple de se préparer à la naissance
d’un fœtus atteint

17. Organisation générale du DPN
 Procédure complexe
 Plusieurs intervenants cliniques et para cliniques
 Obligation de qualité des soins
 Cadre juridique?
 A pratiquer dans le contexte d’un centre pluri-
disciplinaire de DPN ( CPDPN) dont les mission
conditions d’agrément et de fonctionnement
doivent être précisés

18. Consultation génétique
PréDPN:
 L’idéale à réaliser avant toute grossesse
afin de préserver la sérénité du couple et
des soignants.
 A prendre en considération:
1- Le diagnostic est il établi: Diagnostic précis = pré
requis
essentiel avant tout DPN
2- Chiffrer le risque de récurrence
3- Le DPN est il techniquement réalisable:
4- Si étude indirecte  ADN parents et cas index
doivent
être disponibles

19.  Répondre aux questions du couple: où sera
faite l’analyse, où se faire prélever, comment
acheminer le matériel biologique, comment payer
les frais d’analyses
 Insister sur le caractère obligatoire d’une
nouvelle consultation à chaque grossesse
car on constate:
– Souvent les données de base sont oubliées ou
mal comprise.
– Des questions non abordées font le jour
– Procédures de DPN ont évolué

20. Le DPN est il éthiquement justifié?
La polykystose rénale autosomique récessive est un
calvaire pour l’enfant et ses proches, DC en bas
age,IRT, Hémodialyse
1. Expressivité variable de certaines affections/OTC où
certains mâles sont asymptomatiques au prix de mesures
hygièno-diététiques peu contraignantes VS filles formes
graves
2. Corrélation phénotype génotype pas toujours la règle
3. Notion de gravité et variabilité susceptible d’évoluer dans le
temps exp: PCU
C’est pourquoi il est sage de se garder d’établir
une liste de maladies graves et incurables

21. Quelle est la demande du
couple
DPN  Fœtus atteint  IMG. ( vision
réductrice)
IMG récusée pour cause morale ou religieuse
Se préparer à accueillir à la naissance un
enfant atteint dans les meilleures conditions
en partenariat avec le néonat, le réa, le
psychologue …
La demande d’un même couple peut changer
d’un DPN à un autre vu l’hétérogénéité
phénotypique intrafamiliale.

22. 1. Quels tests génétiques sont disponibles?
2. Quels tests génétiques peut-on offrir ?
3. Quels tests génétiques doit on
recommander?
1- Tests de dépistage
2- Tests de diagnostic

23. 3 possibilités de dépistage avec dosage des
marqueurs sériques maternels au 1er / 2ème
trimestre de la grossesse
– le dépistage combiné du 1er trimestre associant les
mesures échographiques (LCC, CN, et date de
l’échographie) aux marqueurs sériques maternels du 1er
trimestre (PAPP-A et ßhCG libre).
– Le prélèvement est effectué entre 11SA-13SA+6 j
(45<LCC <84 mm)
– le dépistage séquentiel intégré au 2ème trimestre
associant les mesures échographiques du 1er
trimestre aux
marqueurs sériques maternels du 2ème trimestre (hCG
totale ou sous-unité ßhCG libre, et AFP +/- estriol).
– Le prélèvement est effectué entre 14SA-17SA+6 j.
– le dépistage par les seuls marqueurs sériques maternels
du 2ème trimestre.

24. Maternal Age Trisomy 21 Trisomy 18 Trisomy 1
5 - 19 1:1600 1:17000 1:33000
0 - 24 1:1400 1:14000 1:25000
5 - 29 1:1100 1:11000 1:20000
0 - 34 1:700 1:7100 1:14000
5 - 39 1:240 1:2400 1:4800
0 - 44 1:70 1:700 1:1600
5 - 49 1:20 1:650 1:1500

26. Echographie morphologique

27. Manifestations anténatales
Echographie morphologique
rein fœtal polykystique

28. Réalisation du DPN
A- Dosage de métabolites
• Utile /AO
• Nécessité contrôle sur culture cellulaire
B- dosage activité enzymatique
• Tissu extra embryonaire; Tissu embryonnaire,
• Tissu fœtal pur
• Quantité de matériel nécessaire: nécessité culture
cellulaire 2S en moyenne de délai
• Nécessité normes dans le tissu considéré:
 Résultat évident si 0% ou 100% d’activité
 Plus difficile si taux intermédiaires
 Exemple dosage activité chaine respiratoire sur tissu fœtal
vu l’existence d’isoformes et de protéines de structure
complexe
 Pseudodéficit; intérêt d’étudier les parents hétérozygotes

29. Génétique moléculaire:  2 parties
1. Identification du statut sain ou atteint du fœtus
2. Elimination d’une contamination par de l’ADN
maternel
 Etape1: Examen visuel et à la loupe binoculaire du tissu
prélevé
 Élimine une contamination massive par le tissu maternel
 Caractère hémorragique du LA
 Trophoblaste: tri à la loupe binoculaire  analyse directe et mise en culture
 Etape2: Statut du fœtus  2 approches
 Etude directe:
 Mutation délétère préalablement identifiée chez le cas
index
 Précaution: une variation dans un gène donné n’est pas
synonyme de mutation (SNP)
 Nécessité de réunir des arguments sérieux en faveur de la
responsabilité vis-à-vis de la maladie du variant avant de se
lancer dans une procédure de DPN

30. ADN fœtal circulant
• ADN fœtal circulant dans le sang maternel
• Concentration faible.
• Maladies métaboliques: peut être utilisé pour le
sexage.

31. Résultats retrouvés
• A 12 SA
– 1- clarté nucale:
– 2- triple test :
– 3- CVS : mise en
culture
• Analyse moléculaire
– PKHD1:
– Analyse pureté ADN
fœtal
• 3mm
• AFP↓ , b HCG↑, oest ↓
•  caryotype fœtal 
• 47,XX,+21
• Fœtus HTZ
• vérifiée

33. La consultation du « rendu du
résultat »
• Médecin prescripteur de l’analyse
• Répond aux questions du couple
• Organise l’IMG si fœtus atteint :
• Envisage l’avenir
refus
!

34. • Fœtus porteur de T21
• Conseil génétique rediscuté avec couple
• Couple décide de poursuivre la
grossesse

35. Améliorer la qualité de la prise en charge du
patient
Accès au diagnostic et à la prise en charge des patients atteints de
maladie rare
1. Structurer des filières « maladies rares » Exp: Anomalies du
développement déficience intellectuelle de causes rares,
maladies rénales héréditaires, maladies cardiaques
héréditaires……
2. Donner à la biologie toute sa place au coté de la clinique
3. Développer les approches à haut débit (CGH et séquençage)
dans le cadre des plateformes nationales de laboratoires de
diagnostic approfondi
4. Coordonner les structures « maladies rares » par un système
d’information unique
5. Favoriser le développement de la télémédecine dans la prise
en charge des maladies rares
6. Améliorer les dispositifs de dépistage et de diagnostic
intéressant les maladies rares
La banque nationale de données maladies rares

36. 1- Optimiser les modalités d’évaluation et de
financement des centres de référence maladies
rares : Créer, financer, optimiser l’évaluation de
centres de référence de maladies rares.
2- Mise en place de programmes pour élaborer
des protocoles nationaux de diagnostic et de soins
de maladies rares
3- Garantir la qualité de prise en charge
médicamenteuse adaptée à chaque patient atteint
de maladie rare ( accès , disponibilité, améliorer la
connaissance )

37. Développer les liens entre les acteurs de la prise
en charge et l’accompagnement
1- Promouvoir le recours techniciens d’insertion
2- Améliorer et diffuser les connaissances sur les conséquences des
maladies rares en termes de handicap et de retentissement sur la
scolarité et la qualité de vie des personnes, des risques inhérent a leur
handicap,
Améliorer les pratiques des professionnels de
santé
1- Evaluer l’apport des nouveaux métiers pour les maladies rares.
2- Renforcer les connaissances sur les maladies rares des
professionnels de santé et du secteur social, actualiser les
connaissances sur les maladies rares des professionnels de santé
(FMC), diffuser des recommandations de bonnes pratiques sur les
situations d’urgence liées aux maladies rares, produire des modules
d’enseignement numérique, intégrer un module maladies rares dans le
programme de la « médecine de famille »

38. • Rendre accessible l’information et la
diffuser
• 1- Organiser une action de communication
nationale annuelle sur les maladies rares
• 2- Promouvoir « Maladies Rares Info Services »
comme numéro unique de renseignement
téléphonique maladies rares
• 3- Diffuser des informations aux patients et à
leurs médecins traitants