CES201601 - Enfoque / Biología molecular

Enfoque del paciente con cáncer

Sospecha Clínica
Confirmación patológica
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

SIN DIAGNÓSTICO
INCONTROVERTIBLE
(PATOLOGÍA)
NO ES POSIBLE FORMULAR
UN PLAN DE MANEJO
ONCOLÓGICO
ADECUADO

Page  4
Diagnóstico de cáncer
Tumor Método diagnóstico usual Comentario
Cáncer de mama Biopsia guiada por ecografía Core-needle
Cáncer del pulmón Biopsia (broncoscopia/TAC) -
Cáncer de próstata Biopsia guiada por ecografía Transrectal
Cáncer de estómago Biopsia guiada por endoscopia -
Cáncer de colon y rectal Biopsia guiada por endoscopia -
Cérvix uterino Biopsia guida por colposcopia -
Linfoma Biopsia escisional Arquitectura
Carcinoma de ovario Laparotomía -
Cáncer de páncreas Biopsia guiada por TAC -
Carcinoma hepatocelular Biopsia guiada por TAC -
Leucemia Biopsia de médula ósea Mielograma
Estrategia diagnóstica usual (Colombia)

Confirmación patológica
Estadificación Estado funcional

Estadificación Estado funcional
Curabilidad
Estrategia
Terapéutica
Capacidad
Para tolerar
Tratamiento
(tóxico)

Estadificación
Localizado
Metastásico
Búsqueda sistemática
De enfermedad
Metastásica en los
Sitios donde es más
común

Estadificación con el TNM
T:
-Tumor
N:
-Compromiso de los ganglios linfáticos
regionales (lymph Nodes)
M:
-Compromiso a distancia (Metastasis)

YOUR LOGO
8th Edition of the TNM Classification
for Lung Cancer
Proposed by the IASLC

T-descriptor
Every cm counts…
Proposed (TNM 8th)
Up to 1 cm: T1a
>1-2 cm: T1b
>2-3 cm: T1c
>3-4 cm: T2a
>4-5 cm: T2b
>5-7 cm: T3
>7 cm: T4
Previous (TNM 7th)
T1a
T1a
T1b
T2a
T2a
T2b
T3
Rami-Porta R, J Thoracic Oncol, 2015
International Association for the Study of Lung Cancer, 2015

T – Primary Tumour
Tx Primary tumour cannot be assessed
T0 No evidence of primary tumour
T1 Tumour 3 cm or less in greatest diameter surrounded by lung or visceral pleura, without evidence
of main bronchus
T1a(mi) Mininally invasive adenocarcinoma
T1a Tumour 1 cm or less in greatest diameter
T1b Tumour more than 1 cm but not more than 2 cm
T1c Tumour more than 2 cm but not more than 3 cm
T2 Tumour more than 3 cm but not more than 5 cm; or tumour with any of the following features:
Involves main bronchus (without involving the carina), invades visceral pleura, associated with
atelectasis or obstructive pneumonitis that extends to the hilar region
T2a Tumour more than 3 cm but not more than 4 cm
T2b Tumour more than 4 cm but not more than 5 cm
T3 Tumour more than 5 cm but not more than 7 cm or one tha directly invades any of the following:
chest wall, phrenic nerve, parietal pericardium, or associated separate tumour nodule(s) in the
same lobe as the primary
T4 Tumours more than 7 cm or one that invades any of the following: diaphragm, mediastinum,
heart, great vessels, trachea, recurrent laryngeal nerve, oesophagus, vertebral body, carina;
separate tumour nodule(s) in a different ipsilateral lobe to that of the primary

N-descriptor
No changes in the TNM 8th Edition…
Exploratory subgrouping (for future validation)
- N1a: Single N1
- N1b: Multiple N1
- N2a1: Single N2 (skip metastasis)
- N2a2: Single N2 + N1
- N2b: Multiple N2
Asamura H et al. J Thoracic Oncol, 2015, in press

M-descriptor
Eberhardt W et al. J Thoracic Oncol, 2015, in press
• M1a: as it is
• M1b: single metastasis in a single organ
• M1c: multiple metastases in a single organ or
in several organs

N – Regional Lymph Nodes
Nx Regional lymph nodes cannot be assessed
N0 No regional lymph node metastasis
N1 Metastasis in ipsilateral peribronchial and/or ipsilateral hilar lymph nodes
and intrapulmonary nodes, including involvement by direct extension
N2 Metastasis in ipsilateral mediastinal and/or subcarinal lymph node(s)
N3 Metastasis in contralateral mediastinal, contralateral hilar, ipsilateral or
contralateral scalene or supraclavicular lymph node(s)
M – Distant Metastasis
M0 No distant metastasis
M1 Distant metastasis
M1a Separate tumour nodule(s) in a contralateral lobe; tumour with pleaural or
pericardial nodules or malignant pleural or pericardial effusion
M1b Single extrathoracic metastasis in a single organ
M1c Multiple extrathoracic metastases in one or several organs

STAGE T N M
Occult TX N0 M0
0 Tis N0 M0
IA1 T1a(mi)/T1a N0 M0
IA2 T1b N0 M0
IA3 T1c N0 M0
IB T2a N0 M0
IIA T2b N0 M0
IIB T1a-T2b N1 M0
T3 N0 M0
IIIA T1a-T2b N2 M0
T3 N1 M0
T4 N0/N1 M0
IIIB T1a-T2b N3 M0
T3/T4 N2 M0
IIIC T3/T4 N3 M0
IVA Any T Any N M1a/M1b
IVB Any T Any N M1c

STAGE T N M
Occult TX N0 M0
0 Tis N0 M0
IA1 T1a(mi)/T1a N0 M0
IA2 T1b N0 M0
IA3 T1c N0 M0
IB T2a N0 M0
IIA T2b N0 M0
IIB T1a-T2b N1 M0
T3 N0 M0
IIIA T1a-T2b N2 M0
T3 N1 M0
T4 N0/N1 M0
IIIB T1a-T2b N3 M0
T3/T4 N2 M0
IIIC T3/T4 N3 M0
IVA Any T Any N M1a/M1b
IVB Any T Any N M1c
NEW

N0 N1 N2 N3 M1
a
M1
b
M1c
T1a IA1 IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB
T1b IA2 IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB
T1c IA3 IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB
T2a IB IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB
T2b IIA IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB
T3 IIB IIIA IIIB IIIC IVA IVA IVB
T4 IIIA IIIA IIIB IIIC IVA IVA IVB
8th Edition of the TNM Classification
for Lung Cancer

TNM – 1: T (Cáncer de colon y recto)
AJCC – TNM 7th Ed, 2010
http://www.cancerstaging.org/ 06.02.2011

TNM – 2: N (Cáncer de colon y recto)

TNM – 2: Estadificación (Cáncer de
colon)

TNM – 1: T (Cáncer de mama)

TNM – 2: N (Cáncer de mama)

Page  23
Diagnóstico de cáncer
Tumor Estadificación Otros
Mama
Rayos X de tórax, Ecografía abdominal, Gammagrafía
ósea
Receptores
hormonales,
HER2
Pulmón TAC de tórax, RM cráneo, Gamma ósea / PET CT Mutación EGFR
Próstata Gammagrafía ósea, Rayos X tórax / WBMRI PSA
Estómago TAC de abdomen total, Rayos X de tórax, Laparoscopia -
Colon y recto TAC (o RM) de tórax y abdomen total CEA, mutación KRAS
(metastásico)
Cérvix uterino RM de abdomen y pelvis, Rayos X de tórax -
Linfoma
TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis, biopsia médula
ósea / PET CT
CD20, CD5, Ciclina, bcl-2,
LDH, etc
Ovario TAC de abdomen total, rayos X de tórax Ca 125, resección
óptima vs subóptima
Páncreas TAC de abdomen total Ca 19.9
Hepatocelular TAC de abdomen, Childs-Pugh
Alfa feto
proteina
Leucemia Citogenética, translocaciones, mutaciones -
Estrategia diagnóstica usual (Colombia)

Page  24
Desempaño (Performance status)
ECOG Grado
Actividad normal 0
Sintomático, ambulatorio 1
Confinado ≤ 50% tiempo vigilia 2
Confinado > 50% tiempo vigilia 3
Confinado 100% tiempo 4
Muerto 5
Estado funcional
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group
Karnofsky (KPS) Grado
Actividad normal 100%
No labora, cuida de si mismo 70%
Incapaz de cuidar de si mismo 60%
Hospitalizado/Institucionalizado 40%
Moribundo 20%
Muerto 0%

Estadío
Desempeño
E: Temprano
D: Bueno
E: Avanzado
D: Bueno
E: Temprano
D: Malo
E: Avanzado
D: Malo

E: Temprano
D: Bueno
 Usualmente curable
 Usualmente tratable con medidas
locoregionales
- Cirugía
- Radioterapia
 Quimioterapia frecuentemente
- Disminuir riesgos de recurrencia
- Cuando es modalidad fundamental de
tratamiento (i.e. Linfomas)
 Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del
tratamiento

 Usualmente curable
 Usualmente tratable con medidas
locoregionales
- Cirugía
- Radioterapia
 Quimioterapia en algunos casos
- Disminuir riesgos de recurrencia
- Cuando es modalidad fundamental de
tratamiento (i.e. Linfomas)
 Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del
tratamiento
E: Temprano
D: Malo

 Usualmente incurable
 Terapia sistémica o multimodal es la regla
- Intención paliativa en la mayoría
 Expectativa de curación en algunos:
- Tumores germinales de ovario y testículo
- Enfermedad trofoblástica gestacional
- Linfomas y leucemias
- Carcinoma de células pequeñas
- Carcinoma de mama
- Cáncer de colon metastásico
 Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del
tratamiento
E: Avanzado
D: Bueno

 Usualmente incurable
 Expectativa de vida corta (< 3 meses)
 Terapia para controlar los síntomas
- Dolor
- Disnea
- Ansiedad
- Constipación, etc
 Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del
tratamiento antineoplásico específico
E: Avanzado
D: Malo

Page  31
Cáncer: enfermedad genética
Mecanismos
 Errores aleatorios de la replicación
 Exposición a los carcinógenos
 Defectos en la reparación del DNA
 Mutación de gen en línea germinal
 Oncogenes
 Estimulan proliferación
 Dominantes
 TSG*
 Disminuyen crecimiento
 Recesivo (pérdida de ambos
alelos)
Genes implicados en cáncer
 Genes que afectan crecimiento
 Proliferación
 Oncogenes
 TSG*
 Apoptosis
 TSG*
 Genes cuidadores “caretakers” del
DNA
 TSG*
Mutación somática del DNA que causa proliferación no controlada
* TSG: Genes supresores de tumores

Multistep clonal development of malignancy
Page  32

Page  33
Mutaciones somáticas progresivas en
cáncer de colon
Normal Adenoma
Adenoma
avanzado
Carcinoma Metástasis
Inactivación de la APC
o Beta Catenina
Vogelstein
Inactivación del
SMAD4 o TGFBeta Otras alteraciones
Activación del BRAF o
KRAS
Inactivación p53
Inestabilidad genómica
 Inestabilidad microsatelital (MIS)
 Inestabilidad cromosómica (CIS)

Diagram of possible mechanisms for tumor
formation
Page  34

Page  35
Sindromes que predisponen al cáncer (lista parcial)
Síndrome Gen Cromosoma Herencia Tumores
Ataxia telangiectasia ATM 11q AR Mama
Bloom BLM 15q AR Todos
Cowden PTEN 10q AD Mama, Tir
Poliposis adenomatosa familiar APC 5q AD Colon
Melanoma familiar p16INK4 9q AD Melanoma
Cáncer de mama hereditario
BRCA1
BRCA2
17q
13q
AD
AD
Mama, ovario, colon, próstata
HNPCC
MSH2
MLH1
MSH6
PMS2
2p
3p
2p
7p
AD
Colon, endometrio, ovario,
estómgao, intestino delgado,
uréter
Li-Fraumeni TP53 17p AD Sarcomas, cáncer de mama
MEN1 MEN1 11q AD
Paratiroides, páncreas endocrino y
pituitaria
MEN2a RET 10q AD
Carcinoma medular de tiroides,
feocromocitoma
NF1/NF2 NF1/NF2 22q/9q AD
Neurofibrosarcoma, schwannoma
vestibular, meningioma
Von Hippel-Lindau VHL 3p AD Riñón, cerebelo, feocromocitoma

Page  36
Demonstration of microsatellite instability in
normal and tumor tissue

Page  37
Oncogenes
Oncogen Función Alteración en cáncer Tumores
AKT1 Ser/Treonina kinasa Amplificación Gástrico
AKT2 Ser/Treonina kinasa Amplificación Ovario, mama, páncreas
BRAF Ser/Treonina kinasa Mutación puntual Melanoma, pulmón, colon
CTNNB1 Transducción de señales Mutación puntual Colon, próstata, melanoma, piel
FOS Factor de transcripción Sobre-expresión Osteosarcoma
ERBB2 Receptor de Tyr kinasa Amplificación/mutación Mama, ovario, estómago, NB
JUN Factor de transcripción Sobre-expresión Pulmón
MET Receptor de Tyr kinasa Mutación Osteo, riñón, glioma
MYB Factor de transcripción Amplificación AML, CML, colon, melanoma
C-MYC Factor de trancripción Amplificación Mama, colon, gástrico, pulmón
L-MYC Factor de transcripción Amplificación Pulmón, vejiga
N-MYC Factor de transcripción Amplificación NB, pulmón
HRAS GTPasa Mutación puntual Colon, pulmón, páncreas
KRAS GTPasa Mutación puntual Melanoma, colon, AML
NRAS GTPasa Mutación puntual Varios carcinomas, melanoma
REL Factor de transcripción Amplificación/rearreglo Linfomas
WNT1 Factor de crecimiento Amplificación Retinoblastoma
NB: Neuroblastoma, AML: Leucemia mieloide aguda, CML: Leucemia mieloide crónica

Algunos conceptos de biología
molecular del cáncer

 MIN
 CIN ➔ Aneuploidía
 Pérdida de p53, pRB, BRCA,
HNPCC
Mecanismos oncogénicos
Células
cáncer
Proliferación desregulada
 Pérdida de TSG (pRB, p53)
 Incremento oncogenes (Ras, Myc)
Inhabilidad para diferenciarse
 Paro antes de diferenciación terminal
 Persisten funciones de células madres
Pérdida de la apoptosis
 ↓ p53
 ↑ bcl2
Inestabilidad genómica
Pérdida de la senescencia replicativa
 25-50 divisiones (pRB, p53, p16INK4)
 TELomerasa
Incremento angiogénesis
 ↑ VEGF, FGF, IL-8
 ↓ TSG: endostatina, trombospondina
Invasión
 ↓ gap junctions, cadherens
 ↑ MMP → Epithelial to mesenchymal
Evasión sistema inmune
 ↓ MHC I & II
 T-Cell tolerance / ↓ Dendrítica

Función normal de la proteína
Retinoblastoma y el G1-checkpoint
Progresión del ciclo celular

G1
G2
S
M
Factores de Crecimiento
R

G1
S
G2
M
Ciclo Celular
Papel del E2F
E2F 1-3
E2F1/2, TK,
PCNA, DHFR,
Cyclin A/E
Pol  …..
AAAAA
P
El E2F (un TF)
estimula la
transcripción de los
elementos
necesarios para la
transición G1-S…

G1
Ciclo Celular
Papel del E2F
pRB
E2F 1-3
E2F 1-3
E2F 1-3
E2F1/2, TK,
PCNA, DHFR,
Cyclin A/E
Pol  …..
AAAAA
P
P
En ausencia de
estímulos mitóticos,
el E2F se mantiene
inactivo por su
unión con la RB
El ciclo
celular no
progresa a la
fase S

CDK 2
CDK 4/6
Cyclin D1
Cyclin E
Ciclo Celular
Papel del E2F
pRB
pRB
P
P
P
P
P
E2F 1-3
P
Las kinasas
dependientes de
ciclinas CDK4/6 y la
CDK2 se encargan
de fosforilar el RB
Pero requieren de las
proteínas reguladoras
denominadas Ciclinas
D y E para su actividad

CDK 2
CDK 4/6
Cyclin D1
Cyclin E
Ciclo Celular
Papel del E2F
pRB
pRB
P
P
P
P
P
E2F 1-3
P
G1
Los estímulos
mitogénicos
incrementan las
CDK/Ciclinas (D1 y
E) que fosforilan la
RB

CDK 2
CDK 4/6
Cyclin D1
Cyclin E
Ciclo Celular
Papel del E2F
pRB
pRB
P
P
P
P
P
E2F 1-3
P
G1
La RB fosforilada
(pRB) libera el E2F
(también fosforilado).
El E2F es activo…

CDK 2
CDK 4/6
Cyclin D1
Cyclin E
G1
S
G2
M
Ciclo Celular
Papel del E2F
pRB
pRB
P
P
P
P
P
E2F 1-3
E2F 1-3
E2F 1-3
E2F1/2, TK,
PCNA, DHFR,
Cyclin A/E
Pol  …..
AAAAA
P
P
El E2F libre puede
unirse al DNA,
ejerciendo su función
transcriptora

La mutación inactivante del RB
favorece la progresión a la fase S
El RB es, por lo tanto, un ejemplo de
un GEN SUPRESOR DE TUMORES o
TSG (por sus siglas en inglés)

La mutación del RB es una de las
más frecuentes en oncología

Cyclin-CdK-CDKI binding specificities
G1
CDK4 CDK6
Cyclin D2Cyclin D1 Cyclin D3
p27p15 p16 p21
Cyclin E1Cyclin B3 Cyclin E2
G1/S
CDK2
p21 p27
Cyclin A1 Cyclin A2
CDK3
Cyclin C
Cyclin E1
Cyclin E2
p27
CDK8
G2/M
CDK1
Cyclin A1 Cyclin B1Cyclin A2 Cyclin B2
p21
Cyclin E1Cyclin B3 Cyclin E2
Cyclin D2Cyclin D1 Cyclin D3
Decreasing
affinity
CDK1
CDK1
Los inhibidores de las CDKs son importantes para detener la
progresión del ciclo celular (ie, p16 con CDK4/6 y CDK1; p21 con las
anteriores más la CDK2).
Son también TSG.

CDK 2
CDK 4/6
Cyclin D1
Cyclin E
G1
S
G2
M
Ciclo Celular
Papel del E2F
pRB
E2F 1-3
E2F 1-3
P
La unión de las CDKI
(inhibidores de CDK),
inactiva el complejo
CDK/Ciclina,
impidiendo la
fosforilación del pRB
(impidiendo la
liberación del E2F, y la
progresión del ciclo
celular.
P16/INK4A
p21

Las mutaciones de los TSGs CDKIs
como p16 o p21 son frecuentes en
oncología

CDK 2
CDK 4/6
Cyclin D1
Cyclin E
G1
Ciclo Celular
Papel del E2F
pRB
E2F 1-3
E2F 1-3
P
El “Estrés celular”
causa la activación del
p53 que es un TF que
estimula el p21 (entre
otros).
El p21 es un CDKI que
bloquea la progresión
del ciclo en G1
p21
p21
p53
Estrés celular

La mutación inactivante del p53 es
una de las más comunes en
oncología (aproximadamente la
mitad de los cánceres la exhiben)

La adición de un inhibidor de CDK4
(PD991) a un inhibidor de aromatasa
retarda la progresión tumoral en
forma sustancial en pacientes con
cáncer de mama.

G1-Checkpoint
• Importante para la biología celular y tumoral
– Paso de G1 a S
• Integra “información” del exterior celular
– Señales mitogénicas (factores de crecimiento)
• Prolifereción celular
– Señales de estrés celular (vía p53)
• Inhibición celular
• Rb, E2F son efectores comunes finales
• Múltiples reguladores como Ciclinas/CDKs
• Posibles dianas terapéuticas

p53
Función normal
Mauricio Lema Medina

p53
Sitio de unión con MDM2
Sitio de dimerización
Numerales II-V corresponden a
Dominios Altamente Conservados:
HCD

p53p53
p53p53
p53 phosphorylation
ATM, ATR, CK1/2, CHK1/2, p38, ERK1/2, JNK, DNA-PK, DYRK2,
PKC, PKR, CDC2, CDK2, MAPKAP2, GSK3β, HIPK, TAF1, AURKA, FACT-CK2
S215
T155
T150
S149
T37
S33
S20
S18
S6
S9
S15
T55
T81
T387
p53 acetylation
CBP/p300 TIP60, hMOF p300 PCAF
K320K305K120
K373
K372
K381 K370
K382
E4F1, FBXO11, MDM2, ubc9-(Topor, PIASy)
K320
N
p53 ubiquitination , neddylation & sumolyationU N S
K373
U
N
K372
U
N
K370 S
UK382
U
U
K386
K381U
N
U
N
SET9 SMYD2
K321
K370K372
S378
S376 S392
S366
S315S46
p53 methylation
p53 modifications
SET8
K382

Señales que activan la vía p53

E2F1
De-CH3
DNA
iNOS
Síntesis
RNA
Síntesis
DNA
Genotó
xicos
Hipoxia
Daño
genómico
Telómeros
cortos
Imbalances
señalizació
p53
Stress X
Stress Y

El p53 detiene el ciclo celular en G1
Senescencia celular

G1
S
G2
M
p21Cip1
p27Kip1
p21Cip1
p27Kip1
Genotoxic
stress
ATM
p53
CDK2
PCNA
Cyclin A
CDK2
Cyclin E
CDK4/6
Cyclin D1
CDC25
Cell Cycle - CdK regulation

DNA damage-induced apoptosis
Casp 3
Caspase 3
Substrates
AAAAA
IR
ATM
Chk2
p53
p53
MDM2
(inactive)
Casp 9
CARD
Cas
9
Cas
9
Cas
9Cas
9Cas
9
Cas
9
Cas
9
Cyt Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
CARDCyt
ATP
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt Cyt
Cyt
Bax
Bak
Bak
Bcl-xL
Bcl-2
Bid
CARD
CARDCasp 2
SIRT1
Omi
Omi
EndoG
AIF
SMAC
p53
Bid
Bad, Puma, Noxa, Bok,
Bax, Bid, Casp 9, FAS,
PIDD mRNAs
Bad
tBid
AIF
EndoG
p53
Bcl-2
Bcl-2
ATR
Chk1
p53
(stabilized)
S15
S20
Pin1
S33
T81S315
Pin1
CARD
RAID
CARDPIDD
RAID
RAID
RAID
CARDPIDD
CARDPIDD
CARD
CARD
S395
T68 S456
S516

La expresión de p53 es altamente
regulada

DBD
100 - 300
TAD 1
1 - 43
4D
307-355
PRD
40 - 92
CRD
356-393
TAD 2
44 - 60
NLS
303-323
NES
340-351
NES
11-27
NLS
369-375
NLS
379-384
G1
S
G2
M
Proliferation
K321 K370 K373K372 K381 K382 K386
U
U U U U U U SN N N N
U
T18S15 S20
E4F1
MDM2
MDM2
NEDD8
U
PIAS1/xβ/y
FBXO11
NEDD8
SUMO1
K320
N
K320
U
K320
NU
Apoptosis
N
S
N
p53 p53
p53 p53
AAAAAAAAAA
p21
GADD45
14-3-3σ
CyclinB1
CyclinG1
REPRIMO
APAF1
BAX
DR5
PUMA
NOXA
PERP
p53AIP1
U
U
MDM2 binding
NEDP1
ARF/BP1
Topors COP1 HRD1
PIRH2
CARPs CHIP
CUL7WWP1
?
U
?
U N
HAUSP
?
U
?
N
p53
U
N
S
S20
K321
U
neddylation
ubiquitination
sumoylation
non-phosphorylated residues
acetylated residues
p53 ubiquitination
p53
p53 p53
p53 p53
U
U
U
U U U U U U
U U U U U U
U
U U U U U U U

p53nMdm2:
p53u
nMdm2:
p53u
c
p53u
cProteasoma :
El p53 tiene una Vida media CORTA
U: Ubiquitinación
c: Citoplasma
p53: Destrucción
n: núcleo

Regulación
Mdm2
ATM
ARF
Mdm2
Fosforilació
n
Formación de
complejos en
nucléolo

Stess
Celular
Paro ciclo celuar
Apoptosis
p53
p21
GADD45
14-3-3σ
CyclinB1
CyclinG1
REPRIMO
mIR-34a
APAF1
BAX
DR5
PUMA
NOXA
PERP
p53AIP1

El efecto del p53 no es del TODO
o NADA

E2F1
De-CH3
DNA
iNOS
Síntesis
RNA
Síntesis
DNA
Genotó
xicos
Hipoxia
Daño
genómico
Telómeros
cortos
Imbalances
señalizació
Stress X
Stress Y
p53
0%

E2F1
De-CH3
DNA
iNOS
Síntesis
RNA
Síntesis
DNA
Genotó
xicos
Hipoxia
Daño
genómico
Telómeros
cortos
Imbalances
señalizació
Stress X
Stress Y
p53
12%
Paro ciclo
celular:
senescencia

E2F1
De-CH3
DNA
iNOS
Síntesis
RNA
Síntesis
DNA
Genotó
xicos
Hipoxia
Daño
genómico
Telómeros
cortos
Imbalances
señalizació
Stress X
Stress Y
p53
70%
Apoptosis

El p53 está mutado en más de la
mitad de los cánceres

DBD
100-300
TAD 1
1-43
4D
307-355
PRD
40-92
CRD
356-393
TAD 2
44-60
NES
11-27
NLS
369-375
NLS
379-384
DBD
300100
E285K
ureter,
bladder,
eyes
E285ins
palate
R283P
gum
R283del
bones
NES
340-351
R342X
peritoneum,
kidney
R342L
nerves
R337C
peritoneum,
kidney,
bones
Q331X
pharynx
Q331ins
bones
Q317X
colon,
tonge,
pharynx
K305X
sinuses,
mouth
K305R
lips
P301del
adrenal
gland
NLS
303-323
P89del
head&neck,
larynx
P89S
bladder
A84G
lips,
pharynx
A84V
mouth,
brain
E68X
liver
E68G
kidney
A76del
nasal
cavity,
pharynx
W53X
head&neck
pharynx,
brain
P47L
nasal
cavity,
bonesS46del
bones
R175H
colon
G154V
mouth
S46del
bones
W91X
head&neck,
soft tissue,
bladder
W91C
bladder
K132R
respitatory
system,
palate
K132N
kidney
C135Y
neuronal
C135F
neuronal,
eyes,
sinuses
A138del
palate,
ovary
A138V
lymph
nodes
W146X
gallbladder,
pharynx,
bones
P151S
endocrine
glands,
tonsils
P151H
palate,
vulva
P152L
gum,
vulva,
tongue
P152S
kidney
G154V
mouth
T155N
palate,
pharynx
R156P
bones
R156H
testis, lips
V157F
thymus,
larynx,
lung
R158H
gallbladder,
lung
R158L
thymus, lung
A159P
thyroid
A161T
spinal cord,
meninges
Y163C
parotid
gland
V173L
vulva,
thyroid
V173M
salivary
glands, lips
R175H
colon,
breast,
stomach,
head&neck,
heart,
respiratory
system
C176F
sinuses,
neuronal
C176Y
testis
P177L
tongue,
skin
H179R
vagina
H179Y
head&neck,
testis
Q192X
ureter,
eyes
H193R
kidney,
uterus
H193L
pyriform
sinus
L194R
uterus,
gum,
lymph
nodes
I195T
uterus,
palate
R196X
tongue,
colon
R213X
tonsils,
bones
R213P
eyes
V216M
peritoneum,
sinuses,
pharynx
V216A
ureter
Y220C
head&neck,
heart,
small intestine
Y234C
tonsils
Y234N
bones,
eyes
Y236C
lips
Y234H
eyes
M237I
palate,
testis,
bones
N239D
gallbladder
N293S
uterus
C238Y
neuronal
S241F
eyes,
lips,
bones
S241C
uterus
C242F
eyes, lips
C242Y
bone
C242S
tonsils
G245S
heart, vulva,
rectum
G245D
tonsils, mouth
G245V
small intestine
M246V
sinuses
M246I
lips
G244S
gallbladder
G244C
kidney
G244D
uterus
R248Q
ureter, small intestine,
heart, uterus
R248W
uterus, tongue, skin
R248L
lung, larynx, tonsils
V272M
small intestine
V272del
testis
R273H
nasopharynx,
ovary,
thyroid
R273C
brain,
prostate,
cervix
R273L
heart,
brain,lung
C275Y
bones
C275F
tongue
P278L
kidney,
lip,
skin
P278S
eyes,
skin
R249S
lung, liver
R249M
lung, palate
R249G
bones, sinuses
D281E
pharynx,
uterus,
tongue
D281H
kidney,
bones,
gum
R282W
stomach,
colon,
esophagus,
head&neck,
tongue,
bones
E286K
neuronal,
skin
Frequency of mutation:
>600
60-600
<60
R280K
ureter,
gallbladder,
bladder
R280T
small intestine,
ureter,
bladder
F270L
gallbladder,
stomach
G266E
ureter
G266R
peritoneum
E258K
ureter, lips,
peritoneum
P250L
colon, tongue,
bones
P250del
bones
Y205C
uterus,
pharynx
Y205H
tonsils
p53 mutations in human cancer

Vía de la MAPK
Mitogen Associated Protein Kinase
(MAPK)

Interacting Pathways in Cancer

MAPK
• Receptor
– TKR
• Adaptors
– Ie, Grb2, SOS
• Ras
– GTPase
• Raf
– Ser / Thr Kinase
• MEK
– Tyr/Thr Kinase
• ERK
– Proline-directed Ser/Thr Kinase

MAP3K
MAPKK
MAPK
MAPK signaling cascades
Ras
Raf
MEK1/2
ERK1/2
EGF
Grb Sos

Membrana celular
Membrana Nuclear
Receptor
GRB2
SOS
Ras
Raf
MEK
ERK
Ligando
Raf
ERK
Translocación
Transcripción

Erk1/2 nuclear targets
Raf MEK1/2 ERK1/2 p90Rsk
Tpl2
Mos
CRE
S133
SRFElk
P P
C-
Fos
C-
Jun
PP
C-
Jun
P
Ets
P
P P S381P
AAAAA
Cyclin D1 Il-2
Cyclin A1 Il-3
Cyclin E Il-4
p53 Il-5
p21 GM-CSF
P16 TNF
p19 Egr-1
p21VEGF
PDGF
Cdk1
Cdk4
CyclinA
Cyclin D1
cdc25
AAAAA
IKK
NFAT
ATF
-2
T71
P
P
ERK1/2
PP
ERK1/2
PP
p90Rsk
Cyclin A1
Cyclin D1
c-Fos
Bcl-2
AAAAA
SRF
P
c-Fos
Egr-1
Sp2
AAAAA
ATF
S63
AAAAA
Cyclin D p21
c-Fos Fas
Bcl-2 PDGF
p53 NFkB
pRb
Il-2 PDGF
Il-6 VEGF
TNF c-myc
GM-CSF IkB
JunB
AAAAA
P
C-myc
Max
P
POL III
TFIIIC
TFIIIB
P
MSK1
NFkB
p50
NFkB
p65
IB
S32
S36
NFkB
p50
NFkB
p65
IB
S32
S36
P
S10
S376
HMG-14
P
S10
S381

MAP3K
MAPKK
MAPK
Ras
Raf
MEK1/2
ERK1/2
PI3K
PDK
AKT
mTOR
EGF
Grb Sos
PKC

GPCR
MAP3K
MAPKK
MAPK
TAK1
P38
MKK3
HPK1
Ras
Raf
MEK1/2
ERK1/2
PAK
JNK
MKK4
MEKK1/2
PI3K
PDK
AKT
S6K
MEKK2/3
MEK5
ERK5
Rac
TGFEGF IGFEGF
Grb
Rsk90
ASK1
MKK6
Cdc42
MKK7
MEKK3
SosRas GrbSos
Shear stress
H2O2
MLK1
Oxidative
stress
Heavy metals
MUK Tpl2Mos
PKCSrc
MLK3

KSR
Regulation of Erk signaling pathway
CR2CR1
CR3
S621
S269
S338
Y341
S471
T491
S494
S497
S499
PKCα
?
GTP
RAS
PAK
SRC
Y419
Activating phosphorylation Y341
Inhibiting phosphorylation S259GF
MEK1/2
Erk1/2
S217 S221
T202 Y204
S642
S43
S29
p90rsk1
N –
kinase
C –
kinase
PP2C
S749
T315 T333
S381
Erk1/2
T202 Y204
p90rsk1
N –
kinase
C –
kinase
PP2C
S749
T315 T333
S381
GF
Akt1/2 IRS2
PI3K
PDK
Cas
9
Cas
9
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
Apoptosis
G1
S
G2
M
Proliferation
MKP-1
DAPKCaM
Erk1/2
T202 Y204
DAPKCaM
S735
Erk1/2
T202 Y204
PEA-15
S116
Ca
Ca
Ca Ca
Ca
CaM
Ca
Ca
PLC
p90rsk1
N –
kinase
C –
kinase
S749
S381
DAPKCaM
S289
ElkCREBCREB
S133S133
AAAAA
Fos-1
EGR-1 S383
Sap-1a
TIF-IA
ER ER
S118 S118
S104
S106
S104
S106
GSK-3
S9
Mcl-1
T163
Bad
S112
S75S75
Bim
S69
Cyclin D1
CDK4/6
T172
FOXO3a
S294 S344
FOXO3a
S294 S344
HDM2
Cdc25T48
T138 S205
T292
CR2CR1
CR3
S621
S269
S338
Y341
S471
T491
S494
S497
S499 PKCα
?
GTP
RAS
PAK
SRC
Y419
Activating phosphorylation Y341
Inhibiting phosphorylation S259GF
MEK1/2
Erk1/2
S217 S221
T202 Y204
S642
S43
S29
p90rsk1
N –
kinase
C –
kinase
PP2C
S749
T315 T333
S381
Erk1/2
T202 Y204
p90rsk1
N –
kinase
C –
kinase
PP2C
S749
T315 T333
S381
GF
Akt1/2 IRS2
PI3K
PDK
Cas
9
Cas
9
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
Apoptosis
G1
S
G2
M
Proliferation
MKP-1
DAPKCaM
Erk1/2
T202 Y204
DAPKCaM
S735
Erk1/2
T202 Y204
PEA-15
S116
Ca
Ca
Ca Ca
Ca
CaM
Ca
Ca
PLC
p90rsk1
N –
kinase
C –
kinase
S749
S381
DAPKCaM
S289
ElkCREBCREB
S133S133
AAAAA
Fos-1
EGR-1 S383
Sap-1a
TIF-IA
ER ER
S118 S118
S104
S106
S104
S106
GSK-3
S9
Mcl-1
T163
Bad
S112
S75S75
Bim
S69
Cyclin D1
CDK4/6
T172
FOXO3a
S294 S344
FOXO3a
S294 S344
HDM2
Cdc25T48
T138
S205
T292
Mnk1
S217 S221T209 T214
eIF4E
T209

MAPK pathways
MAPK, mitogen-activated protein kinase; MEK, MAPK kinase;
ERK, extracellular signal-regulated kinase
Stimulus
MAPKKK
MAPKK
MAPK
Biologic
response
AMLKs,
TAK,
ASK1
MKK3/6
P38
MAPK/
MEKK1,4
MLKs
ASK1
MKK4/7
SAPK/
JNK1,2,3
Inflammation, apoptosis,
proliferation, differentiation
Stress, inflammatory
cytokines,
growth factors
Proliferation,
differentiation,
development, survival
A-Raf,
B-Raf,
C-Raf
Growth factors,
mitogens
ERK1/2
MEK1/2

Ras
• GTPasa
• Funciona como “switch” que activa / inactiva
elementos “downstream” de vías de
transducción de señales
• Adherida a la membrana celular por un lípido
• Mutación activante en 25-30% de los cánceres

Tipos de Ras
• K-Ras
• N-Ras
• H-Ras
• Diferente expresión, en diferentes tejidos.

Activación proteínas (ie, Raf, PI3K)
GDP
Off
GEF (Guanosine Exchange Factor)
GAP (GTPase Activating Proteins)
“señal” extracelular
Receptor
GTP
On
GDP
Off
“cascada” (ie, MAPK, PI3K, etc)
Ras “On”
Unido a GTP
GAP (GTPase Activating Proteins)GDP
Off
Ras “Off”
Unido a GDP
Como el Ras es una
GTPasa, es ACTIVO
cuando el GTP pasa a
GDP; o sea, de “On”
pasa a “Off”

GAPs
• Las GAPs son GTPase Activating Proteins que
potencian la actividad GTPasa del Ras
• Son importantes para APAGAR el Ras
• Transición de Ras-GTP a Ras-GDP
• Ejemplo: NF1 (Neurofibromina)
– TSG
– Su ausencia causa la Neurofibromatosis tipo I

GTP
On
Activación proteínas (ie, Raf, PI3K)
“cascada” (ie, MAPK, PI3K, etc)
Ras mutado:
“On” Todo el tiempo
Unido a GTP
Función GTPasa INACTIVA
Las mutaciones (activantes) del Ras son muy frecuentes en oncología:
Aprox. 48% de los cánceres de colon
Aprox. 100% de los cánceres de páncreas
Aprox. 17% de los cánceres broncogénicos (NSCLC)
Etc.
En general: 25-30% de las neoplasias

Garber K. Science 18 December 2009: 1619.

BRAF inhibition with PLX3042
Anti-tumor Activity -
Biomarkers
Flaherty KT: N Engl J Med 2010;363:809-19

7651
CR3
457-714
Active site
577-622
B-RAF mutations in human cancer
CR3 Active site
577-622
714457
CR2 236-283CR1 156-227
RBD 151-231 CRD 239-285 N-region
V459L
lung
N486-P490del
ovary
M117R
skin
V600E
skin
V459L
lung
L597V
lung
Frequency of mutation:
≥80%
<1%
1-2%
P453T
colon
R444W
skin, uterus
R444T
uterus
T440P
lung
R443T
uterus
K439Q
lung
K439T
skin,
lung
I326T
breast
A727V
leukemia
R462I
colon,
uterus
I463S
colon
G464V
colon,
breast
G464E
colon,
ovary
G464R
skin
G466V
lung,
skin
G466E
skin
G466R
skin
G469A
lung, leukemia
G469V
colon, skin
G469E
colon
V471F
lung
K475M
skin
L588R
skin
L588P
skin
D587E
skin,
colon
D587A
colon
D587N
skin
G596R
colon
G596D
uterus
G596S
skin
L597V
lung
L597S
skin
L597R
ovary
L618S
skin
N581S
colon
N581I
skin
I582M
skin
L584F
skin
E586K
skin,
ovary
D594G
colon, skin
D594K
colon
D594N
skin
A598T
skin
A598V
skin
A598-T599insV
thyroid
F595L
skin
F595S
skin
T599I
colon,
skin
T599ins
skin,
thryroid
V600E
skin, colon, thyroid
V600-S605>D
skin
K601E
skin, colon,
thyroid
K601N
skin, leukemia
K601Q
colon
W604G
skin
W604S
skin
W604del
colon
S605G
skin
S605N
skin
S605F
skin
G606E
skin
G606L
lung
G606R
colon
H608R
skin
S614P
skin
Q612X
thyroid
S616F
pancreas,
ovary
S616P
skin
G615R
skin
R682R
uterus

Extracellular
Domain
Transmembrane
Domain
Intracellular
Domain
EGF Pathway
 EGFR: transmembrane protein
Tyrosine Kinase
Domain
Adapted from:
Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174. www.clinicaloptions.com

HER/erbB family
Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232
Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50
HER1
EGFR
erbB1
HER2
erbB2
neu
EGF
TGF-α
Amphiregulin
Betacellulin
HB-EGF
Epiregulin Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
Betacellulin
Cysteine-
rich
domains
Tyrosine-
kinase
domains
HER3
erbB3
HER4
erbB4
Ligands:

Y920
Y891Y845
EGF
Stepwise EGFR ligand binding and tyrosine phosphorylation
1
Y1146Phosphotyrosine
EGF
TM
N
C
TM
L1
L2
CR2
CR1
N
C
monomers tethered, inactive
TM
N
C
TM
N
C
EGFR
CR1
L2
CR2
L1
2
predimer extended, symmetric, inactive
EGF
TMTM
EGFR
CR1
L2
CR2
L1
3
dimer extended, asymmetric
EGF
TM
EGFR
CR1
L2
CR2
L1
4
dimer extended, asymmetric, active
EGF
5
dimer extended, asymmetric switched
EGF
CR1
L2
CR2
L1
TMTM
Y845
Y920
Y891
Y992 Y1045
Y1068
Y1086
Y1173
Y1148 Y1148
Y1086
Y1173
Y1068
Y1045Y992
EGF
CR1
L2
CR2
L1
TMTM
Y1148
Y1086
Y1173
Y1068
Y1045Y992
Y845
Y920
Y891
Y1148
Y1086
Y1173
Y1068
Y1045
Y992
Y891
Y920Y845
6
dimer extended, asymmetric active
activated kinase
activating kinase
kinase
inactive
tethered,
inactive
extended,
active
kinase
inactive
receptor kinase
donor kinase activating kinase
activated kinase
receptor kinase
donor kinase
EGF
EGF EGF
EGFR
TM
EGFR

ProliferationApoptosis Resistance Transcription
TGFα Interleukin-8
bFGF VEGF
MetastasisAngiogenesis
Shc
PI3K
RafMEKK-1
MEKMKK-7
JNK ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
EGF Pathway
www.clinicaloptions.com

Targeting the EGFR pathway
Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007
B-Raf mutation:
• CRC (10%)
• Melanoma (70%)
• Papillary thyroid cancer (50%)
Ras mutation:
• CRC (65%)
• Pancreatic cancer (90%)
• Papillary thyroid cancer (60%)
• NSCLC (30%)
EGFR overexpression:
• CRC (27–77%)
• Pancreatic cancer (30–50%)
• Lung cancer (40–80%)
• NSCLC (14–91%)
EGFR mutation:
• NSCLC (10%)
• Glioblastoma (20%)
MAPK
MEK
Raf*
Ras*
TGF-α
Grb2
Sos
*Mutated in human cancers
EGFR*

Stepwise Her2/Her3 activation and tyrosine phosphorylation Y1146Crossphosphorylation
1
Nrg
Her3 and Her2 monomers
TM
N
C
L1
L2
CR2
CR1
Her3
tethered,
inactive
extended,
active
TM
CR1
L2
CR2
L1
Her2
N
C
HSP90
kinase inactive
2
predimer extended, symmetric, inactive
Nrg
TM
CR1
L2
CR2
L1
N
C
HSP90
extended,
active
extended,
active
kinase inactive
CR1
L2
CR2
L1
TM
N
C
3
dimer extended, asymmetric
activated kinase
activating kinase
TMTM
CR1
L2
CR2
L1
CR1
L2
CR2
L1
Nrg
TM
4
TM
receptor kinase
donor kinase
CR1
L2
CR2
L1
CR1
L2
CR2
L1
Nrg
Y? Y?
Y?
Y1289
Y?
Y1328
Y?
Y?
Y?
Y?
Y?
Y?
TM
Y?
Y?
Y?
Y1328
Y?
Y1289
5
Nrg
TM
auto-phosphorylation
Y1248Autophosphorylation
CR1
L2
CR2
L1
CR1
L2
CR2
L1
Y1023
Y?
Y?
Y1139 Y877
Y?
Y1221Y1222
Y1248

ProliferationApoptosis Resistance Transcription
TGFα Interleukin-8
bFGF VEGF
MetastasisAngiogenesis
Shc
PI3K
RafMEKK-1
MEKMKK-7
JNK ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
HER2 Pathway
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HER2
 También conocido como ErbB2/neu
 Sobre-expresado en varios tumores epiteliales
- Cáncer de mama (algunos)
- Cáncer de estómago (algunos)
 Sobre-expresión asociado a agresividad
- Peor pronóstico
 Potencialmente “drogable”
- Anticuerpos anti Her2
- Inhibidores de la kinasa del Her2
- Anticuerpos contra la dimerización
- Conjugados Anticuerpo-Droga anti Her2

Sustained angiogenesis is a hallmark of cancer
Evading
apoptosis
Self-sufficiency in
growth signals
Tissue invasion
and metastasis
Limitless replicative
potential
Insensitivity to anti-
growth signals
Sustained
angiogenesis
Cancer
cells
Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000

VEGF
Vascular Endothelial Growth Factor
(Factor de Crecimiento Vascular Endotelial)

• Also known as vascular permeability
factor (VPF)
• aka: VEGF-A; related molecules are
VEGF-B, C, and D
• Central mediator of angiogenesis
• Mitogen for endothelial cells
• 45KDa heparin binding homodimeric
glycoprotein
• Regulates angiogenesis
• Promotes survival of immature
vasculature
• Binds to membrane receptor tyrosine
kinases
• Four molecular species arising from the
same gene
– VEGF121, VEGF165*, VEGF189,
VEGF206
*Predominant molecular species
VEGF is at the center of the angiogenic pathway
1. Ferrara, et al. Biochem Biophys Res Comm 1989
2. Leung, et al. Science 1989; 3. Keck, et al. Science 1989

The VEGF family of isotypes and receptors
Angiogenesis Lymphangiogenesis
VEGF-A, -B, PlGF
VEGFR-1 VEGFR-2
VEGF-A, -C, -D
VEGFR-3
VEGF-C, D
Disulfide bonds
Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005

P
P
P
P
ANGIOGENESIS
Survival Proliferation Migratio
n
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
ANGIOGENESIS
Survival Proliferation Migratio
n
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
VEGF
Unión y activación
del VEGFR
Activación de la
célula
endotelial
VEGF

Angiogenesis is involved throughout tumor
formation, growth and metastasis
Stages at which angiogenesis plays a role in tumor progression
Premalignant
stage
Malignant
tumor
Tumor
growth
Vascular
invasion
Dormant
micrometastasis
Overt
metastasis
(Avascular
tumor)
(Angiogenic
switch)
(Vascularized
tumor)
(Tumor cell
intravasation)
(Seeding in
distant organs)
(Secondary
angiogenesis)
Adapted from Poon, et al. JCO 2001
Tumour growth depends on angiogenesis

Dysfunctional nature of the tumor
vsculature
• Dilated
• Areas of absent / abnormal BM
• Tortuosity
• Abnormal perivascular support (ie, pericytes)
• Leakiness – higher permeability
• Increased interstitial pressure
– Decreased perfusion
• Intratumoral heterogeneity
– Variation in Vascular Density

Tumor vasculature is abnormal
Konerding et al. Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2002
Normal colon Nearby colorectal cancer
Tumor vasculature is dilated, highly
chaotic, and tortuous, with a lack of
hierarchical vessel arrangement
VEGF INDEPENDENT.
VEGF DEPENDENT.

HIF1 Pathway
PHD2
PHD1
TCP1
HIF1
HIF1
Ub
Ub
Ub
Ub
Ub
VHL
VHL
HIF1
Degradation
Cul2
RBX1
PSM-7
Proteasome
Normoxia
OH
VHL

HIF1 Pathway
MKK3
MKK6
ERK2
FIH1
Ref1
HIF1
HIF1
HIF1
HIF1
HIF1
JAB1
ARNT
HIF1
ARNT
CREB
c-Jun
LDHA
ATP
ET1
Epo
VEGF
Glucose
Cytoplasmic
Storage
Vesicle
Glucose Transporters
Hypoxia
Pyruvate
Glucose
Asparagine
Hydroxylase
Gene ExpressionVEGF
Pathway
NOS Pathway
P
P
P
P
p16(INK4A)
Glucose 2009
ProteinLounge.com
C

VHL
Von Hippel-Lindau (HIF Ub Ligasa)
TSG que evita angiogénesis y tumor

Ub
Elongin C

 pVHL
Ub
Proteasome
HIF destroyed
O2 present
HIF
Ub
HIF
Cul2
Elongin B
Control of HIF by pVHL
Creado para curso CES 2013

Elongin C

 pVHL
(O2 absent)
HIF
Cul2
Elongin B
Activation of hypoxia-inducible genes (ie VEGF, PDGFR)
Activation of HIF

VHL=von Hippel-Lindau; FH=fumarate hydratase; BHD=Birt-Hogg-Dubé.
Modified from Linehan WM et al. J Urol. 2003;170:2163-2172.
RCC
Clear cell
75%
Type
Incidence (%)
Associated
mutations
VHL
Papillary type 1
5%
c-Met
Papillary type 2
10%
FH
Chromophobe
5%
BHD
Histologic Classification of Human Renal
Epithelial Neoplasms
Creado para curso CES 2013

Tumor Immunology: Overview
Dendritic cell
TUMOR
Perforin
granzyme Cytokines
Activated T cell
T-cell
clonal expansion
Resting T cell
LYMPH
NODE
TCR CD28
MHC
B7
Tumor antigen

Dendritic cell
TUMOR
Activated T cell
Resting T cell
LYMPH
NODE
TCR CD28
MHC
B7
Tumor antigen
A Roadmap of Immunotherapy Agents in
the Cancer: Immune System Interaction
Release of
cancer cell
antigens:
chemotherapy,
radiation,
targeted
therapy
Cancer
antigen
presentation:
vaccines
Priming and
activation:
anti–CTLA-4
Killing of
cancer cells:
anti–PD-1,
anti–PD-L1

Weiner LM. N Engl J Med. 2008;358:2664-2665.
Tumor-Derived Immune Suppression
 Tumors go to great lengths to
evade the immune response
 Systematic studies
have identified multiple
mechanisms cancers employ
to defeat the immune
response
 Goal: therapy strategies that
“liberate” underlying
anticancer immune responses
Generation of
immunosuppressive
cytokines
TGF-β
IL-4, -6, -10
Immunosuppressive
immune cells
 T-regulatory cells
 Macrophages
Cell signaling disruption
 Class I MHC loss in tumor cells
 Indoleamine 2,3-dioxygenase
(IDO) generation
Tumor
cell

Gajewski TF, et al. Curr Opin Immunol. 2011;23:286-292. Spranger S, et al. J Immunother Cancer. 2013;1:16.
Inflamed Tumor Phenotype
 T-cell recruitment
– High levels of innate
immune signals
– Chemokine
expression
 Nevertheless,
negative immune
regulators dominate
– Inhibitory receptors
– Suppressive cells
– Suppressive
enzymes (IDO,
arginase)
Cytotoxic
T cell
Chemokines
Migration
T reg
Tumor
PD-L1
Anergy
MDSC

CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Checkpoint
Blockade for Cancer Treatment
Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.
Priming phase
(lymph node)
Effector phase
(peripheral tissue)
T-cell migration
Dendritic
cell
T cell
MHC TCR
B7
CD28
CTLA-4
T cell
Cancer
cell
MHCTCR
PD-1
PD-L1
T cell
Cancer
cell
Dendritic
cell
T cell

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