Fisiologia do bloqueio neuromuscular

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  • Olá Michelle,

    Sou professor da UFPE-campus Vitoria e achei muito interessante seu texto. Eu trabalho com exercício físico e estou interessado em investigar o efeito do recrutamento de fibras rápidas sobre a cinética do consumo de oxigênio no inicio do exercício intenso. Um modelo interessante seria bloquear esse tipo de fibra, mas não tenho experiência com bloqueadores e nem sei se isso é possível. Será que eu poderia entrar em contato com você para tirar umas dúvidas? Tentei localizar seu email pelo LinkIn, mas não consegui. Se for do seu interesse, poderia me enviar um email para conversarmos? limasilvaae@hotmail.com. O link para o meu currículo caso queira mais detalhes da minha área de atuação http://lattes.cnpq.br/0458762470614776

    Desde já, agradeço sua atenção,

    Att

    Prof Adriano E Lima-Silva
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Fisiologia do bloqueio neuromuscular

  1. 1. TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR: ANATOMIA, FISIOLOGIA E BLOQUEIOAs dificuldades encontradas no aprendizado da fisiologia neuromuscular e na monitorização da neuroestimulaçãopodem ser atribuídas, em parte, ao desconhecimento dos termos e definições. Um feixe nervoso (por exemplo, onervo ulnar) é formado por 10 --1000 fibras, sendo cada uma o axônio de um neurônio. Cada fibra ramifica-se emmúltiplos ramos. Cada ramo esta associado a uma junção neuromuscular (JNM) e a uma célula da fibra muscular.Isto funciona como uma unidade motora: a estimulação das fibras nervosas resulta em estimulação "tudo ou nada" detodos os seus ramos causando contração de todas as células musculares da unidade. A contração vista clinicamenteé uma resposta graduada originada da somatória das respostas individuais de centenas de células. Portanto, édefinida como unidade motora o conjunto de todas as fibras musculares de um dado músculo (desde algumas atécentenas, dependendo do músculo) inervadas por um único nervo motor, juntamente com o neurônio do qual estenervo se origina. Um músculo, como um todo, e seu nervo motor apresentam milhares de unidades motoras.Além da estimulação endógena as fibras nervosas podem ser despolarizadas por uma fonte exógena (um estimuladorde nervos). As fibras nervosas apresentam diferentes limiares para responderem ao estímulo de uma correnteexógena. As diferenças podem ser atribuídas a fatores tais como a distância entre as fibras e o eletrodo deestimulação. Todas as fibras de um feixe nervoso responderão a uma dada corrente apenas quando a intensidadedesta corrente for máxima ou supramáxima.A JNM é uma pequena parte do conjunto denominado unidade motora . A JNM é a região de íntimo contato entre oterminal nervoso e a membrana da fibra muscular esquelética, é o local de ação das drogas bloqueadorasneuromusculares (BNM) (Figura 1).Quando o neurônio motor mielinizado se aproxima da fibra muscular, perde sua bainha de mielina divide-se emterminais filiformes que irão alojar-se em goteiras criadas em depressões na membrana de cada fibra muscular. Estaregião da membrana muscular é denominada de placa motora e é constituída por membrana muscular diferenciadaque responde a estímulos químicos - quimioexcitável. Nesta região estão os receptores colinérgicos nicotínicosjuncionais. Na fibra normal estes receptores estão distribuídos na placa motora, mostrando a influência trófica da fibranervosa sobre a fibra muscular.De modo geral, existe de uma até três JNM por fibra muscular, com exceção dos músculos oculares e algunsmúsculos do pescoço e da face. Este grupo de exceção tem grande número de JNM em cada fibra muscular,Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 1
  2. 2. permitindo que estes músculos se contraiam e relaxem lentamente ou até que mantenham seu estado contrátil. Amanutenção do estado contrátil na musculatura extraocular é uma das explicações do aumento da pressãointraocular após a administração de BNM despolarizantes.TERMINAL NERVOSO DA TRANSMISSÃO NEUROMUSCULARA análise da transmissão sináptica por seu componente nervoso mostra que o axônio além do sinal elétrico carregatodo aparato bioquímico, representado pela acetilcolina, necessário para a transmissão no terminal nervoso.A acetilcolina é sintetizada no axônio a partir da ação da colina acetiltransferase sobre a colina e a acetilcoenzima A(Figura 2). A colina é resultante do metabolismo da acetilcolina pela colinesterase (50%), da dieta e parte sintetizadano fígado. A colina entra no axônio através de transporte ativo. Drogas como o hemicolíneo que interfere nestetransporte ou drogas que diminuem a oferta de colina como os anticolinesterásicos prejudicam, em última instância, aliberação de acetilcolina. A acetilcoenzima A provem das mitocôndrias.Depois da síntese de acetilcolina ela não estará disponível como neurotransmissor enquanto não estiver incluída navesícula sináptica. Cerca de 80% da acetilcolina sintetizada é estocada em vesículas, o restante permanecedissolvida no axoplasma. As vesículas ficam armazenadas nas formas disponível, estocagem e reserva. Cadavesícula tem um quantum estimado entre 2000 a 10000 moléculas de acetilcolina.Liberação de acetilcolinaLiberação espontânea: Na ausência de impulso nervoso ocorre vazamento da acetilcolina dissolvida no plasma,através da membrana da terminação nervosa. Durante o repouso este vazamento constitui a principal perda dotransmissor, mas durante a atividade o vazamento não aumenta. Durante a atividade, o impulso nervoso provocaliberação de vesículas. Um segundo tipo de liberação espontânea, aproximadamente 2%, ocorre através de pacotesou quanta de tamanho uniforme com uma freqüência de 2 por segundo. A liberação destes quanta de acetilcolinaprovoca uma pequena despolarização ( 0,5 milivolts) da placa motora (potencial miniatura de placa motora) cujafunção ainda é desconhecida, talvez se relacione com a manutenção do trofismo muscular.Liberação induzida pelo impulso nervoso: A acetilcolina na forma de estocagem converte-se rapidamente na formadisponível, sob influência da atividade do nervo motor. Um impulso nervoso causa a liberação de 200 a 400 quanta oque representa 400000 a 4 000000 moléculas de acetilcolina sendo liberadas na JNM.Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 2
  3. 3. O potencial de ação nervoso é um ativador da liberação de acetilcolina mas, não é o liberador, per se. Se o cálcio nãoestiver presente , nem a despolarização nem o fluxo de sódio produzirão liberação da acetilcolina. Portanto, opotencial de ação inicia para dentro do neurônio um fluxo de cálcio que tem como função a liberação de acetilcolina.Papel do cálcioO número de quanta de acetilcolina liberado é influenciado pela concentração de cálcio ionizado no extracelular epelo tempo de duração de seu fluxo para dentro da célula nervosa. Assim, a quantidade de vesículas de acetilcolinaliberada é função do número total de íons cálcio. O fluxo de cálcio para dentro do neurônio se estabelece favorável aoseu gradiente eletroquímico, e cessa no momento em que ocorre o fluxo tardio de potássio para fora do neurônio.Assim, a 4-aminopiridina aumenta o conteúdo de quanta liberado porque bloqueia o fluxo de potássio o que acarretaem aumento do fluxo de cálcio para dentro do neurônio.Quando o potencial de ação atinge o terminal nervoso, provoca alterações na forma de canais protéicos damembrana pré-sináptica permitindo que o cálcio ligue-se à membrana e entre na célula nervosa através destescanais (Figura 3).Aceita-se que dois tipos de canais de cálcio estejam envolvidos: rápido e lento. O canal rápido, representa o principalpapel durante a despolarização, é denominado voltagem dependente respondendo rapidamente à alteração devoltagem gerada pela entrada de sódio (potencial de ação).A atividade deste canal é bloqueada por cátions orgânicos divalentes como o magnésio (Figura 4). Estes canais nãosão afetados de modo significativo pelos bloqueadores de canais de cálcio como ocorre com os canais de cálcio dosistema cardiovascular.Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 3
  4. 4. O canal lento, que permite entrada adicional de cálcio, é ativado pelo aumento de AMP cíclico é facilmente bloqueadopor drogas bloqueadoras de canais de cálcio tais como o verapamil, nifedipina e o diltiazem. Não sofrem influência deíons inorgânicos. A adrenalina e as endorfinas acentuam a atividade destes canais lentos porque ativam aadenilciclase (enzima formadora de AMP cíclico) o que resulta em prolongamento do fluxo de cálcio no terminalnervoso. Inibidores da fosfodiesterase (aminofilina) acarretam aumento do AMPcíclico o que determina aumento daentrada de cálcio consequentemente maior liberação de acetilcolina e antagonismo do bloqueio adespolarizante(Figura 5).A entrada de cálcio é crítica para a liberação de acetilcolina. A presença do cálcio intracelular ativa um grupo deproteínas especializadas (sinaptofisina e sinapsina I) algumas vezes diretamente e outras indiretamente através deoutras proteínas como a calmodulina. Este processo resulta na ativação da fusão das vesículas de acetilcolina namembrana pré sináptica e a liberação de seus conteúdos na fenda sináptica.O papel do cálcio é de tal importância que alterações na liberação dos quanta de acetilcolina são proporcionais àalterações na concentração do cálcio elevada à quarta potência.Receptores colinérgicos pré-sinápticosNo terminal nervoso existem receptores colinérgicos nicotínicos pré-juncionais que ativam a mobilização (estocageme liberação) de acetilcolina quando o nervo é submetido a impulsos nervosos de alta freqüência (maior que 1 hertz).Exercem um papel de "feed-back" positivo. O entendimento deste mecanismo facilita a compreensão do fenômeno defadiga observado na monitorização de um bloqueio neuromuscular adespolsarizante.Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 4
  5. 5. FIBRA MUSCULARPlaca MotoraA membrana pós-juncional da placa motora apresenta-se com muitas dobras, formando planaltos e vales, o quepermite a expansão de sua área. Os receptores de acetilcolina estão organizados em agrupamentos nas pontasdestes planaltos. Na fibra muscular com inervação normal, os receptores juncionais não aparecem nos vales e norestante da superfície da fibra muscular.As moléculas de acetilcolina ocupam os receptores colinérgicos nicotínicos da placa motora, região quimioexcitávelda membrana muscular. A membrana restante da fibra muscular, denominada extrajuncional, é eletricamenteexcitável (Figura 6).De modo geral, a fibra muscular tem uma até três placas motoras. Os músculos oculares e alguns músculos dopescoço e da face apresentam grande número de placas o que permite que estes músculos se contraiam e relaxemlentamente ou até que mantenham seu estado contrátil.A placa motora (membrana muscular quimioexcitável) situa-se em aposição ao terminal nervoso e possui milhões dereceptores colinérgicos nicotínicos que são constituídos por cinco cadeias protéicas (2 alfas, 1 beta, 1 delta e 1epsilon) dispostas em círculo, uma estrutura tubular que atravessa a membrana lipídica de lado a lado (Figura 7).O canal (ionóforo) formado no centro deste círculo de proteínas abre-se permitindo a entrada de íons sódio, cálcio esaída de potássio quando as duas cadeias alfas são ocupadas simultaneamente por um agonista (acetilcolina ousuccinilcolina) (Figura 8).Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 5
  6. 6. Este movimento iônico cria o potencial de placa que se propaga para a membrana extrajuncional (membranamuscular eletricamente excitável). A corrente, que atinge a membrana extrajuncional, é a somação dos fluxos iônicosque ocorrem em cada receptor da placa motora. Se ao atingir a membrana extrajuncional a intensidade destacorrente atingir o limiar desta região eletricamente excitável, o que ocorre quando pelo menos 5-20% dos receptoresabrem seus ionóforos, então será deflagrado o potencial de ação que se propaga iniciando uma seqüência deeventos que resultam em contração muscular (Figura 9).Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 6
  7. 7. A repolarização ocorre com a saída da acetilcolina do receptor para ser metabolizada, em milisegundos, em acetato ecolina pela acetilcolinesterase.Assim, a abertura do ionóforo do receptor colinérgico da placa motora é o evento básico na recepção da transmissãoneuromuscular; ele causa a conversão de sinais químicos do nervo em corrente transmembrana e potenciais nomúsculo.Membrana extrajuncionalA membrana extrajuncional ao redor da placa motora é rica em canais de sódio voltagem-sensíveis. Estes canais desódio têm duas conformações nas quais porções da molécula agem como portões que bloqueiam o fluxo de sódio,quando estes dois portões não estão abertos simultaneamente. Estes portões são chamados voltagem dependente(superior) e tempo dependente (inferior) (Figura 10).Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 7
  8. 8. Em situação de repouso, o portão voltagem dependente fica fechado e o portão tempo dependente aberto. Quando opotencial de placa alcança o potencial limiar da membrana eletricamente excitável, o portão voltagem dependente éaberto deflagrando o potencial de ação (Figura 11B).O fechamento destes portões envolve estímulos diferentes. O portão tempo dependente se fecha espontaneamente(portão de inativação) logo após a abertura do portão superior, o que encerra o potencial de ação mesmo se houveruma despolarização persistente da placa motora. O portão voltagem dependente mantém-se aberto enquanto estiverexposto à uma diferença de potencial (existente na membrana vizinha - placa motora). O sistema é feito de tal formaque o portão tempo dependente só se abre quando o voltagem dependente se fechar, ou seja, o potencial da placamotora deve cessar para o sistema ser reorganizado para o estado de repouso (Figuras 12 e 13).Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 8
  9. 9. Este mecanismo impede a geração contínua de potencial de ação, ou seja, um novo potencial de ação não pode sergerado enquanto os canais de sódio estiverem inativados, este "período refratário" dura entre 1,5 a 3,0 milisegundos.O potencial de ação permite a entrada de cálcio na célula muscular assim como sua liberação do retículosarcoplasmático. O cálcio acumulado anula a inibição que a troponina exerce sobre a contração muscular; a miosinafica livre para interagir com a actina e a fibra muscular se contrai. A rápida extrusão e recaptação do cálcio faz comque o músculo retorne para o seu estado de repouso. O potencial de ação dura 150 milisegundos e a contraçãomuscular 150 milisegundos.Receptores colinérgicos extrajuncionaisÉ um terceiro tipo de receptor colinérgico nicotínico. Presentes em toda a superfície da membrana muscular durante operíodo embrionário. A síntese dos receptores extrajuncionais é inibida com o aumento da atividade nervosa emuscular no período intraútero extendendo-se até os 2 anos de idade, sendo substituída pela produção de receptoresjuncionais que se dispõem exclusivamente na placa motora.A síntese dos receptores extrajuncionais será ativada em qualquer momento que ocorra diminuição ou abolição daatividade nervosa (lesão de medula espinhal, lesão nervosa ou repouso prolongado no leito) com distribuição destesreceptores em toda a superfície da membrana muscular.Os receptores extrajuncionais diferem dos juncionais por apresentarem a cadeia gama em substituição à cadeiaépsilon. Esta alteração estrutural implica em importante alteração funcional. Os receptores extrajuncionais sãosensíveis a baixas concentrações de agonistas (acetilcolina ou succinilcolina) e pouco sensíveis aos antagonistas(BNM adespolarizante). Uma vez ativados, mantêm o canal iônico aberto por um tempo mais prolongado, 2 a 10vezes, que os receptores juncionais o que implica em maior movimento de íons.A administração de succinilcolina nas situações onde há aumento de receptores extrajuncionais resultará emcontração mantida com importante aumento da concentração plasmática de potássio. Esta sensibilidade àsuccinilcolina começa três a quatro dias após a denervação e alcança níveis perigosos a partir do sétimo dia.MARGEM DE SEGURANÇA DA JNMQuando da utilização de um BNM adespolarizante observa-se que existe uma margem de segurança da JNM porqueapenas uma pequena porcentagem (5 - 20%) dos receptores colinérgicos da placa motora necessitam ser ativadospela acetilcolina para deflagrar a contração muscular. Isto significa que o potencial de placa que é capaz dedesencadear um potencial de ação é gerado pela abertura de uma pequena porcentagem de canais dos receptorescolinérgicos.Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 9
  10. 10. Assim, para que ocorra diminuição na contração muscular há necessidade de que pelo menos 75% dos receptorescolinérgicos da placa motora estejam ocupados pelo BNM. A ocupação de pelo menos 95% destes receptores énecessária para completa supressão da contração muscular ao estímulo isolado. Estas porcentagens variam entre osmúsculos e as espécies.TIPOS DE FIBRAS MUSCULARESAs fibras dos músculos humanos podem ser classificadas em fibras tônicas ou lentas (tonic fibers) e contráteis ourápidas (twitch fibers).As fibras tônicas realizam contração lenta mantida e possuem várias JNM por célula, ou seja, elas têm inervaçãomúltipla o que permite que os movimentos sejam regulados com precisão. Para o anestesiologista a importância éque este tipo de fibra é encontrada na musculatura extraocular e pode causar aumento da pressão intraocular emresposta à succinilcolina.As fibras contráteis são inervadas por um simples terminal nervoso e respondem à estimulação nervosa comcontração mais rápida. São identificadas 3 tipos destas fibras: tipo I, IIA e IIB.As fibras tipo I (lentas ou vermelhas) são ricas em mioglobina. Elas realizam contração e relaxamento lentos, têmuma capacidade oxidativa relativamente alta e são relativamente resistente à fadiga. Estas fibras compõem a maiorparte da musculatura do músculo adutor do polegar e menos de 20% da musculatura orbicular. São particularmentesensíveis aos BNM adespolarizantes.As fibras tipo II, glicolíticas, são mais rápidas que as tipo I. As fibras tipo IIA (intermediária) combinam contraçãorápida com resistência à fadiga. As fibras tipo IIB apresentam alta velocidade de contração mas não estão adaptadaspara manter o trabalho porque elas têm menos mitocôndrias. As fibras mais rápidas são particularmente susceptíveisaos BNM despolarizantes.FISIOLOGIA DA JNM NA CRIANÇAOs fatores relacionados ao desenvolvimento da função neuromuscular além das alterações fisiológicas próprias dainfância devem ser avaliados porque modificam a farmacocinética dos BNM e repercutem na farmacodinâmica destesagentes. Para fins práticos, a denominação de neonato será utilizada para os pacientes com até 1 mês de idade,lactentes para aqueles com idade entre 1 mês e 1 ano e criança para os maiores de 1 ano.Desenvolvimento do Sistema NeuromuscularA JNM do neonato difere dos adultos na sua anatomia, bioquímica e fisiologia. Durante a infância há amadurecimentofísico e bioquímico da JNM, as propriedades contráteis da musculatura esquelética mudam e a quantidade demúsculo em proporção ao peso corporal aumenta. A variabilidade individual das respostas a BNM é maior durante osprimeiros meses de vida já que muitos fatores contribuem para a maturação da transmissão neuromuscular nesteperíodo. Em geral, o processo de maturação depende mais do tempo de vida extrauterina do que da idade pós-conceptual.No neonato, as unidades motoras são grandes e difusas, o nervo motor ramifica-se extensivamente e inerva muitasfibras musculares. A área da superfície da junção neuromuscular imatura é pequena e a distribuição dos receptoresjuncionais na placa motora é de forma limitada. Os canais iônicos são imaturos e as reservas de acetilcolina sãorestritas quando comparadas a dos adultos.Na fase fetal, os receptores extrajuncionais (com a subunidade gama) são gradualmente substituídos por receptoresjuncionais (com subunidade épsilon). No lactente, os receptores extrajuncionais progressivamente desaparecem.Este desenvolvimento é estimulado pelo aumento da atividade nervosa. Deve ser destacado que os lactentes não sãopropensos ao aumento exagerado da concentração plasmática de potássio, em resposta à succinilcolina,provavelmente porque apresentam baixo número de receptores extrajuncionais.Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 10
  11. 11. A margem de segurança da transmissão neuromuscular esta diminuída nos dois primeiros meses de vida. Isto podeser decorrente da diminuição na disponibilidade de acetilcolina no terminal pré-sináptico. A fadiga esta exacerbadanos lactentes com menos de 32 semanas de idade gestacional. A velocidade da contração muscular do neonato elactentes com menos de 2 meses também é menor que a das crianças maiores. Estes fatos sugerem que a junçãoneuromuscular tem seu amadurecimento nos dois a três primeiros meses de vida.Os músculos dos neonatos diferem das crianças mais velhas e dos adultos, em estrutura, composição e função. Acomposição das fibras, em músculos específicos também variam, e influenciam a resposta aos BNM.A resistência de um músculo à fadiga correlaciona-se com a proporção de fibras do tipo I. O desenvolvimento dasfibras tipo I é fundamental para manutenção da atividade ventilatória. O diafragma do lactente prematuro com menosde 37 semanas de idade gestacional tem apenas 14% de fibras tipo I enquanto que o do neonato de termo tem 26%,na criança com mais de 8 meses há 55% o que corresponde à proporção encontrada no adulto. Os músculosintercostais são os outros músculos importantes para a ventilação. A proporção de fibra do tipo I na musculaturaintercostal do prematuro e do neonato de termo é de 19% e 46%, respectivamente. Ocorre a maturidade destesmúsculos aos 2 meses de idade quando a proporção atinge 65%. Estas características explicam porque amusculatura ventilatória do prematuro é mais propensa à fadiga que a da criança.MECANISMO DE AÇÃO DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARESOs BNM adespolarizantes (não despolarizantes) e despolarizantes apresentam semelhança estrutural com aacetilcolina o que lhes permite interagir no receptor colinérgico.Os BNM adespolarizantes basicamente impedem a ativação do receptor pela acetilcolina enquanto que osdespolarizantes ativam estes receptores o que resulta na passagem de sódio e cálcio para dentro da célula e saídade potássio; o relaxamento resulta da acomodação que se instala a seguir.Bloqueio por agentes adespolarizantesOs BNM adespolarizantes são compostos que apresentam nitrogênio quaternário, na sua estrutura molecular ecausam paralisia flácida por competir com a acetilcolina nas subunidades alfa do receptor juncional. Portanto, estebloqueio é dependente da concentração do BNM e de sua afinidade pelo receptor. Os BNM adespolarizantes ocupamos receptores colinérgicos com alta afinidade e sem atividade agonista não sendo portanto capazes de provocaralteração na conformação do receptor e conseqüente abertura do canal. Não havendo geração de potencial de placamotora, não há formação de potencial de ação na membrana extrajuncional e a fibra muscular não recebe estímulopara contrair-se permanecendo no estado de repouso.Os BNM adespolarizantes atuam ocupando uma ou as duas subunidades alfa do receptor da placa motora e tambématravés de oclusão do canal destes receptores e/ou por ocupação dos receptores colinérgicos pré-sinápticos.Considerando que há necessidade de ocupação das duas subunidades alfa pela acetilcolina para ativar o receptorcolinérgico, a ocupação de apenas uma cadeia alfa pelo BNM adespolarizante resultará em bloqueio deste receptorcolinérgico (Figuras 14A e 14B).Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 11
  12. 12. Nos receptores pré-sinápticos, a ação dos BNM adespolarizantes impede a rápida mobilização e liberação deacetilcolina durante uma estimulação rápida. Este é o mecanismo mais aceito para explicar o fenômeno de fadigaobservado com os BNM adespolarizantes.Bloqueio por agentes despolarizantesBloqueio fase IÀ semelhança da acetilcolina, os BNM despolarizantes interagem nas duas cadeias alfa dos receptores colinérgicosna JNM e desencadeiam o potencial de placa motora o qual irá ativar o potencial de ação na membranaextrajuncional. Diferente da acetilcolina, a succinilcolina e o decametônio não são hidrolizados pelaacetilcolinesterase na JNM; sofrem hidrólise pela pseudocolinesterase no plasma. Este fato resulta na presença maisprolongada destes agonistas na placa motora. O que se observa como resultado desta ação da succinilcolina é que omúsculo inicialmente se contrai mas esta situação não persiste porque a membrana muscular extrajuncional(membrana eletricamente excitável) se "acomoda" à contínua despolarização da placa motora. A persistência destesagentes na JNM permite que eles liguem-se repetidamente aos receptores, os ionóforos são abertos repetidamente oque mantém um fluxo de corrente através da membrana prolongando a despolarização da placa motora. O estado dedespolarização persistente "acomoda" os canais de sódio, ao redor da placa motora, por manter fechados os portõesinferiores (tempo dependente) destes canais. O resultado é a paralisia flácida que permanece até que a placa motoraretorne à sua polarização normal e os "portões" voltem ao seu estado de repouso. Assim, enquanto a placa motoramantém um potencial de placa (ação da succinilcolina, por exemplo) a membrana extrajuncional mantém um estadode acomodação impossibilitando a formação de novo potencial de ação, portanto nova contração muscular (Fig.15B).Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 12
  13. 13. O bloqueio resultante de um estado de acomodação induzido pela succinilcolina é também chamado de bloqueio faseI. Na vigência deste bloqueio, a monitorização da função neuromuscular caracteriza-se por ausência de fadiga e depotencialização pós-tetânica.Bloqueio fase IIResulta da ação persistente dos BNM despolarizantes; não tem seu mecanismo esclarecido. É estabelecido apósgrandes doses, doses repetidas ou infusão contínua prolongada (>3mg/kg/h por mais de 2 horas) de succinilcolina.Na monitorização da função neuromuscular este bloqueio tem as características de um bloqueio adespolarizante ouseja, fadiga e potencialização pós-tetânica.A transição de fase I para fase II inicia-se com taquifilaxia: neste momento os dois tipos de bloqueio existemsimultaneamente. Quando o bloqueio é predominantemente fase I, a administração de anticolinesterásico aumentaráo grau de bloqueio, o contrário ocorre com a predominância do bloqueio em fase II.No mecanismo do bloqueio fase II vários fatores estão envolvidos compreendendo tanto estruturas pré-juncionalcomo pós-juncional.Um dos mecanismos envolvido no bloqueio fase II é a "dessensibilização" do receptor colinérgico (Figura 16).Além da dessensibilização, provavelmente as moléculas de agonistas (acetilcolina ou succinilcolina) entram nocitoplasma através dos canais abertos e causam danos intracelulares. A abertura repetida dos canais mantém asaída de potássio com contínua entrada de sódio levando a uma distorção da função de membrana ao redor dajunção. Também a entrada de cálcio, via canais abertos, pode causar alterações nos receptores da placa motora.Efeitos similares a estes descritos podem ocorrer no terminal pré-sináptico alterando a velocidade e a quantidade deacetilcolina mobilizada e liberada.DessensibilizaçãoO receptor colinérgico apresenta-se em um estado que não abre seu ionóforo em resposta ao agonista nassubunidades alfa. O receptor neste estado é chamado dessensibilizado; não esta disponível para participar doprocesso normal de transmissão neuromuscular. Este fenômeno pode ocorrer tanto nos receptores pré-sinápticoscomo nos pós-sinápticos.Vários fármacos podem deslocar o receptor do estado normal para a situação de dessensibilização: halotano,polimixina B, cocaína, etanol, tiopental, pentobarbital, acetilcolina, succinilcolina, neostigmina, lidocaina,clorpromazina, verapamil.Bloqueio de canalO bloqueio de canal pode se estabelecer com algumas drogas quando utilizadas em concentrações de uso clínico.Bloqueio de canal significa a oclusão do ionóforo formado pelas subunidades protéicas do receptor colinérgico. Obloqueio pode ser com o canal aberto ou fechado.Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 13
  14. 14. O bloqueio de canal aberto (uso dependente) envolve a oclusão física do canal (ionóforo) de um receptor colinérgicoda placa motora previamente aberto pela ação de um agonista nas cadeias alfa deste receptor. Este tipo de bloqueiopode resultar da ação de barbitúricos, anestésicos locais, atropina, prednisolona, alguns antibióticos e todos os BNM(Figura 14D).O bloqueio de canal fechado envolve a oclusão da entrada do canal do receptor colinérgico da placa motora,independente da sua abertura. Quinidina, cocaína, antidepressivos tricíclicos, naltrexona, naloxona e algunsantibióticos podem determinar bloqueio de canal fechado (Figura 14C).Dessensibilização e bloqueio de canal são fenômenos que como a acomodação promovem ausência de contraçãomuscular entretanto, diferente desta última que é decorrente de alteração da membrana extrajuncional, os primeirossão fenômenos do receptor colinérgico.EFEITOS DOS BNM NÃO RELACIONADOS COM À TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAROs dois efeitos colaterais mais relevantes no uso clínico dos BNM são o bloqueio autonômico e a liberação dehistamina. Estes efeitos levam a alterações cardiovasculares que embora possam passar desapercebidas, em muitoscasos podem levar a conseqüências graves. A semelhança estrutural dos BNM com a acetilcolina tem comoconseqüência a possibilidade de reproduzirem (despolarizantes) ou bloquearem (adespolarizantes) o efeito daacetilcolina nos receptores nicotínicos dos gânglios autonômicos simpáticos e parassimpáticos e nos receptoresmuscarínicos. Na prática clínica estes efeitos geralmente são menores porque a curva dose-resposta para os efeitosautonômicos dos BNM são bastante separadas das curvas de efeito bloqueador neuromuscular. Esta relação entre adose de BNM que causa bloqueio autonômico e a dose de BNM que causa relaxamento muscular é denominada deMargem de Segurança Autonômica. Indica o número de múltiplos de uma dose de BNM que produz 95% de bloqueioneuromuscular (diminuição de 95% na altura de contração) e que deve ser administrada para produzir o efeitocolateral. São utilizados os seguintes quocientes:Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 14
  15. 15. Quanto mais altas forem estas relações significa que mais baixa é a probabilidade dos efeitos colaterais. Assim,durante a utilização clínica, o efeito colateral será ausente se a margem de segurança for maior que 5; fraco seestiver entre 3 e 4; moderado entre 2 e 3 e forte se for igual ou menor que 1.A intensidade das respostas autonômicas não é reduzida pela injeção lenta do BNM. Esta relacionada à dose total oque significa apresentar a mesma intensidade quando a dose é administrada de modo fracionado. Este padrão deresposta não é o comportamento para a liberação de histamina. As respostas cardiovasculares decorrentes daliberação de histamina diminuem quando a injeção do BNM é lenta ou fracionada.A d-tubocurarina, em doses utilizadas clinicamente para a obtenção de bloqueio neuromuscular, bloqueia as viasvagais e simpáticas caracterizando bloqueio ganglionar.A galamina possui efeitos vagolíticos em doses menores que as necessárias para a obtenção de relaxamentomuscular, causando taquicardia antes do efeito na junção neuromuscular mas, é isenta de atividade bloqueadoraganglionar.O pancurônio bloqueia os receptores muscarínicos vagais mas, não apresenta ação bloqueadora ganglionarimportante. A galamina e, em menor extensão, o pancurônio podem causar liberação de noradrenalina. O pancurôniotambém bloqueia a recaptação de noradrenalina.O vecurônio não tem ação sobre os gânglios autonômicos nem sobre os receptores muscarínicos cardíacos e nãocausa liberação de histamina. A margem de segurança autonômica para bloqueio vagal do rocurônio é cerca de 10vezes menor que do vecurônio podendo resultar em ligeiro aumento da freqüência cardíaca quando doses maioressão utilizadas (0,6-1,0 mg/kg).A intensidade das alterações hemodinâmicas causadas pelo atracúrio e mivacúrio estão relacionadas com a liberaçãode histamina. Estudos indicam que o atracúrio pode liberar histamina particularmente quando utilizado em doses altasou durante a injeção rápida. A utilização de cisatracúrio em doses até 8 vezes a DE95 (8 x 0,05 mg/kg), não causaliberação de histamina.A liberação de histamina pode ser atenuada através da administração lenta ou em doses divididas do BNM. Osefeitos da liberação de histamina tendem a ser mais proeminentes em adultos que nas crianças.Nos casos de reação anafilática, a liberação de histamina e de seus mediadores, pode resultar em conseqüênciasgraves. Este tipo de reação envolve uma resposta mediada por IgE com exposição prévia a uma substância deestrutura similar. Neste contexto, há uma sensibilidade cruzada entre os BNM sendo o grupo amônio quaternário oSociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 15
  16. 16. alergeno responsável. Desta forma, a anafilaxia pode ocorrer tanto com os BNM esteróides como com osbenzilisoquinolínicos, embora a incidência pareça ser menor com os primeiros. Deve ser lembrado que os anticorpospara o grupo amônio quaternário dos BNM pode reconhecer a lecitina presente no solvente lipídico do propofol com apossibilidade de reação cruzada.Como regra geral os BNM esteróides (pancurônio, pipecurônio, rocurônio) promovem bloqueio vagal. Os BNMbenzilisoquinolínios (atracúrio, mivacúrio, doxacúrio) liberam histamina.A succinilcolina reproduz os efeitos da acetilcolina nos receptores nicotínicos e muscarínicos levando a um aumentono tonus simpático e parassimpático. O aumento do tonus autonômico, secundário à administração de succinilcolina,é maior do lado não dominante do sistema nervoso autônomo. Assim, é comum ocorrer bradicardia sinusal emcrianças as quais geralmente são simpaticotônicas. A succinilcolina abaixa o limiar de excitabilidade ventricular àscatecolaminas induzindo a arritmias ventriculares. A administração de succinilcolina pode ser acompanhada deliberação de histamina.Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2001 16

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