Il Registro Nazionale per l’ADHD
Nicoletta Adamo, Alessandro Zuddas
Centro Terapie Farmacologiche in Neuropsichiatria dell’Infanzia e
dell’Adolescenza
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Cagliari
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari
La nuova Pediatria: isola o continente? 5º Congresso Nazionale C.I.pe.
Cagliari, 4 Ottobre 2008

ADHD: Criteri diagnostici (DSM-IV)
A. Sei o più sintomi di Inattenzione o di Iperattività/Impulsività
(presenti da almeno sei mesi)
B. Esordio prima dei 7 anni di età
C. Disturbo presente in almeno due contesti (casa,scuola,gioco,etc)
D. Compromissione significativa del funzionamento globale
(scolastico, sociale, occupazionale etc.)
Specificare se : prevalentemente inattentivo
prevalentemente iperattivo
tipo combinato
Prevalenza nei bambini in età scolare: 3-7% (APA 2000)
In Italia (studi con questionari): 1-3%

Sintomi nucleari
 Inattenzione
 Iperattività
 Impulsività
Comorbidità Psichiatriche
 Disturbi dirompenti del
comportamento (disturbo della
condotta e disturbo oppositivo-
provocatorio)
 Disturbi di ansia e di umore
Portano a
+
Compromissione Funzionale
Bambino
 Bassa autostima
 Incidenti e danni fisici
 Fumo / abuso di sostanze
 Delinquenza
Scuola/ lavoro
 Difficoltà accademiche/
risultati insoddisfacenti
 Difficoltà lavorative
Casa
 Stress familiare
 Difficoltà come genitori
Sociale
 Scarse relazioni
interpersonali
 Deficit di socializzazione
 Difficoltà relazionali
Quadro Clinico
Decorso – Compromissione psicosociale

D.Antisociale
Personalità
D.Ansia D.Umore
Infanzia Adolescenza Età Adulta
D. Uso
Substanze
D.Oppositivo
Provocatorio Disturbo
Condotta
ADHD
Loeber et al. 2000

25-35% Recupero completo in adolescenza
Ritardo di sviluppo di specifiche funzioni;
40-50% Persistenza in adolescenza, talvolta in età adulta:
in genere, sviluppo di strategie di compenso, ma:
minore scolarizzazione, possibili difficoltà occupazionali e sociali
15-25% Evoluzione verso altra psicopatolgia ( le “cicatrici”):
Disturbo antisociale di personalità e/o da abuso di sostanze
Il contesto ambientale è un mediatore cruciale per tale evoluzione
Cantwell JAACAP 1995; Mannuzza Arch.Gen.Psych.1985, 1993, 1998; Barkley JCCP 2004
Decorso

Interventi Psicoeducativi cognitivo-comportamentali:
• Per il bambino (Psicoeducazione, Child training)
• Per i genitori (Psicoeducazione, Parent training)
• Per la scuola (Psicoeducazione, terapia comportamentale)
Terapie Farmacologiche:
• Psicostimolanti (metilfenidato, d-amfetamina, pemolina)
• Clonidina/guanfacina
• Desimipramina/Imipramina
• Atomoxetina
L’utilizzo dei farmaci è raccomandabile in tutti i casi di ADHD moderato o severo
L’intervento multimodale si è dimostrato più efficace del solo trattamento
farmacologico
Interventi terapeutici per l’ADHD

Psicostimolanti
• Rappresentano la terapia più efficace per l’ADHD
• Il Metilfenidato (Ritalin) è il più utilizzato
• Agiscono sui trasportatori delle monoamine
modulando la quantità di dopamina (e noradrenalina)
nello spazio intersinaptico
• Tasso di risposta 75-90 %
Controversie:
Arresto / ritardo della crescita
Tics
Tossicità Cognitiva
Abuso
Uso in adolescenza

Efficacia degli interventi
Normalizzazione sintomatica nello studio MTA
Trattamento
standard
MED MED +
CBT
CBT
MTA Cooperative Group
Arch. Gen. Psychiatry 1999

Atomoxetina
• Blocca in maniera altamente specifica il re-uptake della
noradrenalina (inibitore selettivo del trasportatore della NA)
• Ha bassa affinità per altri trasportatori neuronali
• Farmaco sviluppato esplicitamente per l’età evolutiva
• Tasso di risposta 70%
• Efficacia a breve e lungo termine dimostrata

Atomoxetine Relapse Prevention study
atomoxetine
(n=604)
1 Wk 58 Wks
10 Wks 2 Wks
placebo (n=124)
ATX (n= 292)
ATX (n=81)
placebo (n=82)
40 Wks
Buitelaar ECAP 2004 Days to Relapse
0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275
Proportion
Not
Relapsing
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Placebo
Atomoxetine
Michelson JAACAP 2004
Buitelaar Biol.Psych. 2006

Tollerabilità ed eventi avversi
MHRA (Medicines and Health Care Products Regulatory Agency) in UK, raccoglie le
segnalazioni spontanee su problemi insorti i persone in terapia con
farmaci.
Basandosi sui dati delle segnalazioni spontanee in UK i più comuni eventi
avversi di metilfenidato e atomoxetina sono molto simili ed includono:
– Nausea
– Vomito,
– Cefalea
– Irritabilità / aggressività
Altri eventi avversi da monitorare: movimenti involontari, tossicità cognitiva
(overfocusing), disforia, dispercezioni, ritardo di crescita.
MHRA 2005
Nella gran parte dei casi, tali effetti indesiderati sono lievi e recedono
rapidamente alla sospensione della terapia

Eventi avversi rari ma gravi
Sulla base delle Segnalazioni Spontanee, sono stati messi in
evidenza una serie di eventi avversi inattesi e rari per Atomoxetina,
successivamente rivalutati in maniera rigorosa anche per gli
Stimolanti:
 Aritmie cardiache
 Insufficienza epatica acuta
 Convulsioni
 Ideazione Suicidaria

Il Registro Nationale per l’ADHD

• giugno 2002 - CD SINPIA: approvazione “Linee Guida per la diagnosi e la
terapia farmacologica del Disturbo da Deficit Attentivo con Iperattività (ADHD)
in età evolutiva”
• marzo 2003 - Consensus Conference di Cagliari
• luglio 2003 - Commissione Unica del Farmaco (CUF): Decreto sul MPH:
riclassificazione (dalla tabella I alla tabella IV) e approvazione per il suo uso
nel trattamento dell’ADHD
• Il Ministero della Salute con proprio Decreto del 22 luglio 2003 (pubblicato
sulla G.U. n.230 del 3 ottobre 2003) ha istituito il Registro Nazionale del
Metilfenidato operativo dal momento della sua commercializzazione in Italia
• Il Comitato Tecnico Scientifico dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) con
Deliberazione del 15 febbraio 2005 ha autorizzato l’immissione in
commercio del Metilfenidato Cloridrato (Ritalin ®) con l’indicazione
terapeutica per i “Disturbi dell’Attenzione con Iperattività”
• Il Consiglio di Amministrazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in
data 8 marzo 2007 ha approvato l’autorizzazione per l’immissione in
commercio del Metilfenidato Cloridrato (Ritalin ®) e dell’Atomoxetina
(Strattera ®) per il trattamento della Sindrome da “Deficit di Attenzione con
Iperattività”
La storia

• Standardizzare le procedure diagnostiche
a livello nazionale (rete di Centri di Riferimento Regionali)
• Monitorare le prescrizioni farmacologiche
terapia combinata (farmacologica con interventi psicoeducativi)
farmacoterapia prescritta quando realmente necessaria
• Monitorare l’efficacia e la sicurezza dei famaci
eventi avversi
• Raccogliere dati epidemiologici
sulla terapia dell’ADHD nel medio e lungo termine
(appropriatezza dell’uso dei farmaci, sicurezza, co-morbidità,
farmaci concomitanti)
Gli obiettivi
Strumento di Farmacovigilanza
e di Prevenzione dell’abuso e uso incongruo

Popolazione di riferimento
Bambini e Adolescenti di eta` compresa tra 6 e 18 anni con diagnosi di
ADHD e indicazione al trattamento con Metilfenidato
Procedure
Valutazione e diagnosi presso i Servizi di NPI territoriali e presa in carico
del bambino con gli interventi integrati (scuola, famiglia, contesti di vita)
Invio presso i Centri di riferimento regionali per la eventuale prescrizione di
una terapia farmacologica
Conferma ipotesi di terapia farmacologica, inizio terapia e arruolamento
nel Registro da parte del Centro di riferimento
Periodo di attività del Registro
Bambini e adolescenti che assumono una terapia per l’ADHD saranno
seguiti per almeno 2 anni
Valutazione degli outcomes a 12 e a 24 mesi dall’attivazione del registro
Protocollo del Registro

Bambino con
sintomatologia
Famiglia
Scuola
Psicologo
Servizi Sociali
Pediatra
Servizi territoriali NPIA
Diagnosi ADHD
se necessario
Presa in carico e scelta di
interventi conseguenti:
scuola, famiglia, contesti di vita
Centro NPIA di riferimento per l’attivazione
del percorso diagnostico-terapeutico dell’ADHD
Soggetti già in trattamento farmacologico
prima dell’attivazione del Registro
NO
Conferma
della diagnosi o della
proposta di terapia
farmacologica
SI, attivazione Registro
area di
Aruolamento e
Follow-Up
area di
Registrazione
e valutazione
diagnostica
NO
esito negativo
esito positivo
Ha già assunto o sta
assumendo farmaci senza significativi
effetti collaterali?
Prima somministrazione
del farmaco in ambiente
clinico
Piano terapeutico - Prima prescrizione - Follow up ravvicinato nel primo mese - Coordinamento con territorio
PdF
Follow up pediatrico
Prescrizioni successive
Dati per registro
Centro NPIA di riferimento
Follow up semestrale
Dati per registro
Coordinamento con territorio
Servizi territoriali NPIA
Follow up neuropsichiatrico
Prescrizioni successive
Proseguimento presa in carico complessiva
Dati per registro
Ipotesi di terapia farmacologica
SI
Il Centro indica NPIA e PdF che
dovranno seguire il paziente

Registrazione del bambino (Centri di Riferimento Regionali di NPI)
Arruolamento
– Dati demografici
– Anamnesi personale e familiare
– Trattamenti precedenti o in corso
Valutazione diagnostica
– Valutazioni sul bambino, Questionari per genitori e insegnanti
– Esame obiettivo e neurologico
– Diagnosi e Consenso Informato
– Registrazione Pediatra di libera scelta, Neuropschiatra Infantile
Trattamenti
– Farmaci
– Interventi Psicologici
Eventi avversi

Follow-up mensili (Pediatra, Medico, Specialista NPI)
Valutazione
– Colloquio clinico
Esame obiettivo e neurologico
– Peso
– Altezza
– Pressione arteriosa
– Frequenza cardiaca
– ECG, EEG, RMN (facoltativi)
Terapie farmacologiche
– Farmaci per l’ADHD (dose e dosaggio effettivamente assunto)
– Altri farmaci
Eventi avversi
– Effetti indesiderati
– Scheda Sospetta reazione avversa

Scheda Esame obiettivo e neurologico

Follow-up semestrali (Centro di NPI)
Valutazione
– Valutazioni sul bambino, Questionari per genitori e insegnanti
– Esame obiettivo e neurologico
Valori di crescita e parametri vitali
– Peso
– Altezza
– Pressione arteriosa
– Frequenza cardiaca
(ECG fortemente raccomandato, EEG, MRI quando appropriato)
Terapie farmacologiche
– Farmaci per l’ADHD (dose e dosaggio effettivamente assunto)
– Altri farmaci
Interventi comportamentali
Eventi avversi

I primi 12 mesi di attività
Centri di Riferimento
Accreditati dai Governi Regionali 130
Attivi (almeno 1 paziente) 76
Attivi con piu` di 20 pazienti in terapia 23
Pazienti
Registrati 977
Arruolati (almeno 1 prescrizione) 777

Diagnosi e Severità
(procedure di valutazione)
Tipo di valutazione N. %
Colloquio clinico 749 96.4
K-SADS-PL 472 60.9
PICS-IV 55 7.1
Altra intervista 36 4.6
DICA 4 0.5
ADHD rating scale 198 25.5
SNAP_IV 472 60.7

Sottotipi ADHD e Comorbidità
Disturbi associati N. %
Disturbo Oppositivo-Provocatorio 380 47.9
D. Apprendimento 362 46.6
D. Ansia 117 15.1
Depressione 65 8.4
D. della Condotta 58 7.5
Associazioni di comorbidità N. %
un solo tipo 337 43.4
Due tipi 231 29.7
Tre o piu` 59 7.6
Nessuna comorbidità 150 19.3
Sottotipi N. %
ADHD-I 85 10.9
ADHD-C 661 85.1
ADHD-H 31 4.0
Totale 777 100

Interventi Psicoeducativi
Combinazioni per tipo di Interventi
psicosociali
N. %
Un tipo 163 21,0
Due tipi 254 32,7
Tre o piu` 360 46,3
Interventi N. %
Counseling 445 58.6
Parent Training 300 38.2
Child Training 208 26.8
Altro 179 23.0
Terapia cognitivo-comportamentale 174 21.0
Psicoterapia psicodinamica 92 11.8
Terapia familiare 64 8.2

Atomoxetina Metilfenidato Totale
Classe d'età*
N. % N. % N. %
6 - 7 73 62.4 44 37.6 117 15.3
8 - 9 116 56.3 90 43.7 206 26.7
10 - 13 170 52.1 156 47.9 326 42.4
14 - 17 73 60.3 48 39.7 121 15.6
Totale 432 56.1 338 43.9 770 100.0
*Esclusi 7 pazienti arruolati con altre terapie non specificate
Stratificazione per Età e Terapia
56.1% Atomoxetina
Metilfenidato 43.9%

Parametri vitali
MPH
Basale
± SD
6° mese FU
± SD
t P
P.A. sistolica 105.8 ± 11.6 105.3 ± 10.46 0.153 0.88
P.A. diastolica 64 ± 8.85 61.1 ± 7.87 1.71 0.105
Fq cardiaca 72.8 ± 11.86 78.9 ± 10.78 -1.77 0.093
Basale
± SD
6° mese FU
± SD
t P
P.A. Sistolica 103.6 ± 19.97 105.8 ± 11.79 -0.761 0.46
P.A. Diastolica 67.5 ± 7.72 68.6 ± 8.71 -0.41 0.68
Fq cardiaca 78.8 ± 7.52 78.8 ± 11.72 -1.09 0.29
ATMX

Parametri di crescita
Nessun significativo effetto su peso, altezza e velocità
di crescita nei primi 6 mesi di follow-up
Periodo breve per poter valutare gli effetti sulla
crescita?

Motivi di interruzione dei farmaci
MPH
(n=18)
ATMX
(n=49)
Totale
(n=67)
Miglioramento clinico 3 8 11
Mancanza di efficacia 4 15 19
Eventi avversi 1 11 12
Decisione pz/genitore 9 12 21
Scarsa compliance
/ perso ai FollowUp
1 3 4

Eventi avversi che hanno portato a
interruzione della terapia
Eventi avversi MPH
(n=4)
ATMX
(n=10)
Total
(n=14)
Ideazione Suicidaria 1 1
Cambio di personalità 1 1
Inappetenza 1 1 2
Afasia (1)* 1
Tachicardia 1 1
Ipotensione 1 1
Allungamento QT 1 1
Ipomania 1 1
Convulsioni 1 1
Rash 2 2
Disturbi gastrointestinali 2 2
Paralisi vescicale 1 1

ECG e sicurezza cardiovascolare
Pazienti ECG
effettuato
ECG
(anomalie)
Arruolamento 770 770 none
Follow up 6º mese 165 142
(86.1%)
9
Alterazioni ECG MPH ATX
Blocco incompleto branca dx 2 2
Aritmia sinusale 1
Bradicardia sinusale 1
Tachicardia sinusale 1
Anomalia recupero dell’onda U 1
Ritardo di conduzione dx 1

Implicazioni cliniche
• È la prima rete nazionale formale in Neuropsichiatria Infantile
• È un importante strumento di Farmacovigilanza
• Sembra essere efficace nel verificare:
Appropriatezza dei criteri diagnostici
Appropriatezza delle prescrizioni farmacologiche
Terapie multimodali
Co-morbidità e trattamenti associati
Reazioni avverse

Limiti
Bias Regionali per i Centri di Riferimento e Servizi territoriali NPI
Differenze in Organizzazione dei Servizi
Dotazioni Personale & tecnologie
Procedure/ Tradizioni
Pediatri e Medici di Famiglia
Fattore età: abilità informatiche/ esperienza internet
Esclusi dal registro
Minori con MPH a rilascio prolungato (importazione dall’estero)
Giovani adulti (metilfenidato)
 Numero di pazienti ancora piccolo
 Breve durata
 Disturbo cronico

Grazie per l’attenzione

Effetti indesiderati degli stimolanti
• Più frequenti, in genere modesti e facilmente gestibili:
• insonnia ridurre/evitare la dose nel tardo
pomeriggio
• d. gastrointestinali somministrare il farmaco dopo i pasti
• inappetenza somministrare il farmaco dopo i pasti
• Meno frequenti:
Rash cutaneo, nausea, cefalea, vertigini, cambiamenti della
pressione arteriosa, movimenti involontari (tics), idee ossessive,
allucinazioni, variazione del tono d’umore, aumento/diminuzione
dell’eloquio, ansia, eccessiva euforia, irritabilità, tristezza (disforia).

Domande
Registro per tutti i casi di ADHD?
NO (ma per le regioni ancora inadempienti o ritardatarie, il sistema è pronto)
Monitoraggio Cardiovascolare (allungamento QT, ipertensione, tachicardia,
morte improvvisa, altri disturbi cardiaci)?
SI (ma considerare la natura volontaria della raccolta di informazioni)
Effetti Cerebrovascolari / neuropsichiatrici?
SI (ma il numero di pazienti è ancora piccolo)
Effetti su velocità di crescita e maturazione sessuale?
Possibili (breve durata; informazioni sugli stadi di Tanner non raccolte)

Eventi avversi cardiovascolari
Metilfenidato
 Segnalazioni spontanee di palpitazioni, aritmia, cianosi e
tachicardia (come riportato nelle informazioni di prodotto del
MPH).
 Rari casi di arterite cerebrale in bambini che assumevano
metilfenidato (Thomall 2006; Schteinschnaider 2000;
Trugman 1988)
 Sette casi documentati di Morte improvvisa in bambini che
assumevano metilfenidato (FDA 2005; corrispondenti a circa 1 su
10 milioni di prescrizioni)

Regione N Centri N Centri
Attivi
N pazienti %
Lombardia 22 12 128 16.5
Veneto 13 6 110 14.2
Sardegna 2 2 90 11.6
Lazio 7 7 74 9.5
Sicilia 8 6 63 8.1
Puglia 3 4 41 5.3
Piemonte 9 6 40 5.1
Trentino-Alto Adige 8 2 33 4.2
Toscana 4 3 32 3.1
Emilia-Romagna 14 6 28 3.6
Calabria 3 3 26 3.3
Campania 5 3 26 3.3
Friuli-Venezia Giulia 4 2 25 3.2
Umbria 10 2 23 3.0
Marche 6 3 20 2.6
Abruzzo 3 3 12 1.5
Liguria 6 4 4 0.5
Basilicata 1 1 1 0.1
Molise 1 1 1 0.1
Valle d’Aosta 1 0 0 0.0
Totale 130 76 777 100.0
Stratificazione Centri e Pazienti per Regione