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  1. 1. Conceptos básicos Farmacocinética
  2. 2. Farmacología Estímulo (fármaco, nutriente) Respuesta Blanco: Célula, órgano, aparato, sistema
  3. 3. Fármaco • Sustancia que ocasiona un cambio en la función biológica a través de sus acciones químicas. • Origen: Naturales, semisintéticos, sintéticos • Propiedades físicas: Sólidos, líquidos y gaseosos (vía de administración) • Propiedades químicas: Interactúa con moléculas receptoras • Membrana celular: p.e. receptores acoplados a Proteinas G (GPCR), receptores hormonales • Reactividad: Enlaces covalentes, enlaces iónicos, puentes de hidrógeno, fuerzas de van der Waals
  4. 4. Ramas de la Farmacología • Farmacognosia: origen y características botánicas, organolépticas, fisicoquímicas • Farmacocinética: procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco en el organismo • Biofarmacia: biodisponibilidad y bioequivalencia • Farmacodinamia: acciones y efectos de fármacos sobre el organismo (mecanismos de acción a través de receptores en órganos, aparatos y sistemas) Mecanismo de acción: procesos bioquímicos y fisiológicos a través de los cuales se produce una respuesta. • Farmacología clínica: Efectos de humanos sanos y enfermos con el fin de determinar usos terapéuticos • Farmacogenética, farmacogenómica: cómo la expresión de genes altera el efecto del fármaco (polimorfismos en genes de enzimas) o viceversa. • Toxicología: estudio de reacciones adversas
  5. 5. Medicamento • Producto elaborado farmacéuticamente: principio activo y excipientes (ingredientes inertes que pueden coadyuvar a la absorción del fármaco) que incrementan la *biodisponibilidad del fármaco. • Biodisponibilidad: Porcentaje de fármaco que llega al sitio de acción sin alteraciones para producir un efecto terapéutico: genérico vs similar • Tipos de medicamentos de acuerdo a su acceso: • Receta médica: efectos secundarios graves, no publicidad • Publicitarios: alivian síntomas menores • Uso hospitalario • Visados y Extranjeros
  6. 6. Farmacocinética • Acciones del organismo sobre el medicamento • Cuantificar la evolución del fármaco en el organismo • Biofarmacia: cómo puede variar la farmacocinética y farmacodinamia según las variables de formulación. • Famacotécnia (estudio de excipientes para mantenerlos dentro del organismo) • Biodisponibilidad: • Propiedades fisicoquímicas • Dosificación y vía de administración • Sustrato biológico: permeabilidad intrínseca
  7. 7. • Biodisponibilidad absoluta: 90% del fármaco absorbido • Biodisponibilidad relativa: si el producto de referencia es equivalente al producto innovador, p.e. genéricos intercambiables vs similares.
  8. 8. Absorción Fármaco libre Sitio de acción Receptores Metabolitos Biotransformación Ligado Libre Excreción Depósitos tisulares Libre Ligado Fármaco Ligado Circulación general Goodman, Hardman, Limbird, 10 ed, 2003
  9. 9. Sistema LADME: Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción Fármaco en la forma de administración Liberación Absorción Compartimento central Fármaco libre Distribución Compartimento periférico Metabolismo Biofase F + R FR Respuesta Excreción Proteínas plasmáticas
  10. 10. Liberación • Separación del fármaco del resto de los componentes que forman el medicamento. • El fármaco debe disgregarse y ser disuelto
  11. 11. Absorción • Proceso a través del cual el fármaco accede a la circulación sistémica • Depende de factores como: • Fisicoquímicos: cristalización, tamaño de partícula, solubilidad, hidratación, estructura química • Formulación: coadyuvantes, excipientes • Variables fisiológicas Chaturvedi PR, et al., 2001
  12. 12. Membrana celular
  13. 13. Transporte celular
  14. 14. Transporte celular • Difusión simple: atraviesan bajo un gradiente de concentración, Entre mayor el coeficiente de partición (agua-fármaco-membrana) mayor [Fármaco] en la membrana. La forma no ionizable es la más liposoluble: Ley de Fick favorece a moléculas no cargadas en función del pH del entorno y pKa del fármaco Ecuación de Henderson-Hasselbach HA [H+] + [A-] pKa= pH + log [HA] [A-] BH+ [H+] + [B] pKa= pH + log [H+] [B]
  15. 15. Ejemplo • La aspirina tiene un pKa de 3.5 y es un ácido débil, ¿en dónde se disolverá mejor: estómago (pH 1.5 o intestino delgado (pH 5)?
  16. 16. Transporte celular Difusión facilitada: proteínas transportadoras (bajo del gradiente de concentración)
  17. 17. • Transporte activo: (arriba del gradiente de concentración) requiere energía (ATP), p.e. Glicoproteína P MDR-1 (multiple drug resistance 1). La glicoproteínas pueden limitar la absorción de fármacos
  18. 18. Ejemplo Location Endogenous substrates Substrates used experimentally Substrate drugs Inhibitors Intestinal enterocytes, kidney proximal tubule, hepatocyte, brain endothelia, placenta, cornea Steroids, lipids, bilirubin, bile acids Calcein AM, Digoxin, dexamethasone Digoxin, loperamide, berberine, irinotecan, doxorubicin, vinblastine, paclitaxel, fexofenadine, seliciclib Cyclosporine, quinidine, tariquidar, verapamil
  19. 19. • Biodisponibilidad: Fa= fracción de dosis absorbida Fa=(S)(F)(D) S=fracción de fármaco activo administrado F=factor de biodisponibilidad D=Dosis i.v.: F= 1 Elixir F=0.8 Gelatina F:1.0
  20. 20. Vías de administración • Oral: fármacos son absorbidos a través de la mucosa gastrointestinal boca → estómago →intestino delgado →intestino grueso El grado de absorción depende de pKa del fármaco y del pH del entorno: Ácidos se absorben en medios ácidos (pH de jugo gástrico 1.5) Bases débiles se absorben poco en el estómago (ionización) y más en el duodeno (pH 5).
  21. 21. • Vía parenteral: No entéricas • Subcutánea: 2 mL • Intramuscular: 5 mL • Intavenosa: (50 a 1000 mL), biodisponibilidad del 100% → bolo intravenoso intermitente o continuo • Intraarterial • Otras: Intracardiaca, intrasinovial, intratecal Soluciones estériles hiper o hipotónicas, isotónicas ¿A qué se refiere el térmico isotónico?
  22. 22. citólisis crenación
  23. 23. • Tópica: piel, mucosas • Transdérmica o percutánea • Inhalatoria: mucosa bronquial • Rectal • Ocular • Nasal • Ótica (oído externo)
  24. 24. Sistema LADME: Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción Fármaco en la forma de administración Liberación Absorción Compartimento central Fármaco libre Distribución Compartimento periférico Metabolismo Biofase F + R FR Respuesta Excreción Proteínas plasmáticas
  25. 25. Distribución • Influenciada por el flujo sanguíneo, más rápida que la eliminación A) Compartimentos 1. Central: incluye órganos con buena perfusión: corazón, sangre, hígado, cerebro y riñones, hay un alto equilibrio del fármaco. 2. Periféricos: incluyen tejido adiposo y músculo esquelético, tienen menor perfusión y por lo tanto menor equilibrio.
  26. 26. La redistribución de un compartimento a otro altera la duración del efecto en el órgano blanco. Por ejemplo el anestésico tiopental tiene alta liposolubilidad (equilibrio rápido en el cerebro), per su efecto es corto por su redistribución en tejido adiposo. • 3. Especiales. La entrada de fármacos en el Líquido cefalorraquídeo (LCE) y Sistema nervioso central (SNC) es restringida por estructura de capilares y células gliales (excepto el plexo coroideo). La barrera sanguínea cerebral limita el acceso de antiobióticos y agentes anticancerígenos. El líquido pericardial, secreciones bronquiales y fluidos del oído medio también limitan el acceso de los fármacos. Distribución
  27. 27. Parámetros farmacocinéticos • Volumen de distribución: es calculado a partir de la concentración total en sangre Vd= D/Coplasmática D= dosis Co= concentración del fármaco en el organismo inmediatamente después de la administración
  28. 28. B) Efecto del primer paso: arteria Órgano blanco vena Corazón GI Hígado Biotransformación 99 % de los fármacos arteria vena
  29. 29. C) Proteínas plasmáticas (PP): F + PP → F-PP (enlaces débiles y reversibles) Ácidos débiles y neutrales → albumina Básicas → α-1-glicoproteína Proteínas en Superficie de eritrocitos Efectos: Reversible, débil, compartimento temporal, depende de la concentración plasmática de proteínas Reducción o incremento del proceso de eliminación Concentraciones locales: intra o extracelular
  30. 30. Metabolismo • Transformar los fármacos usando las vías bioquímicas existentes • Fase I: Oxidación, hidrólisis, reducción, descarboxilación • Fase II: Fase de conjugación, fase metabólica final, involucra unión a grupos polares: ácido glucorónico, ácido acético, glicina, glutatión, metilación y sulfatos.
  31. 31. Biotransformación
  32. 32. Excreción • Riñones: 20-25% gasto cardiaco • Filtración glomerular: exclusión de fármacos por tamaño molecular, ultrafiltración • Secreción tubular activa: difusión facilitada por transportadores de membrana en el túbulo proximal • Reabsorción tubular pasiva: pH de orina (4.6-8) y carácter ácido del fármaco. Si la orina es más básica los fármacos de carácter básico se reabsorben más.
  33. 33. Parámetros farmacocinéticos • Aclaramiento: velocidad de depuración del organismo (o de un órgano)y se define como volumen ideal de plasma que queda libre de fármaco por unidad de tiempo: Cl=kVd (modelo unicompartimental) Cl=aclaramiento k= cte. de eliminación Vd=volumen de distribución Factores que afectan el Cl: peso, superficie corporal, gasto cardiaco, interacciones fármaco-fármaco, tasa de extracción, función hepática, unión a proteínas plasmáticas y función renal.
  34. 34. • t1/2: vida media del fármaco, tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad. t1/2=0.693/k (sólo en reacciones de 1er orden) Resveratrol: 10 min
  35. 35. Cinética de primer orden: • exponencial Compartimento 1 Compartimento 1 Compartimento 2 Goodman, Hardman, Limbird, 10 ed, 2003
  36. 36. Dosis múltiple Cmax Cmin Css Css=-D/InFr Css=Co promedio D=Dosis Fr= fracción de fármaco remanente Goodman, Hardman, Limbird, 10 ed, 2003
  37. 37. Goodman, Hardman, Limbird, 10 ed, 2003

Notas do Editor

  • Fig. 1. Schematic representation of the process of drug absorption following oral administration of drugs. Drugs are absorbed into the portal circulation (Fa), with the fraction reaching the portal circulation being Fa. Fg, where Fg is the fraction not removed by the gut. The fraction of dose entering the hepatic vein is the fraction escaping liver clearance and can be estimated as Fa. Fg. Fh. The arterial bioavailability of the drug is the product of drugs escaping the intestinal, liver and lung clearance and can be estimated from Fa. Fg. Fh. Fl.
  • El grado de absorción y distribución depende del paso del fármaco a través de barreras biológicas: membranas celulares
  • La droga suficientemente solubeen lípido puede disundirse por gradiente de concentración

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