1. PRINCIPIOS GENERALES DE LA TOXICOLOGIA
FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGÍA
Las personas están expuestas a una gran variedad de sustancias naturales y
otras fabricadas por el hombre. En ciertas circunstancias estas exposiciones
causan efectos adversos en la salud que varían desde cambios biológicos casi
imperceptibles a hasta la muerte.
DEFINICIÓN Y OBJETO DE LA TOXICOLOGÍA
La toxicología estudia la naturaleza, el mecanismo de acción tóxica de agentes
físicos, sustancias químicas capaces de producir alteraciones patológicas a los
seres vivos. Identifica y cuantifica los efectos adversos asociados a la exposición
de los agentes. También intervienen en esta definición la evaluación cuantitativa
de la severidad y frecuencia de estos efectos en relación con la exposición de
los organismos vivos. También estudia los procedimientos para detectar,
identificar y valorar su grado de toxicidad.
La toxicología estudia las interacciones entre las sustancias químicas y los
sistemas biológicos con el objeto de determinar cuantitativamente el daño
potencial que resulta en efectos adversos a organismos vivos. La Toxicología
investiga la naturaleza, la incidencia, los mecanismos de acción, los factores que
influyen en su desarrollo y reversibilidad de los efectos adversos. (1)
Por lo expuesto se define toxicología como la ciencia que estudia las sustancias
químicas y los agentes físicos capaces de producir alteraciones patológicas en
los seres vivos, evalúa los mecanismos de producción de tales alteraciones y los
medios para contrarrestarlos, así como los procedimientos para detectar,
identificar y determinar tales agentes y valorar su grado de toxicidad.
La toxicología presenta un amplio campo de acción: investigación básica sobre
el mecanismo de acción de los agentes tóxicos y sustancias químicas empleas
en medicina diagnóstica, en la industria de los alimentos, en la agricultura,
industria química, componentes e intermediarios de plásticos, entre otros.
Además, el toxicólogo participa en la determinación de los límites de exposición
seguros tendientes a la elaboración e interpretación de pruebas normalizadas

2. para determinar las propiedades tóxicas de los agentes. Estas incluyen las
ingestiones diarias aceptables y los valores del límite de umbral o en una
evaluación de los riesgos en los que se utiliza en relación con sustancias cuyos
efectos se creen que no tienen umbral o que éste no se puede determinar. (1)
La toxicología se estudia en disciplinas normalizadas, como la toxicología clínica,
la forense, la de investigación, la reguladora, la analítica, la clínica, la ambiental,
laboral, etc. Otra clasificación hace referencia a los sistemas o procesos
orgánicos que se ven afectados, como la inmunotoxicología o la toxicología
genética; puede presentarse también desde el punto de vista de sus funciones,
así como en investigación, realización de ensayos y evaluación de los riesgos.
El principal objeto de la toxicología es determinar el potencial daño al organismo
y su intacto y en algunos casos la extrapolación al hombre. Por ello, un tóxico es
cualquier agente (físico o químico) que puede producir algún efecto nocivo sobre
un ser vivo, alterando sus equilibrios vitales. Se utiliza el término tóxico a los
agentes cuyo origen deviene de la actividad antropogénica o subproductos.
El término toxina se refiere a las sustancias tóxicas que son producidas por
sistemas biológicos tales como las plantas, animales, hongos y bacterias. Una
diferencia se establece con el concepto de veneno la cual es una sustancia
empleada en forma intencional.
Uno de los conceptos fundamentales de la toxicología es la dosis, la cual
determina la toxicidad. Este axioma, acuñado por Paracelso (1493-1541) indica
que todas las sustancias son toxicas, no hay ninguna que no lo sea. La dosis
hace el veneno. Se define a la dosis a la cantidad de sustancia ingerida o
administrada que produce un efecto tóxico. Presenta unidades de mg/Kg de peso
corporal. Sustancias inofensivas como el agua en dosis elevadas resultan ser
tóxicas.
ESPECTRO DE LA DOSIS TÓXICA
Un tóxico puede definirse como cualquier sustancia capaz de provocar una
respuesta nociva en un sistema biológico. Prácticamente todas las sustancias
químicas conocidas presentan la capacidad de ocasionar lesiones o incluso la
muerte si se encuentran en cantidad suficiente.

3. Debe tenerse en cuenta que las medidas de la letalidad aguda como la DL50
pueden no reflejar con exactitud el espectro completo de la toxicidad o riesgo
que se asocia a la exposición a un producto químico. Una sustancia química que
presenta una baja toxicidad aguda puede producir toxicidad crónica, tal como los
carcinogénicos o teratogénicos. (2)
CLASIFICACIÓN DE LAS SUSTANCIAS TÓXICAS
Los agentes tóxicos se ordenan en función de diversas categorías tomando
como criterio los órganos afectados, el uso, el origen y los efectos de las
sustancias. Así podemos clasificar a las sustancias como hepatotoxicas,
nefrotoxicas, neurotóxicas, etc., según afecten a órganos como el hígado, riñón
o sistema nervioso. Según su uso reciben nombres como insecticidas,
funguicidas, molusquicidas, etc. según se utilice para combatir insectos, hongos
y moluscos. Además, las sustancias se clasifican según su estado físico,
estabilidad o reactividad química, su estructura química, reactividad química o
su potencial tóxico. (3)
EFECTO TÓXICO
El efecto tóxico es el producido por uno o varios agentes tóxicos sobre un
organismo, población o comunidad que se manifiesta por cambios biológicos. Su
grado se evalúa por una escala de intensidad o severidad y su magnitud está
relacionada con la dosis del agente tóxico. El efecto tóxico o respuesta tóxica
corresponde a cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo
que ha sido producida por la exposición a substancias tóxicas. Sólo se
consideran como desviaciones significativas los cambios irreversibles o los
cambios que permanecen por un período prolongado después de que la
exposición ha cesado.
EFECTOS ADVERSOS
Son aquellos que producen un detrimento ya sea de la supervivencia o de la
normal funcionalidad del individuo. Corresponden a cambios morfológicos,
fisiológicos y en el desarrollo del crecimiento en la vida de un organismo que
resulta en un deterioro de la capacidad funcional o de la homeostasis y/o
compensatoria de los efectos de stress o en un aumento en la susceptibilidad a

4. los efectos dañinos del medio ambiente. Resultan ser los efectos que producen
una disminución en la supervivencia o normal funcionamiento de un individuo.
XENOBIÓTICOS
Sustancias extrañas al organismo los cuales se diferencian de los compuestos
endógenos. Ejemplos de xenobióticos son los fármacos, las sustancias químicas
industriales, los tóxicos presentes en la naturaleza, los contaminantes del medio
ambiente, etc.
ÓRGANO BLANCO
Zona del organismo donde el tóxico ejerce su acción dañina. Muchas veces ese
órgano puede no ser el que contenga la mayor concentración del toxico (ejemplo
los compuestos organoclorados ejercen su acción en el sistema nervioso y se
acumulan y presentan mayor concentración en el tejido adiposo.
TOXICIDAD
La capacidad intrínseca que posee un agente químico de producir efectos
adversos sobre un sistema biológico. La mayoría de las sustancias químicas
conocidas tienen potencial de ocasionar lesiones o incluso la muerte si se
encuentran en cantidades importantes.
CARACTERÍSTICAS DE LA EXPOSICIÓN
Una sustancia química provoca efectos tóxicos sobre un sistema cuando dicha
sustancia o sus metabolitos alcanzan el lugar apropiado del organismo durante
un tiempo adecuado, una concertación suficiente como para producir una
manifestación tóxica. Que ocurra o no la respuesta tóxica dependerá de las
características químicas y físicas de las sustancias, del lugar de exposición, de
la metabolización del agente y de la sensibilidad del sistema biológico. (4)
RUTAS, SITIOS DE EXPOSICIÓN
Las principales vías o rutas por las que las sustancias tóxicas acceden al cuerpo
son por el tubo digestivo por ello la ruta de exposición se denomina oral, si la
exposición es por los pulmones la vía de exposición es inhalatoria, si es por la
piel la exposición es dérmica, o por otras vías parentales. Los efectos más

5. intensos y la respuesta más rápida de los tóxicos, se producen cuando estos se
introducen directamente en el torrente sanguíneo (vía intravenosa).
El orden de eficacia descendente aproximado para las vías es: inhalatoria,
intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intradérmica, oral y dérmica. El medio
en que está disuelta la sustancia, denominado vehículo, así como otros factores
de la formulación pueden influir en la absorción de la misma. La vía de
administración también repercute en la toxicidad de las sustancias. (4)
DURACIÓN Y FRECUENCIA DE LA EXPOSICIÓN
Otro factor que influye en la toxicidad de las sustancias es el tiempo. La
exposición de los animales de experimentación a las sustancias químicas se
divide en cuatro categorías según sea la dosis y el tiempo de exposición. Surge
entonces la denominación de toxicidad aguda, subaguda, subcrónica y crónica.
Una exposición aguda se define como la exposición a una sustancia durante
menos de 48 horas (tiempo corto). En general se realiza la exposición en única
dosis, sin embargo, con determinadas sustancias existe la posibilidad de repetir
las dosis durante las 24 horas. La exposición aguda por inhalación significa que
ha habido una exposición continua durante menos de 24 horas normalmente 4
horas.
La exposición repetida se divide en tres categorías: subaguda, subcrónica y
crónica. La exposición subaguda se refiere a la exposición repetida a un agente
químico durante un mes o menos y la duración de las exposiciones subcrónicas
y crónicas son de 1 a tres meses y mayor de tres meses respectivamente.
Para seres humanos las frecuencias y duración de las exposiciones no están tan
bien definidas como en los estudios en animales. Las exposiciones en los lugares
de trabajo o ambientales se describen como agudas (derivadas de un accidente
o episodio único), subcrónicas (las que se producen repetidamente durante
varias semanas o meses) o crónicas (aquellas que se producen de forma
repetida durante meses o años).
La exposición aguda a sustancias que se absorben rápidamente muy
probablemente provocará efectos tóxicos inmediatos, pero también puede dar
lugar a una toxicidad retardada que puede ser similar o no a las consecuencias

6. tóxicas una exposición crónica. La exposición crónica a un agente tóxico puede
producir además de los efectos prolongados de poca intensidad o crónicos,
determinados efectos inmediatos (agudos) después de cada exposición. (4)
Otro factor relacionado con el tiempo es el intervalo de exposición. Una sustancia
tóxica que en una dosis única produce efectos graves puede carecer de ellos si
la misma dosis total se administra fraccionada en varios momentos diferentes.
Los efectos tóxicos crónicos pueden aparecer cuando las sustancias se
acumulan en el sistema biológico (velocidad de absorción es mayor que la de
eliminación) cuando el agente tóxico produce efectos tóxicos irreversibles o
cuando el intervalo de exposición no concede el tiempo suficiente para que el
sistema se recupere del daño tóxico.
ESPECTRO DE LOS EFECTOS INDESEABLES
El espectro de los efectos indeseables de las sustancias químicas es muy
amplio. En terapéutica, un fármaco produce números efectos, pero solo uno de
ellos se asocia al objetivo principal del tratamiento, el resto de los efectos se
denominan efectos secundarios o indeseables.
Algunos de los efectos secundarios de los fármacos son nocivos para el ser
humano, son los denominados efectos adversos, nocivos o tóxicos. (5)
REACCIONES ALÉRGICAS
La alergia consiste en una respuesta inmunitaria desencadenada por una
sensibilización anterior a esa sustancia o a otra con estructura similar. Para
describir esta situación se utilizan los términos hipersensibilidad, reacción
alérgica y reacción de sensibilización. Una vez que se ha producido la
sensibilización, la reacción alérgica será una consecuencia de la exposición a
una dosis relativamente muy baja de la sustancia, por ese motivo son muy pocas
las ocasiones en las que se han obtenido las curvas dosis-repuesta de una
población para las reacciones alérgicas. Estas reacciones en un individuo
alérgico guardan relación con la dosis. Las reacciones de sensibilización a veces
son muy graves y en ocasiones llegan a ser mortales.

7. REACCIONES IDIOSINCRÁSICAS
La idiosincrasia química hace referencia a una reactividad anormal de origen
genético frente a una sustancia química. La respuesta observada suele ser
cualitativamente parecida a la que presentan todos los individuos, pero puede
manifestarse como una sensibilidad extrema a bajas dosis de la sustancia como
una insensibilidad exagerada a dosis elevadas. (6)
TOXICIDAD INMEDIATA Y TOXICIDAD DEMORADA
Los efectos tóxicos inmediatos aparecen rápidamente después de la
administración de una dosis única de una sustancia, mientras que los efectos
tóxicos retardados aparecen después de transcurrido un tiempo. En seres
humanos, los efectos carcinogénicos de las sustancias químicas suelen
presentar largos períodos de latencia a menudo entre 20 y 30 años desde la
primera exposición hasta que se desata el cáncer.
EFECTOS TÓXICOS REVERSIBLES E IRREVERSIBLES
Un efecto tóxico reversible es aquel que al desaparecer la exposición al tóxico
se revierte el efecto observado. En cambio, un efecto tóxico es irreversible
cuando al cesar la exposición perdura el efecto observado. Ello indica que se ha
producido un daño en el organismo como puede ser una lesión tisular. Sin
embargo, cuando una sustancia provoca una lesión tisular, será la capacidad de
regeneración de ese tejido quien determine en gran medida si el efecto tóxico es
reversible o irreversible. En el caso del hígado, su elevada capacidad de
regeneración hace que la mayoría de las lesiones sean reversibles, mientras que
las lesiones del sistema nervioso central (SNC) son en su mayor parte
permanente porque las células diferenciales del SNC son irremplazables. Una
vez que se producen los efectos carcinogénicos y teratogénicos de las
sustancias químicas estos se suelen considerar consecuencias tóxicas
irreversibles. (3)
TOXICIDAD LOCAL Y SISTÉMICA
Otra diferencia entre los tipos de efectos se refiere al lugar de acción. Los efectos
tóxicos locales se producen en el lugar donde del primer contacto entre la
sustancia tóxica y el sistema biológico. Por otro lado, los efectos sintéticos

8. requieren que el tóxico se absorba, se distribuya hasta un punto distante donde
provocará los efectos nocivos. La mayor parte de las sustancias químicas salvo
las que son extremadamente reactivas producen efectos generales.
La mayoría de las sustancias que provocan toxicidad sistémica suelen producir
los efectos en uno o dos órganos que se denominan órganos diana. A menudo
el órgano afectado por el tóxico no se corresponde con el lugar donde se alcanza
la concentración más elevada de la sustancia química.
Los órganos que resultan ser más frecuentemente afectados son el SNC, el
aparato circulatorio, el sistema sanguíneo y hematopoyético, el hígado, los
riñones, los pulmones y la piel, el músculo y los huesos son menos afectados.
(7)
TOLERANCIA
La tolerancia es la disminución de la sensibilidad al efecto toxico de una
sustancia que se produce como consecuencia de una exposición anterior a dicha
sustancia o a otra estructuralmente semejante. Dos son los principales
mecanismos responsables de la tolerancia: uno es la reducción de la cantidad
del agente tóxico que alcanza el lugar donde se produce la acción tóxica
(tolerancia farmacocinética) y el otro, consiste en la disminución de la respuesta
de un tejido frente a la acción del tóxico. Estos conceptos se aplican a
determinadas drogas que generan tolerancia en el individuo requiriendo mayores
dosis para alcanzar el efecto buscado.
RESPUESTA A LA DOSIS
Las características de la exposición y el espectro de los efectos se enmarcan en
una relación correlativa denominada relación dosis-respuesta. Sea cual sea la
respuesta elegida para su medición, la relación entre el grado de respuesta de
un sistema biológico y la cantidad de sustancia tóxica administrada adopta una
forma tan constante que hace que sea considerada como el concepto más
importante y general de la toxicología. Desde un punto de vista práctico, existen
dos tipos de relaciones de relaciones entre dosis y la respuesta: 1) la relación
entre la dosis y el efecto, que describe la respuesta de un único organismo a
dosis variables de una sustancia química y que a menudo se denominan gradual

9. porque el efecto medido es continuo en un intervalo de dosis y 2) la relación entre
la dosis y respuesta que representa la distribución de las respuestas a dosis
diferentes entre una población de organismos.
RELACIÓN DOSIS-EFECTO (INDIVIDUAL-GRADUAL)
La relación entre la dosis y el efecto provocado en un individuo, se caracteriza
por un incremento en la magnitud de la respuesta en relación con la dosis.
Relación dosis-efecto: describe la respuesta de un solo individuo a diferentes
dosis de un compuesto. Está caracterizada por un aumento de la gravedad del
efecto con el aumento de la dosis (respuesta gradual). La curva de dosis-efecto
es la expresión gráfica de la relación entre la dosis y la magnitud del cambio
biológico producido, medido en unidades apropiadas. Se aplica a cambios
mensurables que dan una respuesta gradual al aumentar la dosis de un
medicamento o xenobiótico.
Cuando se toma en cuenta la variación biológica, ésta representa el efecto
producido en un animal o persona. Pueden ser ejemplos de ello las variaciones
del peso corporal, de la presión sanguínea o del nivel de determinada enzima o
la mayor irritación del tracto respiratorio por la exposición a mayores
concentraciones de un gas tóxico como el cloro.
Relación dosis-respuesta: describe la distribución de respuestas a diferentes
dosis en una población de individuos. Se caracteriza por un aumento del número
de individuos afectados (respuesta cuantal: presente o ausente) al aumentar la
dosis. La curva de dosis-respuesta puede ser definida como la expresión gráfica
de la relación entre la dosis y la proporción de individuos que experimentan un
efecto de todo o nada y es esencialmente la representación de la probabilidad
de una ocurrencia (o la proporción de una población que presenta un efecto) en
función de la dosis. Los ejemplos típicos de tales efectos totales o nulos son la
mortalidad o la incidencia de cáncer. Entre la ausencia de efecto y la letalidad
existe un amplio margen de cambios fisiológicos y patológicos que experimental
los animales en los estudios de dosis- respuesta. La exposición puede ser tan
pequeña que no hay respuesta apreciable o puede presentarse respuestas con
alteraciones mensurables de actividad enzimática, aumento de frecuencia
cardiaca, dilatación de pupilas, etc. El extremo opuesto se corresponde con la

10. muerte. Las curvas dosis respuesta consideran dos aspectos importantes:1)
existe un fenómeno básico en que la mayoría de los tóxicos la magnitud de la
respuesta biológica está relacionada con la dosis, es decir, a mayor exposición
mayor es la intensidad de la respuesta. 2) No todos los animales responden de
igual manera ante la misma exposición, existen variaciones entre los sujetos.
Considerando la variabilidad que refleja las diferencias inherentes a respuestas
esperadas se utilizan cuantificaciones como la desviación típica, varianza e
intervalos de confianza para definir los límites o las variaciones esperadas en la
relación dosis-respuesta.
Las relaciones dosis-respuesta se utilizan para el determinar la DL50 o la CL50
(concentración letal 50). El sujeto vive o muere, no hay intermedios (respuesta
binaria). Otras respuestas biológicas pueden ser clasificadas en forma
semejante si se definen con claridad un punto de corte, ej. Presión sanguínea
mayor a 140 mmHg e inferior a 140 mmHg para otro grupo. Puede calcularse la
dosis precisa para que el 50% de los sujetos alcancen una presión sanguínea
mayor a 140 mmHg.
También puede definirse la llamada CE50 como la concentración efectiva media.
Es la concentración de una sustancia que provoca algún efecto en el 50% de la
población expuesta.
Este efecto puede ser letal o no letal. Debe especificarse la duración de la
exposición, la vía de ingreso y la especie de organismo utilizado. Se expresa en
mg/L, ppm, mg/Kg, etc.
RELACIÓN CUANTAL DOSIS-RESPUESTA
A diferencia de la relación entre dosis-efecto individual que es gradual o en
escala continua, la relación entre dosis y respuesta en una población se
caracteriza por seguir la ley de todo o nada, es decir, para una dosis
determinada, un individuo de la población responderá o no responderá. Aunque
resulte útil distinguir entre relaciones de dosis y efecto gradual y relaciones de
dosis y respuesta en una población, los dos tipos de respuestas son idénticos
desde el punto de vista conceptual.

11. En ambos casos, en el eje de ordenadas se encuentra la respuesta que puede
ser la magnitud de la respuesta o el efecto observado en un individuo o sistema,
o bien la fracción de la población que responde. En el eje de abscisas se
distribuyen las dosis administradas.
ENSAYOS DE TOXICIDAD
El conocimiento de la toxicidad de las sustancias sólo puede conocerse (aparte
de las previsiones teóricas) por los estudios retrospectivos de casos de
intoxicación y por la experimentación con plantas y animales. La
experimentación con seres humanos se realiza únicamente en contadas
ocasiones debido a sus implicaciones éticas y legales. (8)
El uso de animales de experimentación para la determinación de la “dosis letal”
hoy día está siendo reorientado debido a la presión de las asociaciones
protectoras de animales y una mayor sensibilización por parte de la sociedad.
Se emplean menos animales, las técnicas de ensayo se han refinado para
provocar menos sufrimiento y para optimizar la cantidad de información extraída
de la experiencia. Los requerimientos de las Good Laboratory Practices son de
obligado cumplimiento si queremos asegurar la calidad de los resultados
obtenidos experimentando con animales. Seguidamente veremos aspectos que
nos permitan establecer algunos parámetros del ensayo de toxicidad y su
intervalo de confianza. (8)
EXPOSICIÓN, DOSIS Y RESPUESTA TOXICIDAD.
La capacidad intrínseca que posee un agente químico de producir efectos
adversos sobre un órgano. Xenobióticos. “Sustancias extrañas”, es decir,
extrañas al organismo. Lo contrario son los compuestos endógenos. Entre los
xenobióticos figuran los fármacos, las sustancias químicas industriales, los
venenos presentes en la naturaleza y los contaminantes del medio ambiente.
Peligro. La posibilidad de que la toxicidad sea efectiva en un contexto o situación
determinados. Riesgo. La probabilidad de que se produzca un efecto adverso
específico. Suele expresarse como el porcentaje de casos de una población
dada durante un determinado período de tiempo. La estimación del riesgo puede
basarse en casos reales o en una proyección de casos futuros a partir de
extrapolaciones.

12. TOXICOCINETICA • TOXICOCINETICA Dušan Djuric´ El organismo humano es
un complejo sistema biológico que está organizado en diversos niveles, desde el
molecular-celular hasta el de los tejidos y órganos. Es un sistema abierto, que
intercambia materia y energía con su medio ambiente a través de numerosas
reacciones bioquímicas que están en equilibrio dinámico. El medio ambiente
puede estar contaminado por diversos tóxicos. Cuando moléculas o iones
tóxicos penetran en ese sistema férreamente coordinado desde el medio en que
un individuo trabaja o vive pueden verse perturbados, reversible o
irreversiblemente, los procesos bioquímicos normales de la célula, o incluso
producirse lesiones y muerte de la célula (véase “Lesión celular y muerte
celular”). El proceso de penetración de un tóxico desde el medio ambiente hasta
los lugares en que va a producir su efecto tóxico dentro del organismo puede
dividirse en tres fases:
1. La fase de exposición, que comprende todos los procesos que se producen
entre diversos tóxicos y/o la influencia que tienen sobre ellos los factores
ambientales (luz, temperatura, humedad, etc.). Los tóxicos pueden sufrir
transformaciones químicas, degradación, biodegradación (por microorganismos)
y desintegración.
2. La fase toxicocinética, que comprende la absorción de los tóxicos en el
organismo y todos los procesos subsiguientes: transporte por los fluidos
corporales, distribución y acumulación en tejidos y órganos, biotransformación
en metabolitos y eliminación del organismo (excreción) de los tóxicos y/o
metabolitos.
3. La fase toxicodinámica, que se refiere a la interacción de los tóxicos
(moléculas, iones, coloides) con lugares de acción específicos en las células o
dentro de ellas —receptores—, con el resultado último de un efecto tóxico. En
esta sección nos ocuparemos exclusivamente de los procesos toxicocinéticos
que se producen en el interior del organismo humano tras la exposición a tóxicos
presentes en el medio ambiente. Las moléculas o iones tóxicos presentes en el
medio ambiente penetran en el organismo a través de la piel y las mucosas o a
través de las células epiteliales del tracto respiratorio y el tracto gastrointestinal,
según cuál sea el punto de entrada. Esto significa que las moléculas y los iones
tóxicos han de atravesar membranas celulares de esos sistemas biológicos, así

13. como un complejo sistema de membranas interiores de la célula. Todos los
procesos toxicocinéticos y toxicodinámicos se producen en el nivel molecular-
celular. Son muchos los factores que influyen en esos procesos, y que cabe
dividir en dos grupos básicos:
• La constitución química y las propiedades fisicoquímicas de los tóxicos.
• La estructura de la célula, especialmente las propiedades y función de las
membranas que rodean la célula y sus orgánulos interiores.
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE LOS TÓXICOS
En 1854 el toxicólogo ruso E.V. Pelikan empezó a estudiar la relación existente
entre la estructura química de una sustancia y su actividad biológica, es decir, la
relación estructura-actividad. La estructura química determina directamente las
propiedades fisicoquímicas, algunas de las cuales son responsables de la
actividad biológica. (9)
SUBDISCIPLINAS DE LA TOXICOLOGÍA
La toxicología tradicional estudia los efectos tóxicos en organismos individuales.
La toxicología se ha subdividido en varias ramas, según el área, tipo de pacientes
y tipo de tóxicos que estudian. (10)
OCUPACIONAL
La toxicología ocupacional trata de las sustancias químicas presentes en el sitio
de trabajo. Entre las tareas más importantes de dicha especialidad están
identificar los posibles agentes dañinos, detectar las enfermedades agudas y
crónicas que causan; definir las circunstancias en las que se pueden usar de
forma inocua, y evitar la absorción de cantidades nocivas de esas sustancias.
También define y se ocupa de programas para vigilar a los trabajadores
expuestos, y al entorno que laboran. Se han elaborado límites de regulación y
lineamientos para definir las concentraciones ambientales seguras de aire
respecto a muchas sustancias presentes en el sitio de trabajo. También
establece límites de exposición a corto y largo plazo de los trabajadores
conforme sus estudios, estos tienen validez legal en algunos países. (10)

14. AMBIENTAL
La toxicología ambiental se ocupa de las posibles repercusiones nocivas de las
sustancias químicas en los organismos vivos, presentes en la forma
de contaminantes ambientales. El término ambiente comprende todo el entorno
que rodea a cada organismo individual, y en particular, el aire, la tierra y el agua.
FORENSE
Rama de la Toxicología que estudia los métodos de investigación médico-legal
en los casos donde se analizan intoxicaciones de diversos orígenes con posibles
consecuencias que posibiliten acciones legales.
ECOTOXICOLOGÍA
La ecotoxicología se ocupa de estudiar los efectos tóxicos de sustancias
químicas y agentes físicos en poblaciones y comunidades de organismos vivos
dentro de ecosistemas definidos; comprende las vías de transferencia de dichos
agentes y sus intenciones con el entorno. A diferencia de la toxicología
tradicional, la ecotoxicología versa sobre las consecuencias nocivas que tienen
en poblaciones de organismos o ecosistemas.
ALIMENTARIA
La toxicología alimentaria se ocupa de estudiar los efectos tóxicos de la
sustancias químicas presentes o añadidas en los alimentos e ingeridas con ellos.
Pueden ser ingredientes o componentes de los alimentos, aditivos o
contaminantes.
CLÍNICA
La toxicología clínica es una rama de la toxicología cuya principal misión es la
prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las intoxicaciones que, como
cualquier enfermedad, pueden manifestarse con curso agudo o crónico,
presentando, en cada caso, diferentes exigencias terapéuticas. Dentro de ella,
podemos ubicar la atención a los consumos problemáticos de sustancias. (10)

15. CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES TÓXICOS
Las sustancias tóxicas se clasifican de la siguiente manera:
METALES PESADOS
Los metales difieren de otras sustancias tóxicas dado que no son creados ni
destruidos por los seres humanos. El uso que hacen las personas de los metales
pesados es importante para determinar el potencial que tienen éstos de producir
efectos en la salud. Estos efectos en la salud podrían ocurrir, por lo menos, a
través de dos mecanismos: en primer lugar, el aumento de las concentraciones
de los metales pesados en el aire, el agua, el suelo y los alimentos y, en segundo
lugar, la modificación de la estructura de la sustancia química. Por ejemplo, el
cromo III se puede convertir en cromo VI o ser convertido a partir del cromo VI,
la forma más tóxica del metal. (10)
SOLVENTES Y VAPORES
Casi todas las personas están expuestas a los solventes. Las exposiciones
ocupacionales pueden ocurrir por situaciones que van desde el uso del “líquido
corrector” por parte del personal administrativo, hasta el uso de sustancias
químicas por parte de los técnicos de un salón para arreglarle las uñas. Cada
vez que se evapora un solvente, los vapores también representan una amenaza
para la población expuesta. (10)
RADIACIÓN Y MATERIALES RADIACTIVOS
La radiación es la liberación y la propagación de energía en el espacio o a través
de medios materiales en la forma de ondas, transferencia de calor o luz mediante
ondas de energía o el flujo de partículas de un reactor nuclear (3).
DIOXINA Y FURANOS
La dioxina (o TCDD) fue descubierta originalmente como un contaminante en el
herbicida Agente Naranja. La dioxina es también un derivado del procesamiento
del cloro en las industrias productoras de papel.

16. PESTICIDAS
La EPA define a los pesticidas como toda clase de sustancia o mezcla de
sustancias utilizadas para evitar, destruir, repeler o mitigar cualquier tipo de
plagas. Los pesticidas se describen también como todo tipo de agente físico,
químico o biológico que elimina toda plaga vegetal o animal no deseada
TOXINAS VEGETALES
Las distintas partes de una planta pueden contener diferentes concentraciones
de sustancias químicas. Algunas sustancias químicas producidas por las plantas
pueden ser mortales. Por ejemplo, el taxón, utilizado en quimioterapia para
eliminar células cancerosas, es producido por una especie de la planta tejo.
TOXINAS ANIMALES
Estas toxinas son emisiones venenosas o tóxicas liberadas por los animales. Los
animales venenosos suelen definirse como aquellos capaces de producir un
veneno en una glándula altamente desarrollada o en un grupo de células y de
transmitir esa toxina por medio de una picadura o mordedura. En general, los
animales tóxicos son aquellos cuyos tejidos son parcial o totalmente tóxicos.
VÍAS DE EXPOSICIÓN
Las vías de entrada de sustancias químicas en el organismo difieren en
situaciones de exposición diversas. En el entorno industrial, la vía principal es la
inhalación. La vía transdérmica es importante pero tiene menor trascendencia
que la ingestión de sustancias.
Las vías de ingreso al organismo de estas sustancias xenobióticas son:
Respiratoria: Es la más común y la mayor, los contaminantes llegan
rápidamente al organismo a través de los pulmones y luego al resto del cuerpo
por medio del torrente sanguíneo. Debemos tener presente que no solo una
sustancia en estado gaseoso puede ser inhalada, también pueden ser líquidos
(aerosoles) y sólidos (polvo en suspensión), para evitar el ingreso de este agente
al organismo se deben utilizar protectores respiratorios con un filtro adecuado al
agente contaminante.
Digestiva: Podemos ser afectados no solo por ingerir directamente el producto
sino por otros elementos contaminados los cuales llevamos a la boca y nariz.
Cutánea: Se produce en el momento que ingresan los contaminantes por los
poros y estos a su vez llegan al Torrente sanguíneo. Los efectos no
necesariamente se presentarán de forma inmediata (estado de latencia), se debe

17. tener especial cuidado cuando se produce una lesión con algún elemento
contaminado ya que de esta forma el agente tiene acceso directo a nuestro
organismo, la piel deja de ser nuestra capa protectora que además hace daño a
nuestro organismo. (10)
CLASES DE INTOXICACIONES
La acción de un agente tóxico sobre un organismo se traduce en una alteración
del estado fisiológico o de salud. Según el grado de alteración del individuo, la
intoxicación se puede calificar como aguda, subaguda, crónica o recidivante. (11)
•Aguda: consiste en la aparición de un cuadro clínico patológico, a veces
dramático, por la exposición de corta duración, mediante una o varias dosis y
con una absorción muy rápida (menos de 24 horas). En algunos casos como lo
que ocurre con el fósforo, los efectos podrían aparecer a la semana de su
ingestión o exposición.
•Subaguda o subcrónica: significa un menor grado de aparatosidad de la
intoxicación, produciendo algunos trastornos a nivel biológico pero sin
manifestarse de forma clara. Se deben a varias dosis no demasiado grandes
pero prolongadas en el tiempo (semanas, límite 90 días).
•Crónica: se produce como consecuencia de la repetida absorción de un tóxico,
siendo el tiempo de exposición especialmente alto (>90 días). A veces esta
intoxicación se produce por la absorción de cantidades pequeñas de agente
tóxico pero, ante las sucesivas exposiciones, se produce acumulación en algún
órgano o tejido o a veces lo que se acumulan son los efectos. No suele
manifestarse (estado subclínico) hasta que llega el momento en que, por un
estado fisiológico más bajo o un posible movimiento del agente tóxico, se
manifiesta a largo plazo. Generalmente, esto suele ocurrir en nuestros días con
el uso de plaguicidas.
•Retardada: es un efecto que se manifiesta a mayor o menor plazo, cuando se
ha sufrido una única exposición, y tras haber eliminado el agente tóxico del
organismo. P.e., el Paraquat (plaguicida), algunas semanas después de la
ingestión de una dosis, que sólo haya producido inicialmente problemas
gastrointestinales, puede ocasionar una fibrosis pulmonar produciendo incluso la
muerte.
•Recidivante: repetición de intoxicaciones que conducen al individuo a estados
de deficiencia biológica.

18. Dosis umbral (DU): nivel de exposición por debajo del cual no se observan
efectos nocivos para la población.
Dosis letal (DL): es aquella que produce la muerte; así el DL50 refleja la dosis
necesaria, obtenida estadísticamente, en mg contaminate/kg de peso corporal
para matar el 50% de una población de animales (50% de muerte en 14 días).
Cuando nos interesa registrar la producción de muerte, se maneja el denominado
“tiempo letal (TL) y tiempo letal medio (TLM)”; este último es el tiempo promedio
transcurrido en los diferentes individuos, desde la aplicación del tóxico hasta su
muerte. El parámetro con mayor exactitud es el TL50, referido al 50% de los
individuos experimentados. También se podrá hablar de concentración letal. (11)
CATEGORÍAS DE TOXICIDAD Y CLASIFICACIÓN DE LA
TOXICIDAD
¿QUÉ ES LA TOXICIDAD?
La toxicidad es definida como la “capacidad de una sustancia de generar daños en un ser
vivo”. Si analizamos todas las sustancias existentes en el planeta, todas, incluso el agua,
pueden llegar a ser tóxicas. Lo que difiere, en gran medida, es la dosis a la cual esa
sustancia comienza a ser tóxica. Los productos fitosanitarios son unas de las millones de
sustancias a la cual el hombre está expuesto, por lo cual conocer el uso adecuado de los
mismos y tomar las precauciones necesarias para su uso nos permitirá minimizar los
riesgos al momento de manipularlos.
En general la vía dérmica, así como la inhalatoria, son las vías de entrada más importantes
al momento de realizar una aplicación. La primera cobra importancia al momento de
manipular productos en forma líquida y, sobre todo, aquellos que están categorizados
como “irritantes”. Cuando se manipulen este tipo de productos es esencial utilizar el
equipo de protección personal correcto, minimizando la exposición al mismo. Por otro
lado, la vía inhalatoria cobra mayor importancia cuando se manipulan productos en forma
de aerosoles o en forma de polvos solubles. En estos casos, es indispensable utilizar
máscaras respiratorias, que permitan filtrar el aire. Por último, la vía oral solo cobra
importancia en casos accidentales, cuando el almacenamiento de los productos no es el
correcto (en su envase original y con etiqueta legible) pudiendo llevar al consumo del
mismo por parte de niños o adultos accidentalmente. (1)

19. Si bien los productos fitosanitarios son tóxicos, así como toda sustancia lo es, en nuestro
país existen regulaciones que permiten garantizar que los productos aprobados, utilizados
de acuerdo a las recomendaciones de la etiqueta, no generen daños, ni a las personas ni al
ambiente. Este clasifica los productos formulados e ingredientes activos de los productos
fitosanitarios de acuerdo a los resultados de diversos estudios toxicológicos, siguiendo
los criterios internacionales de la OMS (2)
Categorías de toxicidad.
La toxicidad es la capacidad inherente de una sustancia química de producir efectos
adversos en los organismos vivos. Efectos de deterioro de tipo funcional, lesiones
patológicas que afectan el funcionamiento del organismo y reducen su capacidad de
respuesta a factores de riesgo o estrés. De acuerdo con el tiempo de exposición para que
se llegue a manifestar el efecto tóxico o de la duración del mismo, éstos se dividen en:
Toxicidad aguda.
El GHS posee cinco categorías para la toxicidad aguda, basados en los efectos de DL50
o CL50 tras la exposición al tóxico, mientras que en la RE no existe tal denominación. A
partir de los criterios de toxicidad aguda, crónica o de irreversibilidad del efecto, éstos se
clasifican como muy tóxico, tóxico o nocivo según la capacidad del producto químico de
producir el daño. Éste podrá incluir efectos letales agudos, efectos irreversibles no letales
o efectos graves tras exposición prolongada o repetida. La clasificación se basa tanto en
los efectos agudos como a largo plazo que producen sustancias y preparados como
consecuencia de una sola exposición o de exposiciones repetidas o prolongadas. Sin
embargo, se puede establecer una relación entre los criterios de clasificación de los dos
sistemas para las diferentes vías de exposición al tóxico sobre la base de la toxicidad
aguda exclusivamente, que se expone las tablas.
Toxicidad para la reproducción
La toxicidad para la reproducción incluye los efectos adversos sobre la función sexual y
la fertilidad de hombres y mujeres adultos, y los efectos adversos sobre el desarrollo de
los descendientes.
Dentro de este sistema de clasificación, la toxicidad para la reproducción se subdivide en
dos categorías de efectos:
a) efectos adversos sobre la función sexual y fertilidad

20. b) efectos adversos sobre el desarrollo de los descendientes.
Algunos efectos tóxicos reproductivos no pueden claramente asignarse ni a alteraciones
de la función sexual y la fertilidad ni a la toxicidad de la descendencia. No obstante, los
productos químicos con esos efectos se clasificarán como tóxicos para la reproducción
con una indicación de peligro general. (3)
Toxicidad crónica
La toxicidad crónica es la propiedad de una sustancia de causar daños a largo plazo. Estos
efectos tienen un período de latencia y se manifiestan después de un largo tiempo. Los
efectos tóxicos crónicos pueden resultar de una exposición simple severa o repetidas
exposiciones a lo largo de un período. Los efectos crónicos pueden ser: neurológico daño
al Sistema Nervioso, mutagénicos daño al material genético que puede ser transmitido a
futuras generaciones, cancerígenos que pueden causar cáncer, Sistema Reproductor daño
al sistema reproductivo femenino/masculino y teratogénicos (daño al embrión /feto).
Por ejemplo, los compuestos organofosforados pueden producir efectos agudos (dolor de
cabeza, debilidad, vómitos, salivación excesiva, diarrea, aumento de secreciones
bronquiales, etc.) y también pueden producir efectos retardados como la neuropatía
periférica. Cuando la neuropatía es consecuencia de una exposición aguda, el cuadro
clínico se presenta a las tres semanas. Cuando ha sido por exposición repetida o crónica
el período es impreciso.
Toxicidad sistémica.
Para los efectos sistémicos a largo plazo producidos por la sustancia o el preparado, el
GHS establece una clase de peligro específica en cuanto al tipo y severidad del daño, la
toxicidad sistémica. Ésta se clasifica como la producida por una única exposición o por
exposición repetida, que puede producir efectos reversibles o no, y al que se le asigna el
símbolo específico de peligro para la salud. Se puede establecer una relación con la RE a
partir de las frases de riesgo asignadas a los productos que provocan efectos negativos
para la salud del tipo: efectos irreversibles no letales tras una exposición, o efectos graves
tras una exposición repetida o prolongada.
Corrosión-irritación.
El GHS establece una distinción entre efectos sobre la piel y sobre los ojos, asignando
dos clases de peligro diferentes, una para corrosión/irritación cutánea y otra la causada

21. por lesiones oculares graves/irritación ocular. La RE sólo establece una categoría para
corrosión y otra para irritación, agrupando en ellas los efectos cutáneos y oculares. El
GHS divide en dos categorías la observación de lesiones en la piel, cuya diferencia es el
grado de lesión. Establece un límite más bajo en la clasificación por observación de la
formación de lesiones (eritemas/escaras) en la piel que la RE, la cual engloba los efectos
positivos en una división única de irritación. La división en dos categorías por el GHS de
las lesiones oculares responde a la diferencia entre la irreversibilidad o no de las mismas
y al tiempo de observación en el que desaparecen las lesiones. (4)
Sensibilización.
El GHS utiliza la categoría 1 para la sensibilización respiratoria y cutánea y un símbolo
específico indicativo de efectos sobre la salud. En RE la clasificación se expresa mediante
la frase de riesgo adecuada R42 o R43, asignándole el símbolo de nocivo o irritante (no
específico para esta categoría). Los sensibilizantes junto con inflamables (R10) y
sustancias peligrosas para el medio ambiente con R52 y R53 no poseen indicación de
peligro asociado con la categoría, y esta viene indicada por la correspondiente frase R.
Intoxicación:
Desde el punto de vista de tiempo de aparición de los signos y síntomas relacionados con
la exposición a los tóxicos, podemos hablar de:
• Aguda: exposición corta y rápida, no superior a 24h, antes de la aparición de
síntomas.
• Subaguda: exposición inferior a 28 días.
• Subcrónica: exposición inferior a 90 días.
• Crónica: Periodos superiores a 90 días. Tipos:
• Por acumulación del tóxico. Saturnismo.
• Por acumulación de efectos. Daños sobre el SNC por exposición al sulfuro
de carbono.
• Toxicidad evidente es aquella en la que los signos de intoxicación son de tal gravedad,
que la administración de una dosis inmediatamente superior puede suponer la muerte.
• Dosis discriminante es el nivel de dosis que produce una toxicidad evidente pero no
la muerte y los niveles de esta son cuatro (5, 50, 500 o 2.000 mg/Kg).

22. • Efecto reversible aquel que transcurrido un corto espacio de tiempo, desaparece el
efecto inicial.
• Efecto no estocástico. Aquel en el que la intensidad o gravedad del efecto depende
directamente de la dosis.
• Efecto estocástico. Aquel cuya probabilidad de que se produzca el efecto aumenta con
la dosis.
• Efecto no estocástico. Aquel en el que la intensidad o gravedad del efecto depende
directamente de la dosis.
Tipos de toxicidad
Como en cualquier área anatómica, los diferentes tipos de toxicidad vienen determinados
por los órganos y tejidos sanos –de riesgo– incluidos en los campos de irradiación
necesarios para el tratamiento. En el área de cabeza y cuello estos son los siguientes:
• Piel y tejido celular subcutáneo
Actualmente la toxicidad cutánea por irradiación está disminuyendo por los avances
técnicos que se han dado en el campo de la radioterapia, tales como energías altas cuya
zona de equilibrio electrónico se encuentra en muchos casos, no sólo a milímetros, sino a
centímetros de profundidad, así como por la utilización de modernas técnicas de
planificación, que permiten utilizar múltiples puertas de entrada y de esta manera repartir
la dosis que pueda recibir la piel. No obstante, la piel sigue siendo la puerta de entrada de
toda radiación y por tanto el primer lugar de agresión. (5)
• Mucosas
Todos los pacientes sometidos a radioterapia y/o radioquimioterapia sobre áreas de
cabeza y cuello desarrollarán mucositis oral en algún momento del tratamiento, si bien la
severidad de la misma dependerá tanto de las características del paciente como de las del
tratamiento aplicado. Se estima que aproximadamente el 60% de los pacientes que reciben
radioterapia exclusiva y más del 90% de aquellos en tratamiento con esquemas
combinados de radio y quimioterapia desarrollarán un cuadro de mucositis severa (6)

23. • glándulas salivares
La afectación de las glándulas salivares es el otro gran inconveniente de los tratamientos
radioterápicos del área que nos ocupa. Su incidencia puede superponerse a la de la
mucositis y, aunque sus consecuencias clínicas no son tan graves en el periodo agudo de
su desarrollo, si ocasionan un importante deterioro de la calidad de vida a largo plazo.
Podemos observar dos tipos de toxicidad: (7)
o Sialoadenitis
o Xerostomía
• Ojo
La toxicidad que puede padecer el sistema ocular y visual. Esta puede venir causada por
la exposición tanto ambiental como ocupacional, a sustancias gaseosas y volátiles.
Además, también puede suceder como efecto adverso de diversos fármacos
• Oído
La ototoxicidad provoca daños en el oído interno. Esta parte del oído recibe y envía
sonidos, además de controlar el equilibrio. El grado de daño que se sufre depende de lo
siguiente:
o El tipo de medicamento que la provocó
o La cantidad de medicamento que recibió el niño
o El tiempo durante el cual el niño tomó el medicamento (8)
• Tiroides
La tirotoxicosis es una afección común asociada al exceso de hormonas tiroideas
circulantes, que puede presentarse de mil maneras y por lo tanto es un cuadro que
se puede presentar a profesionales de todas las disciplinas médicas. En Europa
afecta anualmente a alrededor de 1/2.000 personas. Otros tipos de toxicidad son:
• Articulación temporo-mandibular
• Tejidos blandos
• Médula cervical

24. Tabla de categorías de toxicidad.
(9)
Categorías DL50 en ratas Efectos
oculares
Efectos
dérmicos
Oral
(mg/kg)
Dérmica
(mg/kg)
Inhalación
(mg/l)
I*
Altamente
tóxico
< 50 < 200 0,05
Corrosivo,
opacidad
corneal no
reversible >
21días
Corrosivo
II*
Moderadamente
tóxico 50-500 200-2000 0,05-< 0,5
Opacidad
corneal.
Irritación
persistente
de 8-21 días
Irritación
severa a
las 72
horas
(eritema o
edema
severo)
III*
Ligeramente
tóxico
500-
5000
2000-
5000
0,5-2
Irritación
reversible
en 7 días o
menos, no
opacidad
corneal
Irritación
moderada
a las 72
horas
(eritema
moderado)
IV
Prácticamente
no tóxico > 5000 > 5000 > 2
Sin
irritación.
Efectos
desaparecen
en menos de
24 horas
Irritación
leve a
las 72
horas

25. Escalas de Toxicidad
El reconocimiento y la clasificación de la toxicidad causada por los tratamientos
antineoplásicos es uno de los aspectos más importantes de la práctica de la oncología
radioterápica y un objetivo crítico en los análisis clínicos.
Evolución de las escalas de toxicidad
Los efectos de la irradiación se describieron por primera vez entre 1890 y 1900; desde
entonces las definiciones y, sobre todo las escalas se han modificado de forma
considerable.
El primer intento de estandarizar los criterios de evaluación se realizó en la década de
1980. La Organización Mundial de la Salud publicó las primeras recomendaciones para
clasificar la toxicidad aguda. Se consideraron 28 ítems abarcando 9 órganos o sistemas
(10).
En 1983, el NCI elaboró una nueva escala para evaluar los efectos secundarios derivados
de la quimioterapia que denominó "Common Toxitity Criteria" o CTC. Incluía 49 items
en 13 categorías (órganos). Poco después, la RTOG desarrolló la "Acute Radiation
Morbidity Scoring Criteria" para los efectos agudos relacionados con la radioterapia. Para
los efectos crónicos se introdujo, como un apéndice, la escala del RTOG/EORTC de
1984.
Desde la mitad de los años 80 la mayoría de los ensayos clínicos en cáncer de cabeza y
cuello han empleado alguna de estas escalas. Algunos grupos de trabajo han venido
empleando otras escalas de evaluación como la diseñada por el Instituto Nacional del
Cáncer de Canada (NCIC), o el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (11).

26. En 1995, los grupos cooperativos RTOG/EORTC desarrollaron la escala LENT/SOMA
para los efectos tardíos de la radioterapia. Esta escala es probablemente la más utilizada
dada su amplitud y fácil utilización.
La escala de toxicidad de 1984 de la RTOG evaluaba 5 órganos críticos en cabeza y
cuello: mucosa, piel, glándulas salivares, faringe/esófago y laringe. En la actualidad la
RTOG ha incluido la toxicidad auditiva y óptica entre los efectos agudos en el área de
cabeza y cuello. Igualmente está revisada y actualizada la escala de toxicidad crónica.
En 1998, el NCI publicó una nueva versión –CTC v2.02– con intención de mejorar y
hacer más comprensivas las escalas previas. Evalúan al menos 30 toxicidades
individuales que pueden darse de forma habitual en los tratamientos por cáncer de cabeza
y cuello, aunque incluidos en distintos epígrafes. Incluye más de 260 efectos adversos
individuales, con más de 100 de los mismos aplicables a la radioterapia.
Por ejemplo, la dermitis radica se incluye en el grupo de "dermatología/piel", la disfagia
en "gastrointestinal". En cuanto al dolor, que habitualmente se incluye en la escala de la
RTOG como elemento descriptivo, se evalúa ahora por separado de otros efectos
secundarios, pudiendo encontrar en la categoría de dolor un apartado para el dolor por
radiación. La toxicidad de faringe y esófago se ha divido en dos criterios separados,
incluidos en la categoría gastrointestinal como "disfagia-faríngea relacionada con
radiación. La toxicidad laríngea se encuentra incluida en el grupo de toxicidad pulmonar
y se denomina "cambios en la voz/estridor/ laringe", con una nota a pie de página para
separarla de la clasificación de la tos y la mucositas. El oído se ha dividido en canal audivo
externo, oído medio y oído interno y se encuentra en el grupo de "auditivo/audión". Las
glándulas salivares y las mucosas (ahora conocidas como mucositis debida a radiación)
están en la categoría "gastrointestinal". En cuanto a la mucositis rádica ha habido algunas
modificaciones para clarificar conceptos anteriores, sobre todo a la hora de diferenciar
los términos mucositis y estomatitis. En la CTC v. 2, la última se describe en relación con
la QT y la mucositis con la RT, se codifican separadamente dentro del epígrafe del órgano
afecto (colitis, esofagitis, gastritis, etc). El aumento en el número de items se debe a la
subdivisión de algunos apartados previos que eran confusos. No se ha realizado cambio
alguno en la clasificación de la severidad, que consta de 5 grados:
• Gº 0 = ausencia de toxicidad
• Gº 1 = toxicidad leve

27. • Gº 2 = toxicidad moderada
• Gº 3 = toxicidad severa e indeseable
• Gº 4 = toxicidad que amenaza la vida o incapacita de forma importante
• Gº 5 = muerte tóxica
La escala de severidad (Poisoning Severity Score o PSS) es aplicable en todo tipo de
intoxicación, en adultos y niños, independientemente del tipo y número de agentes tóxicos
involucrados (12).
Grados de severidad
• NULA (0): Sin síntomas ni signos vinculables a la intoxicación.
• LEVE (1): Sintomatología leve, transitoria, de resolución espontánea.
• MODERADA (2): Sintomatología marcada o persistente.
• SEVERA (3): Sintomatología severa o de riesgo vital.
• FATAL (4): Muerte
Ninguno leve moderada severa Fatal
O 1 2 3 4
Órgano Sin
síntomas
ni signos
Signos o síntomas
leves o transitorios
Signos o síntomas
pronunciados o
prolongado
Signos o síntomas vital Muerte
Tracto gastro-
intestinal
Vómito, diarrea dolor
Irritación quemadura
de primer grado
Disfagia
Endoscopia: lesiones
ulcerosas
Hemorragia masiva,
perforación
Disfagia severa
Sistema
respiratorio
• Irritación,
sensación de falta
de aire, bronco
espasmo leve.
• Radiografía de
tórax alterada
• Tos prolongada,
disnea, estridor.
• Radiografía de tórax
alterada, con
anomalías moderadas
• Signos clínicos
manifiestos de
insuficiencia
respiratoria ejemplos(
obstrucción de vía
aérea neumonía,
neumotórax)
Sistema
nervioso
• Somnolencia,
vértigo, tititus.
• Agitación
• Inconsciencia, con
respuesta apropiada
al dolor.
• Apnea breve,
bradipnea
• Confusión, agitación,
alucinaciones
•Coma profundo con
baja o ninguna
respuesta al dolor
•Depresión
respiratoria con
insuficiencia
•Agitación extrema

28. Clases de toxicidad
La clasificación de tóxicos de forma precisa no es una tarea fácil y se puede realizar
siguiendo varios caminos: en función de sus efectos, de su naturaleza, de los usos del
tóxico, de su estructura química, de su grado de toxicidad, etc. Vamos a señalar algunas
clasificaciones a efectos prácticos.
En función de su naturaleza.
Se pueden clasificar como tóxicos químicos y físicos. Los tóxicos químicos pueden ser
de origen animal, mineral, vegetal y sintético. Casi siempre se tiende a limitar el concepto
de tóxico al efecto de sustancias químicas sin tener en cuenta los efectos tóxicos de
elementos físicos, tales como los Rayos X, ultravioleta, el efecto nocivo del ruido etc.
Nosotros también nos vamos a limitar las sustancias químicas porque creemos que
profesionalmente no nos corresponde entrar en la Toxicología física.
Según los usos y aplicaciones del tóxico
• Medicamentos: medicamentos propiamente dichos, desinfectantes, etc.
• Productos domésticos: detergentes, disolventes, pulimentos, etc.
• Productos industriales: gases, sustancias volátiles, metales, aniones.
• Productos agrícolas: plaguicidas, pesticidas, insecticidas, fertilizantes.
• Rodenticidas, herbicidas.
• Productos alimenticios.
En función de la vía de entrada
Los efectos sistémicos de los tóxicos requieren que éstos se absorban y distribuyan por el
organismo hasta los lugares donde ejercerán su acción. Para que ésta tenga lugar habrá de
Sistema
cardiovascular • Extrasístoles
aisladas
• Hipo/hipertensión
leve
• Bradicardia
sinusal
• Isquemia
miocárdica
• Hipo/hipertensión
pronunciada
• Bradicardia
severa
• Infarto de
miocardio
• Shock, crisis
hipertensiva
Hígado Mínimo incremento
de enzimas séricas
(ASAT Y ALAT)
• Elevación en
enzimas séricas
• Elevación en
enzimas
séricas(>50veces
el valor normal)

29. pasar por varias fases, así, como cualquier otra sustancia química medicamentosa, deberá
absorberse, distribuirse, fijarse y eliminarse.
Las principales vías de absorción del tóxico pueden ser:
• Por ingestión, a través del tracto gastrointestinal. En la mayoría de las
intoxicaciones agudas es la principal vía de absorción.
• Por inhalación, a través de la vía respiratoria. Esta vía es la principal en las
intoxicaciones por gases.
• Por vía tópica, a través de la piel. Esta vía, junto con la inhalatoria, son las que
con más frecuencia se implican en intoxicaciones industriales, mientras que las
intoxicaciones accidentales y suicidas suceden con mayor frecuencia por la vía
oral.
• Por vía ocular, no son frecuentes. Constituyen un porcentaje menor de
intoxicaciones que el resto de las vías de absorción.
• Por vía parenteral. Es la más peligrosa, dada su rapidez de acción.
• Vía rectal. Es muy infrecuente y generalmente se debe a errores de medicación,
intra y extrahospitalaria. En ocasiones, en el tráfico de drogas.
• Vía vaginal. Es más infrecuente aún que la rectal y también puede darse en el
tráfico de drogas (13).
La clasificación de la OMS actualmente en vigor (2009) para plaguicidas (a efectos
prácticos la mayoría de los antiparasitarios externos o ectoparasiticidas y los biocidas se
equiparán a los plaguicidas) es la siguiente:
Clase: según intervalos de DL50 oral o dermal (mg/kg)
• Clase I-a: Sumamente peligroso: <5 oral, <50 dermal
• Clase I-b: Muy peligroso: 5 - 50 oral, 50 - 200 dermal
• Clase II: Moderadamente peligroso: 50 - 2000 oral, 200 - 2000 dermal
• Clase III: Ligeramente peligroso: >2000 oral, >2000 dermal
• Clase U: Improbable que presente peligro agudo >5000
La nueva directiva de la OMS de 2009 indica que la toxicidad (aguda en ratas, oral y
dermal) de los plaguicidas debe determinarse además para cada formulación concreta. Si
estos datos de toxicidad de la formulación no están disponibles, recomienda, entre otras

30. consideraciones, utilizar el siguiente cálculo para determinar la clase de peligrosidad de
una formulación, es decir, de un producto final:
DL50 de la sustancia activa x 100 / porcentaje de la sustancia activa en la formulación
Si la formulación contiene más de una sustancia activa u otros componentes relevantes
desde el punto de vista de la toxicidad, esto debe tenerse en cuenta.
Los productos que entran en la clase I deben llevar en la etiqueta la palabra: Peligro:
Veneno, un pictograma de una calavera con dos huesos cruzados, y algunas otras palabras
y/o símbolos de advertencia. Los de las otras clases también tienen su propio pictograma.
En muchos países es además necesario seguir un código de colores para cada clase de
toxicidad:
• rojo para la clase I,
• amarillo para la clase II
• azul para la clase III.
Para hacerse una idea de lo que implica que un producto sea de la Clase I: si su DL es de
5 mg/kg bastarían 0,4 gramos para matar a una persona adulta de 80 kg de peso (0,4 g =
400 mg = 80kg x 5 mg/kg). Es decir, con un kilo de producto se podrían matar a 2'500
personas.
No hay por ahora una clase de plaguicidas "inocuo", "no tóxicos" o "no peligroso", ni se
indica en ninguna etiqueta que un plaguicida sea inocuo o seguro. Los plaguicidas menos
tóxicos, de los que se piensa que es improbable que presenten peligro de intoxicación
aguda si se usan adecuadamente, se agrupan en la clase U o IV. La razón es sobre todo
de oportunidad. Pues hay plaguicidas que no son más tóxicos que la sal común, o que una
bebida alcohólica, ambos en sí "productos químicos" que, a una dosis excesiva, también
son tóxicos (14).
CAPTACION Y DISPOSICION
Se entiende por captación a la entrada de una sustancia en el cuerpo, en un órgano, en un
tejido, en una célula o en los fluidos corporales por paso a través de una membrana o por
otros medios. (1) La disposición de un toxico se trata de entender la forma en como el

31. cuerpo hace frente a las sustancias que ha absorbido, como esta se distribuye y por último
la eliminación de la sustancia.
Procesos de transporte
Difusión. Para entrar en el organismo y llegar al lugar en el que producen el daño, las
sustancias extrañas han de atravesar varias barreras, entre ellas las células y sus
membranas. La mayoría de las sustancias tóxicas atraviesa las membranas pasivamente,
por difusión. Por este proceso, las moléculas hidrosolubles pequeñas pasan por los canales
acuosos, y las moléculas liposolubles se disuelven en la parte lipídica de la membrana y
después la atraviesan por difusión. El etanol, que es una pequeña molécula hidro y
liposoluble, se difunde rápidamente a través de las membranas celulares. (2)
Difusión de ácidos y bases débiles. Los ácidos y bases débiles pueden atravesar
fácilmente las membranas en su forma liposoluble no ionizada, mientras que las formas
ionizadas son demasiado polares para pasar. El grado de ionización de estas sustancias
depende del pH. Si entre un lado y otro de una membrana hay un gradiente de pH, se
acumularán en sólo uno de los lados. La excreción urinaria de los ácidos y bases débiles
depende en gran medida del pH de la orina. El pH fetal o embrionario es algo más alto
que el pH materno, lo que produce una ligera acumulación de ácidos débiles en el feto o
embrión. (2)
Difusión facilitada. El paso de una sustancia puede verse facilitado por transportadores
presentes en la membrana. La difusión facilitada se asemeja a los procesos enzimáticos
en que se produce con la mediación de una proteína y en que es muy selectiva y saturable.
Hay otras sustancias que pueden inhibir el transporte facilitado de los xenobióticos.
Transporte activo. Algunas sustancias atraviesan las membranas celulares mediante un
transporte activo. Ese transporte se realiza con la mediación de proteínas transportadoras
en un proceso análogo al de las enzimas. El transporte activo es similar a la difusión
facilitada, pero puede producirse en contra de un gradiente de concentración. Necesita un
aporte de energía, y un inhibidor metabólico puede bloquear el proceso. Los
contaminantes ambientales casi nunca se transportan activamente. Una excepción es la
secreción y reabsorción activas de metabolitos ácidos en los túbulos renales. (2)
La fagocitosis es un proceso en virtud del cual células especializadas, como los
macrófagos, capturan (“engloban”) partículas y después las digieren. Esta modalidad de

32. transporte desempeña un papel importante por ejemplo en la eliminación de partículas de
los alveolos. (2)
Transporte en los flujos corporales. Las sustancias se mueven así mismo por el cuerpo
con el movimiento del aire en el sistema respiratorio durante la respiración y con los
movimientos de la sangre, la linfa o la orina. (2)
Filtración. Debido a la presión hidrostática u osmótica, grandes cantidades de agua
atraviesan los poros del endotelio. Todo soluto que sea suficientemente pequeño se filtrará
junto con el agua. Hay cierto nivel de filtración en el lecho de capilares de todos los
tejidos, pero es importante sobre todo en la formación de la orina primaria en el glomérulo
renal. (2)
Absorción
La absorción es el paso de una sustancia del medio ambiente al organismo. Por lo general
se entiende no sólo como el hecho de atravesar la barrera tisular sino también como su
llegada ulterior a la circulación sanguínea.
Vía aérea
El sistema respiratorio, mirado exclusivamente como una vía de ingreso de sustancias al
organismo y en forma muy general podríamos decir que se encuentra formado por dos
aéreas que cumplen funciones diferentes. La primera, que va desde las fosas nasales hasta
los bronquíolos respiratorios y que corresponde a un sistema de conducción de lumen
decreciente, encargado de filtrar entibiar y conducir el aire y todos sus componentes hacia
el área de absorción. La primera barrera que encuentran las partículas al ingresar al
aparato respiratorio es la de los vellos de las fosas nasales que hacen de filtro. El aire que
penetra por esta vía se encuentra con una mucosa nasal húmeda y de alta temperatura lo
que permite humidificar y entibiar el aire. Los cornetes, estructuras tubulares por el cual
penetra el aire, le imprimen a éste, un flujo rotatorio que “centrifuga” las partículas,
haciendo que aquellas más pesadas se impacten en las paredes de la vía aérea superior.
La segunda área que corresponde a la suma de los bronquíolos respiratorios más los sacos
alveolares es la encargada de realizar el intercambio entre las sustancias provenientes del
medio externo y aquellas que deben ser eliminadas desde la sangre. La vía aérea es una
de las más importantes en cuanto a ingreso de tóxicos se refiere, dada la cantidad de
sustancias tóxicas gaseosas, líquidos volátiles o aerosoles que se encuentran presentes en

33. la industria y que son susceptibles de ser inhalados; a esto se agrega la gran superficie de
absorción con que cuenta el aparato respiratorio que puede medir entre 74 y 100 metros
cuadrados lo que explica la gran velocidad con que un tóxico es capaz de ser absorbido
por esta vía. (3)
Vía percutánea
La piel es una barrera muy eficiente. Aparte de su función termorreguladora, protege al
organismo de los microorganismos, la radiación ultravioleta y otros agentes nocivos, y
también de la pérdida de agua excesiva. La distancia de difusión en la dermis es del orden
de décimas de milímetro. Además, la capa de queratina opone mucha resistencia a la
difusión de la mayoría de las sustancias. No obstante, en el caso de algunas sustancias
suele producirse una absorción dérmica significativa con resultado de toxicidad —
sustancias liposolubles muy tóxicas como por ejemplo los insecticidas organofosforados
y los disolventes orgánicos. Lo más frecuente es que esa absorción significativa se
produzca como consecuencia de la exposición a sustancias líquidas. La absorción
percutánea de vapores puede ser importante en el caso de los disolventes con presión de
vapor muy baja y gran afinidad por el agua y la piel. (4)
Vía gastrointestinal
La vía digestiva es una vía de absorción de innegable importancia dado que está
estructurada con ese propósito para la absorción alimentaria, sin embargo, es de poca
trascendencia en el campo ocupacional y está reservada fundamentalmente a la ingestión
de tóxicos en forma accidental o con fines suicidas. Pero ésta cobra importancia cuando
existen malos hábitos de higiene laboral como son la mala práctica de fumar o comer en
los lugares de trabajo, donde las manos y el cigarro junto con los alimentos son los
vehículos del tóxico hacia el organismo. La boca y el esófago a pesar de tener una mucosa
que no facilita la absorción son lugares donde si se produce cierto grado de absorción, la
que se ve gravemente dificultada por el tiempo de contacto del contenido alimentario con
boca y esófago (recordemos la absorción de medicamentos por vía sublingual) son zonas
cuya función principal no es la de absorción. El estómago y el intestino si cuentan con
características de mucosa, superficie, irrigación, motilidad y PH que facilitan la
absorción. Así sabemos que las sustancias ácidas se absorben mejor en el estómago y que
las sustancias básicas lo hacen más fácilmente en el duodeno. (3)

34. Otras rutas
En los ensayos de toxicidad y otros experimentos pueden utilizarse, por razones de
comodidad, rutas de administración especiales que son muy poco frecuentes y por lo
general no se dan en la exposición profesional. Entre esas rutas figuran las inyecciones
intravenosas (IV), subcutáneas (sc), intraperitoneales (ip) e intramusculares (im). En
general, las sustancias se absorben más deprisa y de manera más completa por esas rutas,
especialmente por la inyección IV. Ello hace que se produzcan breves pero importantes
picos de concentración que pueden incrementar la toxicidad de una dosis. (2)
Distribución
La distribución de una sustancia dentro del organismo es un proceso dinámico que
depende de las velocidades de absorción y eliminación, así como del flujo sanguíneo en
los diferentes tejidos y de las afinidades de éstos por la sustancia. Las moléculas
hidrosolubles pequeñas no cargadas, los cationes monovalentes y la mayoría de los
aniones se difunden con facilidad y acaban por conseguir una distribución relativamente
uniforme por todo el cuerpo.
El volumen de distribución es la cantidad de una sustancia que hay en el cuerpo en un
momento determinado dividida por la concentración en la sangre, el plasma o el suero en
ese momento. Este valor no tiene nada que ver con el volumen físico, pues muchas
sustancias no se distribuyen de manera uniforme por el organismo. Un volumen de
distribución inferior a 1 l/kg de peso corporal indica una distribución preferencial en la
sangre (o en el suero o en el plasma), mientras que los valores superiores a 1 indican una
preferencia por los tejidos periféricos, como el tejido adiposo en el caso de las sustancias
liposolubles.
La acumulación es la retención de una sustancia en un tejido o en un órgano a unos
niveles superiores a los de su concentración en la sangre o el plasma. Puede tratarse
también de una acumulación gradual en el organismo a lo largo del tiempo.
Muchos xenobióticos son muy liposolubles y tienden a acumularse en el tejido adiposo,
mientras que otros tienen una especial afinidad por el hueso. En el hueso, por ejemplo, el
calcio puede intercambiarse por cationes de plomo, estroncio, bario y radio, mientras que
los grupos hidroxilo pueden intercambiarse por flúor.

35. La acumulación es capaz de prolongar los efectos del tóxico tras cesar la exposición
debido a la liberación progresiva del producto acumulado, ya que el tóxico acumulado
está en equilibrio con el tóxico del plasma y se va liberando a medida que se metaboliza
o se excreta.
Esta acumulación puede aumentar el tiempo de permanencia del tóxico en el organismo.
El tiempo de permanencia viene dado por su vida media biológica, que es el tiempo
necesario para que la concentración del tóxico se reduzca a la mitad, el proceso de
eliminación puede ser mediante metabolización o excreción. Para algunas sustancias, su
vida media biológica puede ser grande incluso años como en el caso de los plaguicidas
clorados y el cadmio. (5)
Barreras. Los vasos sanguíneos del cerebro, los testículos y la placenta tienen unas
características anatómicas especiales que inhiben el paso de las moléculas grandes, como
las proteínas. Esas características, que suelen denominarse barreras hematoencefálicas,
hematotesticular y hematoplacentaria, pueden dar la falsa impresión de que impiden el
paso de cualquier sustancia, pero la realidad es que tienen poca o ninguna importancia en
el caso de los xenobióticos capaces de atravesar por difusión las membranas celulares.
Unión a la sangre. Las sustancias pueden unirse a los glóbulos rojos o a componentes
del plasma, o pueden estar también en forma libre en la sangre. El monóxido de carbono,
el arsénico, el mercurio orgánico y el cromo hexavalente tienen una gran afinidad por los
glóbulos rojos, mientras que el mercurio inorgánico y el cromo trivalente prefieren las
proteínas plasmáticas.
Hay otras sustancias que también se unen a las proteínas del plasma. Sólo la fracción libre
puede llegar por filtración o difusión a los órganos de eliminación. Por consiguiente, la
unión a la sangre puede incrementar el tiempo de retención de una sustancia en el
organismo y sin embargo reducir su captación por los órganos diana.
Eliminación
La eliminación es la desaparición de una sustancia del cuerpo. Puede consistir en su
excreción fuera del organismo o su transformación en otras sustancias que no son
captadas por un determinado método de medición (6). La velocidad de desaparición puede
expresarse mediante la constante de eliminación, medio biológico de vida o aclaramiento.
Curva concentración-tiempo. La curva de concentración en sangre (o plasma) en relación

36. al tiempo es una forma cómoda de describir la captación de un xenobiótico por parte del
organismo y su desaparición del mismo.
El área bajo la curva (AUC) es la integral de la concentración en la sangre (plasma) a lo
largo del tiempo. Cuando no hay saturación metabólica u otros procesos no lineales, el
AUC es proporcional a la cantidad de sustancia absorbida. La vida media biológica (o
vida media) es el tiempo que lleva, desde el momento en que cesa la exposición, reducir
a la mitad la cantidad presente en el cuerpo. (7) Dado que a menudo es difícil evaluar la
cantidad total de una sustancia, se utilizan métodos de medición como la concentración
en sangre (plasma). El concepto de vida media debe ser cauteloso, ya que puede
modificarse, por ejemplo, con la dosis y la duración de la exposición. Además, muchas
sustancias tienen curvas de disminución complejas, con varias vidas medias.
La biodisponibilidad es la fracción de una dosis administrada que ingresa a la circulación
sistémica. Cuando no hay aclaramiento presistémico, o metabolismo de primer paso, la
fracción es 1. En exposición oral, el aclaramiento presistémico puede deberse al
metabolismo en el contenido gastrointestinal (8), las paredes intestinales o el hígado. El
metabolismo de primer paso reduce la absorción sistémica de la sustancia y, en cambio,
aumenta la absorción de sus metabolitos. Esto puede hacer que modifique la tabla de
toxicidad. El aclaramiento es el volumen de sangre (plasma) por unidad de tiempo del
que se ha eliminado completamente una sustancia.
Para distinguirlo del aclaramiento renal, a menudo se habla por ejemplo de aclaramiento
total, metabólico o sanguíneo (plasmático). El aclaramiento intrínseco es la capacidad de
las enzimas endógenas para transformar una sustancia y también se expresa en volumen
por unidad de tiempo. Si el aclaramiento intrínseco de un órgano es mucho menor que el
flujo sanguíneo, se dice que el metabolismo está limitado por la capacidad. Por el
contrario, si el aclaramiento intrínseco es mucho mayor que el flujo sanguíneo, se dice
que el flujo limita el metabolismo.
Excreción
Se excretan las sustancias químicas originales o sus metabolitos y/o como conjugados de
ellas. Los agentes tóxicos son eliminados del organismo por vías, sin embargo, el riñón
es el órgano más importante de este importante proceso. En el caso de los compuestos
gaseosos o volátiles los más importantes son los pulmones. (9)

37. Vías de Excreción
Excreción Renal: Es la vía más importante de excreción de los xenobióticos, siendo
particularmente relevante cuando se eliminan de forma exclusiva o preferente por esta
vía, en forma inalterada o como metabolitos activos. Por el contrario, es poco importante
en los fármacos que se eliminan principalmente por metabolismo, aun cuando una parte
sustancial de sus metabólitos inactivos se eliminen por el riñón. La cantidad final de un
xenobiótico que se excreta por la orina es la resultante de la filtración glomerular y de la
secreción tubular, menos la reabsorción tubular. La filtración se produce en los capilares
del glomérulo renal, que poseen abundantes poros intercelulares por donde pasan todas
las moléculas (PM < 300), excepto las de gran tamaño y las unidas a las proteínas
plasmáticas. Como consecuencia, la filtración aumenta cuando disminuye la unión de los
fármacos a las proteínas plasmáticas. (10)
Excreción Biliar: Sigue en importancia a la excreción urinaria y está muy relacionada
con los procesos de biotransformación. Se produce principalmente por secreción activa
con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras. Se
eliminan principalmente por la bilis.
a) Sustancias con elevado peso molecular (PM > 300). La conjugación hepática, al añadir
radicales, eleva el peso molecular, facilitando la excreción biliar.
b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden ser del
fármaco principalmente amonio cuaternario) o de los radicales suministrados por el
metabolismo (glucurónidos o sulfatos).
c) Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos que
favorece la secreción biliar (p. ej., digitoxina, digoxina y algunas hormonas).
d) Algunos compuestos organometálicos. (10)
Excreción por el hígado
El péptido taurocolato dependiente de sodio (Ntcp), presente en la cara sinusoidal del
hepatocito transporta los ácidos biliares como taurocolatos hacia el hígado, mientras que
la proteína excretora de sales biliares (bsep) transporta los ácidos biliares afuera de los
hepatocitos hacia los canalículos biliares.

38. En la membrana sinusoidal del hepatocito existen numerosos transportadores el oatp1 y
2, el transportador específico del hígado (1sp), los transportadores de cationes orgánicos
(oct), que introducen los xenobióticos en el hígado. Luego el xenobiótico en el hepatocito
es transportado hacia la sangre o bilis o bien ser biotransformado hasta convertirse en un
compuesto hidrosoluble que será transportado hacia la bilis o nuevamente a la sangre.
Una vez en la bilis alcanza el intestino y el compuesto puede reabsorberse o eliminarse
por heces.
Excreción pulmonar
Las sustancias que existen en fase gaseosa a la temperatura del cuerpo, se excretan por
los pulmones. Los líquidos volátiles también se excretan en aire espirado. La excreción
de sustancias tóxicas por los pulmones se realiza por difusión simple a través de las
membranas celulares. (11)
Excreción intestinal: Los fármacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz
intestinal, por difusión pasiva, en partes distales en que el gradiente de concentración y la
diferencia de pH lo favorezcan.
La excreción a la leche: puede hacer que los xenobióticos lleguen al lactante y origine
reacciones características y tóxicas. Los xenobióticos pasan a la leche sobre todo por
difusión pasiva, por lo cual el cociente leche/ plasma será tanto mayor cuanto mayor sea
su liposolubilidad y menor sea su grado de ionización y unión a proteínas plasmáticas. La
concentración en la leche depende también de la unión del xenobiótico a las proteínas y
lípidos de la leche, y algunos xenobióticos pasan a la leche mediante transporte activo.
La excreción salival: es poco importante desde el punto de vista cuantitativo y, además,
la mayor parte del xenobiótico excretado por la saliva pasa al tubo digestivo, desde donde
puede reabsorberse de nuevo. Pasan a la saliva principalmente por difusión pasiva, por lo
que la concentración salival es similar a la concentración libre del xenobiótico en el
plasma. (10)
Modelos toxicocinéticos
Los modelos matemáticos son instrumentos importantes para entender y describir la
captación y disposición de sustancias extrañas. Estos modelos son en su mayoría
compartiméntales, es decir, representan al organismo dividido en uno o más

39. compartimentos. Un compartimento es un volumen química y físicamente teórico en el
que se supone que la sustancia se distribuye de manera homogénea e instantánea.
Los modelos pueden subdividirse en dos categorías: descriptivos y fisiológicos:
Modelos Descriptivos: El ajuste a los datos medidos se realiza modificando los valores
numéricos de los parámetros del modelo o incluso la propia estructura de éste. La
estructura del modelo normalmente tiene poco que ver con la estructura del organismo.
Las ventajas del enfoque descriptivo son que se realizan pocos supuestos y que no se
necesitan datos adicionales. Un inconveniente es que no son demasiado útiles para
efectuar extrapolaciones.
Modelos Fisiológicos: Se construyen a partir de datos fisiológicos y anatómicos y otros
datos independientes. Después el modelo se depura y se valida mediante su comparación
con datos experimentales. Una ventaja de los modelos fisiológicos es que pueden
utilizarse para realizar extrapolaciones. Por ejemplo, puede predecirse la influencia de la
actividad física en la captación y disposición de sustancias inhaladas a partir de ajustes
fisiológicos conocidos de la ventilación y el gasto cardíaco. Un inconveniente es que
requieren una gran cantidad de datos independientes.
Utilidad de la toxicocinética
Estudio cuantitavo de los procesos que experimenta, en función del tiempo, un
xenobiótico en un organismo vivo. Al estudio de la velocidad de cambio de la
concentración de las especies tóxicas dentro del organismo. Busca los efectos de la
exposición y predecir el riesgo y la tolerancia. (12)
La toxicocinética nos va a indicar, en función del tóxico que queremos valorar cual será
el fluido a analizar (sangre, orina, heces, saliva etc.), el metabolito que debemos buscar y
que refleja el valor obtenido.
Absorción, Distribución y excreción de los toxicos
ABSORCIÓN
Es el mecanismo por el cual los xenobióticos atraviesan las barreras corporales para
entrar, antes de poder penetrar el flujo sanguíneo, la llegada del xenobiótico a la sangre
puede ocurrir a través de la piel, aparato digestivo, respiratorio, etc.; una vez en la sangre
puede metabolizarse, pero la mayor parte es distribuida, pudiendo quedar muy restringido
a algunos tejidos o que sea una distribución muy homogénea

40. La absorción de los xenobióticos está condicionada a algunos factores como:
características fisicoquímicas como el pH y el grado de ionización, las sustancias
pequeñas y liposolubles se distribuyen mejor por qué pueden atravesar fácilmente las
barreras.
La absorción de los xenobióticos dependerá de la vía de ingreso al organismo; las rutas
más obvias de exposición del cuerpo a los químicos son: la vía oral (ingestión), a
continuación la respiratoria (inhalación) y/o por la piel (dérmica) (1)
1. Absorción por vía inhalatoria
Es la más frecuente y la de mayor trascendencia en toxicología laboral; es también la más
rápida, al menos para gases y vapores, ya que el tóxico una vez que llega alveolos
pulmonares ha de atravesar el epitelio alveolo-capilar que es una membrana muy fina y
de gran superficie. Los gases y vapores se absorben por difusión con gran facilidad sobre
todo cuando se trata de compuestos liposolubles. La velocidad de difusión dependerá
principalmente del gradiente de concentración existente a un lado y otro de la membrana,
es decir en el aire alveolar y en la sangre. (2)
El recubrimiento del sistema respiratorio no es eficaz para evitar la absorción de
sustancias tóxicas en el cuerpo. El sistema respiratorio comprende las vías nasales, la
tráquea, la laringe y los pulmones. Los siguientes factores afectan la inhalación de
sustancias tóxicas:
• La concentración de sustancias tóxicas en la atmósfera.
• La solubilidad de la sustancia en la sangre y en los tejidos.
• La tasa respiratoria.
• La duración de la exposición.
• El estado del sistema respiratorio.
• El tamaño de la partícula tóxica. (3)
2. Absorción dérmica.
La piel es la primera línea de defensa frente al ambiente. La piel no es muy permeable,
sin embargo, algunos tóxicos pueden ser absorbidos por la piel en cantidad suficiente para
producir efectos en otros órganos, por ejemplo, el tetracloruro de carbono puede ser

41. absorbido por la piel y producir daños hepáticos, también muchos plaguicidas han
causado daños graves a través de su absorción por la piel. (2)
Las sustancias no polares atraviesan la piel más fácilmente que las polares y su paso es
proporcional a su liposolubilidad e inversamente proporcional a su tamaño. La absorción
de los tóxicos a través de la piel depende del estado de la piel, la permeabilidad de
sustancias hidrófilas y lipófilas se aumenta cuando la piel está dañada bien por
enfermedades de la piel o por haber estado en contacto con agentes lesivos como
detergentes, disolventes, fenol, ácidos fuertes etc. que puedan alterar la integridad de la
piel y de esta forma aumentar su permeabilidad a las sustancias químicas.
 La epidermis (capa externa).
La capa más exterior es el estrato córneo (capa carnificada). Esta es la estructura que
determina la tasa de absorción de las sustancias a través de la epidermis.
 La dermis (capa interior).
La capa interna de la piel suele llamarse la piel verdadera. En la piel de los animales, esta
es la capa que se convierte en cuero con el procesamiento químico. La dermis es la fuente
de oxígeno y de nutrientes para la epidermis. En esta capa se encuentran los folículos
capilares, las glándulas sudoríparas y las glándulas sebáceas (oleosas). Estas estructuras
desempeñan una función limitada en la absorción de sustancias en la piel.
 Tejido adiposo subcutáneo.
Esta capa ofrece amortiguación para las estructuras subcutáneas y confiere cierto
movimiento a la piel. (3)
3. Vía digestiva
Las intoxicaciones laborales por vía oral, generalmente están asociadas a prácticas
inadecuadas de trabajo, por ingestión accidental de sustancias, como puede ser por
pipetear con la boca, fumar, comer, beber en el laboratorio, guardar comidas o bebidas en
refrigeradores junto a productos químicos etc. Los tóxicos entran a través de la cavidad
bucal y salvo excepciones en las que puede ser absorbida por ésta (nicotina), son
absorbidas por el tracto gastro-intestinal, pasando de aquí al hígado, en éste primer paso
del tóxico por el “laboratorio principal del organismo”, donde sufrirá una primera
transformación (metabolito), pasando posteriormente al torrente sanguíneo, a la bilis o se
acumulará en él. (2)

42. La ingestión de sustancias tóxicas generalmente es incidental o inadvertida. El sistema
digestivo comprende la boca, el esófago (conducto por donde pasan los alimentos), el
estómago y el intestino (grueso y delgado). La función principal del sistema digestivo es
digerir y absorber los alimentos que comemos. La absorción de sustancias tóxicas es
afectada por factores físicos y químicos como la estructura del cuerpo y el tiempo que
permanecen en el cuerpo los alimentos que contienen las sustancias. (3)
4. Otras rutas.
Los ojos son un punto de contacto común para las sustancias tóxicas. El punto primario
de contacto para las sustancias tóxicas es la córnea. Los compuestos ácidos y básicos son
los tipos más comunes de exposiciones dañinas. Según el grado de la lesión, la córnea se
puede reparar a sí misma. La capa exterior del ojo está compuesta por tejido conjuntivo
denominado esclerótica. En la parte frontal del ojo, este tejido forma la córnea, la cual es
transparente. La capa media del ojo se denomina coroides, la cual forma el iris, en la parte
frontal del ojo. La capa más interior es la retina, la cual produce las imágenes. En dos
compartimientos oculares se alberga una sustancia líquida denominada humor acuoso y
una sustancia gelatinosa transparente denominada humor vítreo. El oxígeno y los
nutrientes deben propagarse a través del humor acuoso en la parte posterior de la córnea
para reparar el tejido dañado. Las inyecciones constituyen otra ruta común de exposición.
Se utilizan principalmente en los estudios con animales de laboratorio. A continuación,
se mencionan los diferentes tipos de inyecciones:
• Inyecciones intravenosas (en una vena).
• Inyecciones intramusculares (en un músculo).
• Inyecciones intraperitoneales (en la cavidad abdominal).
• Inyecciones intracutáneas (en la piel).
• Inyecciones subcutáneas (bajo la piel). (4)
DISTRIBUCIÓN
La distribución se define como la llegada y disposición de un xenobiótico en los diferentes
tejidos de un organismo. Es un proceso importante pues según su naturaleza, cada tejido
puede recibir cantidades diferentes del xenobiótico, el cual se mantendrá en este sitio por
tiempos variables. En síntesis, es el paso del xenobiótico a los diferentes compartimentos
celulares (intracelular, extracelular e intersticial). La tasa de distribución a un tejido

43. depende principalmente de dos factores: El flujo sanguíneo en el tejido y la facilidad con
la que el xenobiótico atraviesa la membrana capilar y penetra las células del tejido.
La distribución de xenobióticos en el cuerpo es controlada por la permeabilidad a través
de las membranas tisulares, el acceso a áreas especiales, como el SNC y el ojo, el paso a
la circulación fetal y el acceso a secreciones exocrinas como lágrimas, saliva, leche o
líquido prostático, presentan características peculiares, ya que la filtración a través de
hendiduras intercelulares en estas áreas está muy limitada. Por ello, el transporte de
xenobióticos en estas áreas se realiza por difusión pasiva o por transporte activo. Además,
en algunas de estas áreas hay diferencias de pH que pueden generar un efecto de
atrapamiento. (5)
1. Volumen de distribución.
El volumen aparente de distribución es el volumen teórico de líquido en el que habría
que disolver la cantidad total de fármaco administrado para que su concentración fuese
igual a la del plasma. Por ejemplo, si tras administrar 1000 mg de un fármaco se obtiene
una concentración plasmática de 10 mg/L, los 1000 mg se han distribuido
aparentemente en 100 L (dosis/volumen = concentración; 1000 mg/x L = 10 mg/L; por
lo tanto, x= 1000 mg/10 mg/L = 100 L).
El volumen de distribución no guarda correspondencia alguna con el volumen real del
cuerpo o sus compartimientos líquidos, sino que está relacionado con la distribución del
fármaco en el organismo. Cuando un fármaco se une mucho a los tejidos, solo queda
circulando una pequeña parte de la dosis, por lo que la concentración plasmática será
baja y el volumen de distribución grande. Los fármacos que permanecen en el torrente
circulatorio tienden a presentar volúmenes de distribución pequeños.
El volumen de distribución permite prever la concentración plasmática tras la
administración de una dosis determinada, pero aporta poca información acerca del
patrón específico de distribución. Cada fármaco se distribuye en el cuerpo de manera
específica. Algunos se concentran principalmente en el tejido adiposo, otros
permanecen en el líquido extracelular y otros se unen en gran medida a determinados
tejidos. (6)
2. Acumulación.
La acumulación es capaz de prolongar los efectos del tóxico tras cesar la exposición
debido a la liberación progresiva del producto acumulado, ya que el tóxico acumulado

44. está en equilibrio con el tóxico del plasma y se va liberando a medida que se metaboliza
o se excreta. Esta acumulación puede aumentar el tiempo de permanencia del tóxico en
el organismo. El tiempo de permanencia viene dado por su vida media biológica, que es
el tiempo necesario para que la concentración del tóxico se reduzca a la mitad, el proceso
de eliminación puede ser mediante metabolización o excreción.
Para algunas sustancias, su vida tóxicos en:
• Acumulativos, despreciable o nula velocidad de eliminación; pudiéndose
acumular en un órgano interno (pesticidas en el tejido adiposo) o en un órgano
externo (sílice en los pulmones) Servicio de Prevención de Valencia CSIC
• No acumulativos, velocidad de eliminación alta, por ejemplo, algunos disolventes
que, a las pocas horas de haber cesado la exposición o durante el fin de semana,
se eliminan totalmente del organismo.
• Parcialmente acumulativos, se eliminan lentamente, por ejemplo, algunos
metales. (7)
3. Barreras.
 La barrera hematoencefálica
Está ubicada en la pared capilar. No es un obstáculo absoluto para el pasaje de tóxicos
hacia el sistema nervioso central (SNC) pero es menor permeable que otras zonas del
cuerpo. Las sustancias tienden a pasar por el endotelio capilar mismo. Además, las células
endoteliales de los capilares contienen proteínas MDR dependientes de ATP. La proteína
MDR expulsa gran cantidad de sustancias fuera de la célula. Crea un flujo de expulsión
de la célula dependiente de ATP con una amplia especificidad de sustrato. Existe como
mecanismo de defensa contra sustancias xenobióticas. La baja concentración de proteínas
del líquido intersticial del cerebro y el enlace a proteínas no sirve como mecanismo para
la transferencia de sustancias tóxicas de la sangre al cerebro. Por ello, la penetración de
sustancias tóxicas en el cerebro depende de su liposolubilidad.
 La barrera placentaria
Difiere anatómicamente entre diversas especies animales. El número de capas cambia a
medida que progresa la gestación. Posee sistemas de transporte activo y enzimas de
biotransformación que protege al feto de ciertas sustancias. Las sustancias difunden desde

45. la sangre de la madre al feto. La concentración de las sustancias en los diversos tejidos
del feto dependerá cada tejido para concentrar el tóxico.
El eritrocito desempeña un papel interesante en la distribución de ciertos tóxicos. Su
membrana representa un obstáculo para el pasaje del mercurio inorgánico, pero no para
el alquilmercurio. Existe afinidad en el citoplasma del eritrocito por alquilmercurio.
Debido a ello, la concentración de compuestos inorgánicos de mercurio en los eritrocitos
es solo casi la mitad que en el plasma. (8)
4. Unión a la sangre.
La unión a proteínas plasmáticas (albúmina, alfa1-glicoproteína, globulinas) en sangre
establece un equilibrio entre dos formas distintas del fármaco; la forma unida (queda
retenida en plasma, por su tamaño no puede atravesar las membranas biológicas) y la
forma libre (difunde a los tejidos y se une a los receptores y es responsable de la acción
farmacológica o tóxica). La molécula de proteína tiene un número limitado de sitios
donde se pueden ligar, tanto los xenobióticos, como los compuestos endógenos. Así que,
un agente determinado tiene que competir con los demás compuestos (xenobióticos y/o
endógenos) por los sitios de unión disponibles. La unión reversible del compuesto a las
proteínas impide la difusión simple pero no limita su transporte activo. (9)
ELIMINACIÓN
La eliminación es la desaparición de una sustancia del cuerpo. Puede consistir en su
excreción al exterior del organismo o en su transformación en otras sustancias que no son
captadas por un determinado método de medición.
1. Curva de concentración-tiempo.
La curva de concentración en sangre (o plasma) en relación con el tiempo es una forma
cómoda de describir la captación de un xenobiótico por el organismo y su desaparición
de él. (10)
2. Área bajo la curva.
El área bajo la curva (ABC) corresponde a la integral de la concentración de plasma de
un fármaco frente a un intervalo de tiempo definido. El nombre completo es área bajo la
curva de la concentración plasmática y se utiliza para cuantificar la absorción hacia la
circulación sistémica, Cuando no hay saturación metabólica u otros procesos no lineales,
la ABC es proporcional a la cantidad de sustancia absorbida.

46. En la práctica, se usa la aproximación:
AUC = ƒ ([C] X Dt),
donde ƒ es la fracción de absorción biodisponible; [C] es la concentración medida; y Dt
es el intervalo de tiempo entre dos mediciones. (11)
3. Vida media biológica.
La vida media biológica (o vida media) es el tiempo que se necesita, a partir del momento
en que cesa la exposición, para reducir a la mitad la cantidad presente en el organismo.
Como muchas veces es difícil valorar la cantidad total de una sustancia, se emplean
métodos de medición como la concentración en sangre (plasma). El concepto de vida
media debe utilizarse con prudencia, ya que ésta puede modificarse, por ejemplo, con la
dosis y la duración de la exposición. Además, muchas sustancias poseen complejas curvas
de declinación, con varias vidas medias. (10)
4. Biodisponibilidad.
La biodisponibilidad es la fracción de una dosis administrada que entra en la circulación
sistémica. Cuando no hay aclaramiento pre sistémico, o metabolismo de primer paso, la
fracción es 1. En la exposición oral, el aclaramiento pre sistémico puede deberse al
metabolismo en el contenido gastrointestinal, las paredes intestinales o el hígado. El
metabolismo de primer paso reduce la absorción sistémica de la sustancia y en cambio
incrementa la absorción de sus metabolitos. Ello puede hacer que se modifique el cuadro
de toxicidad.
La biodisponibilidad de un principio activo se refiere a la velocidad y magnitud con la
que el mismo accede a su sitio de acción. No obstante, la determinación de los niveles de
principio activo en el sitio de acción puede resultar inviable en ciertos casos (por ejemplo,
pensemos en cuán invasiva resultaría la cuantificación de la concentración de fármaco
para cualquier fármaco cuyo sitio de acción estuviera ubicado en el sistema nervioso
central). (11)
5. Aclaramiento.
Volumen de sangre o plasma o masa de un órgano del que se ha eliminado una sustancia
por metabolismo o excreción en un tiempo dado; se expresa en unidades de volumen o
de masa por unidad de tiempo. Puede expresarse también como relación entre la velocidad
de excreción renal y la concentración plasmática (cantidad de sustancia eliminada por

47. minuto en la orina dividida por la concentración sanguínea). Puede referirse a cualquiera
de los órganos excretores (12).
6. Aclaramiento intrínseco.
El aclaramiento intrínseco es la capacidad que poseen las enzimas endógenas de
transformar una sustancia, y se expresa también en volumen por unidad de tiempo. Si el
aclaramiento intrínseco de un órgano es muy inferior al flujo sanguíneo, se dice que el
metabolismo está limitado por la capacidad. A la inversa, si el aclaramiento intrínseco es
muy superior al flujo sanguíneo, se dice que el metabolismo está limitado por el flujo
(13).
EXCRECIÓN
La excreción es la salida del organismo de una sustancia y de sus productos de
biotransformación.
1. Excreción en la orina y la bilis.
El principal órgano excretor es el riñón. Algunas sustancias, especialmente los ácidos de
alto peso molecular, se excretan con la bilis. Una fracción de las sustancias biliares
excretadas puede reabsorberse en el intestino. Este proceso, denominado circulación
entero hepática, es habitual en las sustancias conjugadas tras la hidrólisis intestinal del
conjugado.
2. Otras vías de excreción.
 Excreción a la leche.
La excreción se realiza por difusión simple. Como la leche es ligeramente acida, los
compuestos básicos alcanzaran un nivel más elevado en la leche que en el plasma
mientras que sucede lo contrario para los compuestos ácidos. Los compuestos lipofílicos
(DDT. PCB) alcanzan un nivel superior en leche que en el plasma debido a su contenido
graso. (8)
 Excreción intestinal.
Los fármacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusión
pasiva, en partes distales en que el gradiente de concentración y la diferencia de pH lo
favorezcan