Hemoglobinúria paroxística noturna

1.542 visualizações

Publicada em

Publicada em: Saúde e medicina
0 comentários
1 gostou
Estatísticas
Notas
  • Seja o primeiro a comentar

Sem downloads
Visualizações
Visualizações totais
1.542
No SlideShare
0
A partir de incorporações
0
Número de incorporações
3
Ações
Compartilhamentos
0
Downloads
35
Comentários
0
Gostaram
1
Incorporações 0
Nenhuma incorporação

Nenhuma nota no slide

Hemoglobinúria paroxística noturna

  1. 1. Hemoglobinúria paroxística noturna(HPN) Dra. Flavia Pimenta
  2. 2. HPN • Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma anemia hemolítica crônica adquirida rara, de curso clínico extremamente variável. • Apresenta-se freqüentemente com infecções recorrentes, neutropenia e trombocitopenia, e surge em associação com outras doenças hematológicas, especialmente com síndromes de insuficiência medular, como anemia aplásica e síndromes mielodisplásicas.
  3. 3. HPN • É considerada ainda um tipo de trombofilia adquirida, apresentando-se com tromboses venosas variadas, com especial predileção por trombose de veias hepáticas e intrabdominais, sua principal causa de mortalidade. • Pela grande variedade de sintomas observados ao longo de seu curso, já foi chamada de “o grande imitador”.
  4. 4. HPN • A tríade anemia hemolítica, pancitopenia e trombose faz da HPN uma síndrome clínica única, que deixou de ser encarada como uma simples anemia hemolítica adquirida para ser considerada um defeito mutacional clonal da célula-tronco hematopoética.
  5. 5. HPN • O termo hemoglobinúria paroxística noturna(HPN) refere- se à descrição de destruição de eritrócitos com liberação de hemoglobina na urina, notada principalmente por coloração marrom-escura na primeira urina da manhã. • O termo “noturna” se refere à crença inicial de que a hemólise seria desencadeada por acidose durante o sono
  6. 6. HPN • Esta ativaria o complemento, que destruiria eritrócitos com membrana celular desprotegida. • Sabe-se hoje que a hemólise acontece durante todo o dia, mas a observação de hemoglobinúria ocorre pela manhã por causa do aumento da concentração urinária durante a noite.
  7. 7. Epidemiologia • Nos Estados Unidos estima-se um a cinco casos a cada milhão de habitantes, incidência cinco a 10 vezes menor que a de anemia aplásica. • É provavelmente mais frequente no sul da Ásia e dentre os orientais. • Pode ocorrer em qualquer idade, mas a maioria dos pacientes abre o diagnóstico entre a quarta e a quinta década de vida. • Crianças e adolescentes perfazem 10% dos casos e se apresentam mais frequentemente com bicitopenia ou pancitopenia, enquanto a trombose ocorre com igual frequência em todos os grupos etários.
  8. 8. Fisiopatologia • HPN é causada pela expansão clonal não-maligna de uma ou mais células-tronco hematopoéticas que adquiriram mutação(ões) somática(s) no gene da fosfaditilinositolglicana classe-A (phosphatidyl inositol glycan-class A, PIG-A), localizado no cromossomo X. • Estas mutações resultam no bloqueio precoce da síntese de âncoras de glicosil-fosfaditilinositol (GPI), responsáveis por manter aderidas à membrana plasmática dezenas de proteínas com funções específicas.
  9. 9. Fisiopatologia • A falência em sintetizar uma molécula madura de GPI gera ausência de todas as proteínas de superfície normalmente ancoradas por ela. • Consequentemente, as células sanguíneas advindas do clone HPN têm algum grau de deficiência destas proteínas, que pode ser parcial (células HPN tipo II, com cerca de 10% da expressão normal) ou total (células HPN tipo III, com ausência completa da proteína)
  10. 10. Fisiopatologia • Dentre as proteínas ancoradas pela GPI estão os CD55 e CD59, que têm o importante papel de controlar a ativação da cascata do complemento. • Assim, a hemólise da HPN resulta do aumento da susceptibilidade de eritrócitos clonais ao complemento, pela redução ou ausência completa das proteínas regulatórias na superfície celular
  11. 11. • O CD55 (ou decay accelerating factor) inibe o complemento no nível de C3, acelerando a taxa de destruição de C3-convertase ligada à membrana e reduzindo a quantidade de C3 dissociada a C3a e C3b. • Já o CD59 (ou membrane inhibitor of reactive lysis) é uma glicoproteína que interage diretamente com o complexo de ataque à membrana (também chamado de complexo de complemento terminal - C5b9) para impedir a formação do poro lítico na superfície celular a partir da agregação de C9.
  12. 12. • A ausência de CD59 na superfície dos eritrócitos os torna susceptíveis à lise mediada pelo complexo de complemento terminal, o que explica a hemólise intravascular crônica com exacerbações, manifestação clínica primária da Doença. Das duas proteínas, CD59 é a mais importante na proteção contra lise celular mediada por complemento.
  13. 13. A ativação do complemento terminal torna os eritrócitos suscetíveis à lise Eritrócitos normais Eritrócitos na HPN Eritrócitos íntegros Ativação de complemento Eritrócitos HPN lisados e hemoglobina livre no plasma Hemólise crônica CD59 Em eritrócitos normais, um escudo de inibidores do complemento terminal protege contra ataques pelo complemento. Na HPN, se esse escudo protetor anticomplemento está ausente os eritrócitos na HPN são destruídos.
  14. 14. A hemólise crônica é a principal causa de morbimortalidade na HPN. PERDA DE QUALIDADE DE VIDA  Cansaço debilitante  Mau desempenho físico  Dor  Dispnéia DISTONIA DA MUSCULATURA LISA  Dor abdominal  Disfagia  Disfunção erétil LESÕES ORGÂNICAS  Rim  Fígado  Pulmão (hipertensão arterial pulmonar) HEMÓLISE CRÔNICA NA HPN Anemia  Transfusões  Fadiga  Dispnéia  Angina TROMBOSE Venosa:  IM  Cerebral  Mesenterica  AVC Arterial:  Fígado  Pele Na HPN, a destruição e perda de eritrócitos causa anemia, fadiga debilitante, dor recorrente, hemoglobinúria, perda de qualidade de vida, dispnéia e trombose.7 1Parker, et al. Blood. 2005;106:3699-3709. 2Brodksy. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. In: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005; p. 419-427. 3Hillmen, et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-1258. 4Rosse, et al. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004:48- 62. 5Rother, et al. JAMA. 2005;293:1653-1662. 6Socie, et al. Lancet. 1996;348:573-577. 7SOLIRISTM (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.
  15. 15. Todos os pacientes com anemia hemolítica crônica adquirida Teste de Coombs negativo Especialmente aqueles com hemoglobinúria Pacientes com anemia aplásica e síndromes mielodisplásicas, especialmente as de baixo risco devem ser avaliados, mesmo que não apresentem hemólise clinicamente manifesta. Recomenda-se identificar HPN subclínica porque há evidência de respostas melhores à terapêutica imunossupressora em pacientes com falência medular e clones HPN, mesmo que pequenos. Observa-se tromboembolismo como evento inicial na HPN em apenas 5% dos casos; assim, não se recomenda a pesquisa em todos os pacientes com trombose. No entanto, pacientes com tromboses sem causa aparente, em sítios pouco usuais, ou associadas a citopenias e/ou hemólise devem ser avaliados sempre.
  16. 16. Diagnostico Hemograma Reticulocitos DHL Bilirrubinas Coombs direto negativo Teste de Ham Citometria fluxo-deficiencia dos CD55 e CD59
  17. 17. Tratamento Repor ferro Imunossupressores Transplante celula tronco hematopoetica Eculizumab
  18. 18. O eculizumab bloqueia o componente terminal Lectina Clássica Alternativa C3 C3a C3b C5 ProximalTerminal Microrganismos Antígeno-anticorpo Complexos Constitutivo/ microrganismos Figueroa, et al. Clin Microbiol Rev. 1991;4:359-395, Walport. N Engl J Med. 2001;344:1058. SOLIRIS™ (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007. C5b-9 Causas de hemólise na HPN C5a C5b SOLIRIS • A função proximal do complemento permanece intacta • Anafilatoxina fraca • Complexo imune e depuração de corpos apoptóticos • Opsonização de micróbios • Bloqueio da ativação do complemento terminal. • O SOLIRIS se liga com alta afinidade ao C5.
  19. 19. Esquema de dose fixa • O eculizumab deve ser administrado por infusões intravenosas de 35 minutos de duração, dadas a cada 7 dias durante a indução e a cada 14 dias durante a manutenção. • O eculizumab deve ser administrado nos dias recomendados do esquema. • Em alguns pacientes, é preciso ajustar o tratamento e administrar o eculizumab a cada 12 dias para manter o LDH baixo. SOLIRIS™ (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007. Pré- tratamento Fase de indução Fase de manutenção  duas semanas antes da indução Semana → 1 2 3 4 5 6 7 8 9 e depois a cada duas semanas Vacinação contra Neisseria meningitidis Dose de SOLIRIS (mg) → 600 600 600 600 900 X 900 X 900
  20. 20. Advertência ADVERTÊNCIA: INFECÇÃO MENINGOCÓCICA GRAVE • O eculizumab aumenta o risco de infecção meningocócica. – Todos os pacientes devem ser vacinados contra meningococos pelo menos duas semanas antes de receber a primeira dose de eculizumab. – A vacinação deve ser repetida de acordo com as diretrizes atuais para uso de vacinas. – Observe o paciente para detectar sinais precoces de infecção meningocócica, examine o paciente imediatamente se houver suspeita de infecção e administre antibióticos se necessário. SOLIRIS™ (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.
  21. 21. Reações adversas descritas em  5% de pacientes tratados com eculizumab no estudo TRIUMPH Pacientes, n (%) Reação SOLIRIS (n = 43) Placebo (n = 44) Dor de cabeça 19 (44) 12 (27) Nasofaringite 10 (23) 8 (18) Dorsalgia 8 (19) 4 (9) Náuseas 7 (16) 5 (11) Fadiga 5 (12) 1 (2) Tosse 5 (12) 4 (9) Infecções por herpes-vírus símplex 3 (7) 0 Sinusite 3 (7) 0 Infecção viral do trato respiratório 3 (7) 1 (2) Constipação 3 (7) 2 (5) Mialgia 3 (7) 1 (2) Dor em extremidade 3 (7) 1 (2) Síndrome gripal 2 (5) 1 (2) SOLIRIS™ (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.

×