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Trabalho sobre a relação da obesidade e do desequilíbrio da microbiota intestinal

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Artigo microbiota 2011 (1)

  1. 1. ArtigoMicrobiotaIntestinalesuaPossívelRelação com a ObesidadeAlessandra Rodrigues – Nutricionista, especialista em nutrição clínica pelo GANEP; Mestre em ciênciasda saúde pela FMUSP e nutricionista colaboradora do grupo de Obesidade e Síndrome Metabólica doHC/FMUSP.IntroduçãoNão é novidade que a inci-dência da obesidade temaumentado em todo mun-do nos últimos anos e, para tanto,diversos tratamentos têm sido pro-postos.Chama a atenção o fato de queem uma população de indivíduoscom características similares, algunsparecem ser mais suscetíveis ao ga-nho de peso e à hiperglicemia in-duzida pela dieta que outros. Comisso, sugere-se que outros mecanis-mos que não relacionados ao genomahumano estejam envolvidos na fisio-patologia da obesidade.1Estudos recentes têm associado amicrobiota intestinal ao estado in-flamatório que ocorre na obesidade.2A microbiota intestinal atualmen-te é considerada um “órgão microbi-ótico”, uma vez que o corpo humanoabriga de 10 a 100 trilhões de micro-organismos, o que soma pelo menos10x o número de células do corpohumano e um genoma 100 a 150xmaior que o genoma humano.3A maior parte dessas bactérias en-contra-se no cólon, onde sua concen-tração é de aproximadamente 1010a1012UFC/ml. As cepas mais comu-mente encontradas são Bacteroide-tes, Eubacterium, Bifidobacterium,Fusobacterium, Peptostreptocous .4,5A evidência de que a composiçãoda microbiota pode ser diferente emhumanos magros e obesos reforçou ahipótese da influência da microbiotana fisiopatologia da obesidade. 11 – Composição da MicrobiotaIntestinal e ObesidadeEm 2005 Ley e colaboradores mos-traram em seu estudo que camun-dongos ob/ob tinham em sua mi-crobiota 50% menos bacterioide-tes e maior proporção de firmicutesquando comparados a camundongosmagros. Quando estes eram subme-tidos a dieta para perda de peso, asua microbiota se tornava muito si-milar à dos camundongos magros.6Em um estudo posterior se observoucomportamento semelhante em hu-manos.7Backhed e colaboradores de-monstraram que camundongos con-vencionais têm maior quantidade degordura que camundongos “germ--free” (sem microbiota), apesar deterem uma ingestão calórica 30%menor e um metabolismo de repou-so maior, o que evidencia um papelimportante da microbiota no meta-bolismo energético desses animais.8Posteriormente, foi demonstradoque a colonização desses camundon-gos “germ-free” com microbiota decamundongos obesos resultava emum aumento significativo da massagorda, em comparação a uma colo-nização feita com microbiota de ca-mundongos magros.9Camundongos diabéticos pare-cem também ter uma composiçãodiferente das bactérias intestinaisem comparação a não diabéticos, quepossuem menos bacterioides.4Ainda são necessários mais estu-dos para se definir se bacterioidetesseriam realmente bactérias benéficasou bactérias ruins; o que se sabe ape-nas é que existem diferenças entre acomposição da microbiota de ma-gros, obesos, diabéticos e não dia-béticos.2 – Influência da MicrobiotaIntestinal no MetabolismoEnergéticoDescreveu-se, recentemente, queácidos graxos de cadeia curta(AGCC) seriam ligantes fisiológicosdos receptores GPR43 e 41, expres-sos em diversas células (imune, en-dócrinas e adiposas). Com isso, osAGCC – considerados, até então,nutrientes indiretos, que apenas for-neciam energia para as bactérias in-testinais e enterócitos - passaram aser considerados reguladores do me-tabolismo energético, da imunida-de e da expansão do tecido adiposo,uma vez que estes são capazes de ati-var tais receptores que, por sua vez,contribuem para inibição da lipólisee diferenciação dos adipócitos comconsequente aumento do tecido adi-poso em animais.10Camundongos obesos possuemmais genes codificadores de enzimasque quebram polissacarídeos não di-geríveis da dieta, além de terem maisprodutos de fermentação (AGCC) emenor número de calorias em suasfezes, sugerindo que nestes animaisa microbiota contribuiria com ex-tração de calorias adicionais da die-ta.9Resultados de outros estudos evi-denciaram ainda que camundongos“germ-free”, ao serem colonizados, ti-nham não apenas um aumento dagordura corporal total, apesar de umingesta calórica menor, mas tambémpassavam a apresentar resistência àinsulina.10Este aumento de peso e resistên-cia à insulina parece ocorrer em con-outubro 2011 – ABESO 53 – 5
  2. 2. sequência da extração mais eficientede energia pela microbiota a partir defibras não digeríveis, o que gera nohospedeiro um aumento da absorçãointestinal de glicose, aumento da gli-cemia e insulinemia. Esta hipótese ésustentada pelo aumento das enzimasacetil-CoA carboxilase (ACC) e áci-do graxo sintase (FAS) e de suas pro-teínas mediadoras: ChREBP (carbo-hydrate responsive element binding pro-tein) e da SREBP-1 (sterol responsiveelement binding protein), observadonos camundongos “germ free” após asua colonização.11Tais enzimas reali-zam de novo lipogênese hepática e sãoresponsáveis pelo aumento de trigli-cérides hepáticos.Em resumo, estes estudos trazemevidências de que a microbiota intes-tinal participaria da digestão de poli-sacarídeos, aumentando a quantida-de de glicose no fígado e, portanto,a lipogênese. 11Mas vale ressaltar que nem todosos tipos de fibras têm a capacidade degerar aumento da massa gorda, pois asuplementação de carboidratos compropriedades prebióticas, como inu-lina, mostrou não aumentar, mas re-duzir a massa gorda tanto em animaiscomo em humanos.113- Influência da MicrobiotaIntestinal nas Inflamações deBaixo GrauAlém de maior quantidade de gor-dura corporal, camundongos colo-nizados parecem também ter maismarcadores inflamatórios (IL-1,TNF-α, MCP-1, IL-6), maior into-lerância à glicose e resistência à in-sulina, em comparação aos camun-dongos “germ free”.8O mesmo pa-rece ocorrer em animais com dietasricas em gorduras e pobres em fibras(“western diets”).Para ligar esse tipo de dieta às in-flamações de baixo grau, se propôsque esse tipo de alimentação gerauma alteração negativa da micro-biota intestinal, com um aumentodas bactérias gram negativas, quepossuem como componente de suamembrana uma substância chama-da LPS (lipopolisacarideos bacte-rianos) e redução de bactérias boas(Biffidubacterias), o que acarreta al-teração da permeabilidade intesti-nal. Com isso ocorre maior absor-ção da LPS, o que caracteriza umquadro de endotoxemia metabóli-ca, e esta, ao se ligar ao complexoCD14 e TLR4 (toll like receptor 4)das células imunes inatas, funciona-ria como um gatilho para estimulara secreção de citocinas pró-inflama-tórias que contribuem para desor-dens metabólicas. 11,12A favor dessa teoria, contam es-tudos que encontraram níveis au-mentados de LPS em camundongosalimentados com dietas tipo “wes-tern”, e de outros onde a infusãocrônica de LPS em pequenas quan-tidades gera aumento do tecido adi-poso, acompanhado por aumentoda resistência da insulina, da glice-mia e de fatores inflamatórios.11,13Em humanos existem tambémboas evidências, pois indivíduosque possuem dietas “western” apre-sentam endotoxexemia e tambémaumento de fatores inflamatórioscomo TNFα. Em pacientes diabé-ticos se observa também maior graude endotoxexemia em comparaçãoa indivíduos normais com mesmosexo, idade, IMC. 114 - Microbiota Intestinal PodeInduzir a Regulação de Genesdo Hospedeiro que Modulamcomo a Energia É Gasta eArmazenadaA presença da microbiota parece sercapaz de inibir a produção de Fas-ting-Induced Adipose Factor (FIAF)no intestino, que por sua vez é quemcontrola a atividade da lípase lipo-protéica (LPL). 11Um estudo com animais mostrouque 14 dias após a colonização decamundongos GF, estes passavam aapresentar um aumento em torno de2/3 das concentrações de triglicéri-des hepáticos, acompanhado por umaumento da expressão de enzimas,como ACC e FAZ, e de suas proteí-nas mediadoras, que seriam respon-sáveis pelo aumento de peso e tecidoadiposo nesses animais. Além disso,se observou um aumento da expres-são de LPL em diversos tecidos des-ses animais e uma redução de FIAFapenas no intestino. 11Um estudo posterior mostrou, aocomparar animais sem microbiota eanimais com microbiota, que os ní-veis de FIAF eram menores nos ani-mais com microbiota, e que essa al-teração novamente ocorria apenasno intestino e era acompanhada poraumento de peso, aumento da glice-mia e resistência à insulina e reduçãodos níveis de triglicérides séricos, oque indica maior atividade da LPL.14Logo, a microbiota pode afetaros dois lados do balanço energético:como fator que influencia a aquisi-ção de energia dos componentes dadieta e como fator que afeta genesdo hospedeiro, que regulam como aenergia é gasta e estocada.5 – Tratamento e PerspectivasO uso de antibióticos em camun-dongos parece alterar, significativa-mente, a microbiota intestinal destese está associado à grande melhora daendotoxexemia metabólica, reduçãoda infiltração de macrófagos, marca-dores inflamatórios e estresse oxida-tivo, melhora da esteatose hepática e6 – ABESO 53 – Outubro 2011
  3. 3. resistência à insulina.1,11Probióticos são definidos comomicroorganismos que, em quantida-des equilibradas, trazem benefícios àsaúde do hospedeiro.5Estudos têm mostrado efeitospositivos do uso de probióticos paradesordens metabólicas e regulaçãodo peso corpóreo. Exemplo disso foio uso da cepa Lactobacillus gasseriSBT 2055 (LG2055), que como re-sultado mostrou efeito positivo naredução de gordura abdominal, su-gerindo portanto um efeito benéfi-co no tratamento de desordens me-tabólicas.15O uso de uma mistura de probi-óticos VSLno.3 trouxe bons resulta-dos na redução da obesidade indu-zida por dieta e melhorou esteatosehepática e resistência à insulina, au-mentando células “natural killer” ereduzindo sinalização inflamatória.A suplementação de Lactobacillusplantarum strain N.14 (LP14) foiacompanhada por uma redução notamanho dos adipócitos em ratos.16A suplementação de prebióticos,definidos como compostos não di-geríveis, mas fermentáveis, que atu-am beneficamente sobre o hospe-deiro por estimular seletivamente ocrescimento de determinada espécieou de um número limitado de es-pécies de bactérias no cólon, parecetambém ser positiva.17A suplementação de FOS (fru-toligossacarídeos) gerou melhora natolerância à glicose, secreção à insu-lina e normalizou o grau de inflama-ção, através da redução da endoto-xexemia, produção de citocinas pró--inflamatórias plasmáticas e no teci-do adiposo, provavelmente devidoa um aumento das BifidobacteriumSSP, que têm efeito protetor sobre abarreira intestinal.3A suplementação de 16g/dia deinulina parece promover saciedade ereduzir apetite e ingestão calórica emtorno de 10%; já a suplementaçãode 20g deste mesmo prebiótico foiassociada, em outro estudo, ao au-mento das concentrações de GLP1/PYY e à mudanças no apetite. 3,18Vale ressaltar que a suplementa-ção de fibras dietéticas não fermen-táveis não é eficaz para os efeitos des-critos, sendo estes efeitos atribuidosexclusivamente a fibras prebióticas.3A relação entre microbiota e obe-sidade esta cada vez mais clara, masainda existem muitos mecanismos aserem esclarecidos e estudos são ne-cessários para comprovação do efei-to dos pró/prebióticos e, até mesmo,de antibióticos como coadjuvantesno tratamento da obesidade/DM/SM. O principal desafio, atualmen-te, está em identificar bactérias be-néficas que ajudem no controle daobesidade e desordens metabólicasrelacionadas. cReferências Bibliográficas1. Tsukumo MD, Carvalho MB, Carvalho-FilhoMA, Saad MJA. Translational research intogut microbiota: new horizons in obesity treat-ment. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/2.2. Cani PD, Delzonne NM. Gut microflora asa target for energy and metabolic home-ostasis. Curr Opin Nutr Metab Care, 2007;10(6):729-34.3. Cani PD , Delzenne NM. The gut microbiomeas therapeutic target. Pharmacology & Thera-peutics. 2011; 130: 202–212.4. DiBaise JK,Zhang H, Crowell MD, Krajmalnik-Brown R, Decker A, Rittmann B. Gut Microbio-ta and Its Possible Relationship with Obesity.Mayo Clin Proc. 2008;83(4):460-469.5. Salminen S, Bouley C, Boutron-Ruault MC,Cummings JH, Franck A, Gibson GR, Isolau-ri E, Moreau MC, Roberfroid M, Rowland I.Functional food science and gastrointestinalphysiology and function. Br J Nutr. 1998;80Suppl 1:S147-71.6. 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