Oncogène oncogénèse

Dr KASHONGWE innocent
DES Pneumologie, UCAD, pneumo,
1
dr innocent Kashongwe DES Dakar
UCAD

10 mars 2012

2

I.INTRODUCTION
1.1. DEFINITIONS
1.2.INTERET

II. CYCLE CELLULAIRE
2.1NORMAL
2.2. SYSTÈME DE REGULATION
2.3. DYSREGULATION

III. ONCOGENES ET ONCOGENESE

IV. CIBLE THERAPEUTIQUE

V. CONCLUSION dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD

3

dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD

4

Oncogène :

- Ethymologie

Le terme vient du grec onkos,

signifiant vrac, masse ou tumeur


5

Les Oncogènes :
- sont une catégorie de gènes dont
l'expression favorise la synthèse
d'oncoprotéines qui déclenchent une
prolifération désordonnée des cellules

- Oncoprotéines = protéines anormales
stimulant la division et la différenciation
cellulaire


6

Un gène :
- est une séquence d'ADN qui spécifie la
synthèse d'une chaîne de polypeptides ou qui
peut être retranscrit en ARN fonctionnel

- = une unité d'information génétique transmises
de cellule en cellule au cours du processus de
la division cellulaire , après duplication du
matériel génétique


7

Chromosome

= longues molécules d'acide
désoxyribonucléique (ADN)

- Comprend donc plusieurs milliers de gène

- 23 paires

8

Le cycle cellulaire :

= ensemble des étapes qui vont conduire à
la division d'une cellule en deux cellules
identiques

Méiose » « la mitose


9

Apoptose

= mort cellulaire programmée

• le processus par lequel des cellules
déclenchent leur auto-destruction en
réponse à un signal.


10

Cancer :
multiplication anarchique de certaines
cellules normales qui échappent aux
mécanismes normaux de différenciation et
de régulation de leur multiplication


11

 Etude de la régulation du cycle cellulaire
et de ses points de surveillance

 processus souvent déréglés dans les
cancers.

 La connaissance de la régulation du
cycle cellulaire:
 fondamentale pour la cancérologie

 et peut servir à mettre au point de
nouvelles approches thérapeutiques.

12

I.INTRODUCTION
1.1. DEFINITIONS
1.2. INTERET
2.1.NORMAL
2.2.SYSTEME DE REGULATION
2.3. DYSREGULATION

V. CONCLUSION

13

 organisme est composé d'environ 1014
cellules réparties dans plus de 200 types
cellulaires

 cellules >> tissus >> organes >> systèmes
>>> perpétuel renouvellement(multiplication
par division cellulaire)


14

 De nombreux mécanismes régulent le cycle
cellulaire afin
- d'une part de préserver la transmission du
patrimoine génétique

- d'autre part d'assurer dans les divers tissus un
équilibre entre la prolifération et la mort
cellulaire

o « la régénération cellulaire n'est pas une
multiplication de cellules, mais un
renouvellement à nombre constant »

15

 Cette multiplication cellulaire normale se fait
par l'intermédiaire d'un équilibre permanent

 entre gènes activateurs (stimulateurs de la
division cellulaire= protooncogène)

 etgènes inhibiteurs (freins de la division
cellulaire= gènes suppresseur de tumeur)

 enfin certains gènes qui influent la survie
cellulaire (1).
1. Weinberg R. A. : The integrationof molecular genetics into cancer management. Cancer, UCAD
dr innocent Kashongwe DES pneumo, 1992,
70,1653-58

16

 Des anomalies de ces gènes peuvent
contribuer à la transformation
cancéreuse.

 Seront décrits ici le cycle cellulaire
normal, sa régulation et sa dysrégulation
au cours des cancers
bronchopulmonaires


17

Cellule: Robert Hooke1665
- Noyau
- Cytoplasme

Division cellulaire
En 1879, Walther Flemming
4 phases
- Prophase
- Métaphase
- Anaphase
- telophase

18


19


20

 La Mitose était déjà connu depuis les
années 1800 (M)

 L’arrivée de la biologie moléculaire a
permis d’identifier en 1950
la phase de réplication ou synthèse de
l’ADN (S)

 Les phase G1 et G2 ont été alors définies
comme les intervalles (Gap) Kashongwe DES pneumo, UCAD
dr innocent
entre M et S

21

Source « la régulation du cycle cellulaire ed.2004 »:Marie-Claude Lebart Maître de Conférence à l'Université
Pierre et Marie Curie (Paris VI),Jean Mariani Professeur à l'Université Pierre et Marie Curie (Paris VI)

22


23

 phase S et phase M:

2 événements fondamentaux du cycle
exécutés

- réplication de l’ADN

- et partage rigoureusement égal des
chromosomes entre les 2 cellules filles


24

 Dansun cycle, les 4 phases se succèdent
dans un ordre immuable : G1, S, G2 et M.

Durée(G1, S, phases
 les trois premières phases
des G2) =
l’interphase, G1 est de 30 min
S varie de 6 à 20
heures
G2 est d'environ 1 à 4
heures
M Elle dure environ 1

heure

25


26

 La durée du cycle cellulaire (temps de
cycle, TC ou temps de doublement, TD)

 varie selon le type de cellulaire.

 Chez l'homme il est en général de 10 à
30 heures dans les cellules somatiques,
mais il n'est que de quelques dizaines de
minutes au cours des premières mitoses

27

 dans les cellules cancéreuses:

 La phase S est prolongée

 Ce qui prolonge la durée du cycle
cellulaire à plus de 200 heures dans
certaines cas.


28

 Pour assurer,
- d’une part l’ordre immuable de la
succession des 4 phases du cycle

- et d’autre part, l’obtention de 2 cellules
filles rigoureusement identiques ,

 la cellule dispose de systèmes de
régulation hautement perfectionnés


29

I.INTRODUCTION
1.1. DEFINITIONS
1.2. HISTORIQUE

2.1.NORMAL
2.3. DYSREGULATION

IV. CONCLUSION dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD

30

 Les différentes phases du cycle ont lieu
selon l’ordre immuable assuré par:

- kinases cycline-dépendantes = Cdk qui
assure la régulation du cycle

- molécules interviennent dans différents les Cdk de la
pour inhiber
régulation du cycle
mécanismes de surveillance du cyclearrêter le cycle
et
- si l'étape précédente n'est
pas terminée,
- si une "réparation" est
nécessaire.

31

2.2.1. kinases cycline-dépendantes

 Il en existe plusieurs cdk

( sont numérotée 1, 2……9)

 Elles
interviennent tout au long du cycle
dans un ordre déterminé


32

 Les cdk sont des sérine-thréonine-kinases
qui ne sont actives que complexées à
une cycline.(A,B,C,D,E,H)

 Le complexe cycline-cdk est actif.
- Assure la progression du cycle cellulaire
- permet le passage d’une phase à l’autre
- permet la réalisation des événements du
cycle

33


34

Complexes Cycline / Cdk et cycle cellulaire. Au cours du
cycle cellulaire, six complexes Cycline / Cdk interviennent

35

Variation de la concentration cellulaire des cyclines au cours du cycle

36

 En
plus de leur activation par association
avec les cyclines, les Cdk peuvent être
activées par diverses protéines :

 Desphosphatases (Cdc 25)
[déphosphorylations activatrices]

 CAK("Cdk Activating Kinase" = Cycline H /
Cdk 7), (Polo K, indirect),
[phosphorylations activatrices].


37


38

 Les Cdk peuvent être inhibées par diverses
protéines :

 des protéines inhibitrices(on retouve
principalement)

- les CKI (p16 et p21)

- p53

- et des kinases (Wee 1) [phosphorylations
inhibitrices
 par la destruction de la cycline.

39

 des protéines inhibitrices (suite) :

 p16, produit du gène MTS-1 (arrêt du cycle en
G1 précoce)

 p21, produit du gèneWAF1/CIP1/SDT1
un arrêt du cycle en G1


40


41

 LA PROTÉINE P53

Produit du gène p53 situé sur le chromosome 17

 La p53 active de nombreux gènes.

 L'un d'entre eux est le gène codant pour p21.

3. Canman C. E., Kastan M. B. : Inductionof apoptosis by tumor suppressor genes and oncogenes. Semin Cancer
Biol,1995, 6, 17-25.

42

 Encas de lésions d'ADN, la p53 impose
un arrêt du cycle en G1 :

 permettantla réparation des lésions
avant la poursuite du cycle

 l'apoptose(mort cellulaire programmée)

si les lésions ne peuvent être réparées


43


44

Si l'ADN est lésé, ou si la réplication n'est pas achevée, l'activation de plusieurs
voies inhibitrices du complexe Cdk 1 / Cycline B permet d'empêcher l'entrée en
mitose dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD


45

Si l'ADN est lésé, l'activation de deux voies inhibitrices des complexes Cycline
/ Cdk de la phase S permet d'arrêter le déroulement deKashongweSDES pneumo, UCAD
dr innocent la phase


46

 Le gène p53 est bien « le gardien du
génome » (4)

« Commutateur central de la cellule »

 Il est un des principaux gènes
suppresseurs de tumeurs

4. Lane D. P. : p53, guardian of thegenome. Nature, 1992, 358, 15-6.

47

2.2.1. kinases cycline-dépendantes
2.2.2. Les mécanismes de
surveillance du cycle


48

2.2.2. Les mécanismes de surveillance du cycle

 Surveillance d’aspects fondamentaux: S&M

 Ils
assurent en quelque sorte le « contrôle
qualité » du cycle cellulaire

 cette surveillance assure le maintien de
l'intégrité de l'ADN et la qualité de la réplication
de l’ADN


49

2.2.2. Les mécanismes de surveillance du cycle

 DDCP = DNA Dammage Checkpoint:
état des molécules d’ADN avant, pendant et
après leur réplication

 RCP = Replication Checkpoint :
l’achèvement total de la réplication avant
l’entrée en mitose

 MPC = mitotic Checkpoint :
le bon positionnement de tous les

chromosomes sur la plaque métaphasique

51


52

Cycle de [1], sous l’influence de
division facteurs de croissance, la
cellulaire, en cellule reçoit le signal de
se diviser.
résumé
[2], transmission du signal.
[3 ], les cellules sortent de
G0 et progressent au delà
d’un point de restriction
[4] si elles reçoivent à un
stimulus constant.
[5] point de contrôle ne
laissant se diviser que le
DNA normal.
[6], la cellule double sa
quantité de DNA.
En cas d’anomalie non
[8]nouveau point de contrôle
réparable du DNA, elle
avant la séparation du
évolue vers la mort [7] deux
matériel génétique vers
(apoptose).
cellules filles.
[9], la mitose s’accomplit. Les
cellules filles se séparent et
retournent en G , sauf si un
Réplication de l'ADN : Jean François Héron, Faculté de médecine, Centre François Baclesse 14021 Caen, jfheron@baclesse.fr

54

 Les
dérèglements du cycle cellulaire
conduisent à des proliférations
anarchiques des cellules = cancer


55

I.INTRODUCTION
1.1. DEFINITIONS
1.2. HISTORIQUE

2.1.NORMAL
2.3. DYSREGULATION

V. CONCLUSION

56

 De nombreux mécanismes peuvent être
responsables d'une dysrégulation du cycle
cellulaire et participer à l'oncogénèse (7):

- Hyperexpression des cyclines

- Inactivation des CDI

- Association de plusieurs anomalies géniques
7. Devereux T. R., Taylor J. A., Barrett J. C. :Molecular mechanisms of lung cancer. Interaction
of environmental and geneticfactors. Chest, 1996, 109, 14-19S.

57

 Dans les CBNPC, il a été mis en évidence:
- une hyperexpression de la cycline D1(8)

- Des mutations de p16(inactivation) ont été
retrouvées dans plus de 50 % des CBNPC

- elles sont par contre rares dans les CPC (9-
10).
- des mutations ou délétions du gène codant
pour p15 ont également été rapportées (11).
8. Reissmann P. T., Koga H., Ramos L., and all : Amplification and overexpressionof cyclin D1 and epidermal growth factor receptor in NSCLC.
AACR Proceedings,Washington 1996, 3895 (abst).
9. Packenham J. P., Taylor J. A., White C. and all : Homozygous deletionsat chromosome 9p21 and mutation analysis of p16 and p15 in
microdissectedprimary non small cell lung cancers. Clin Cancer Res, 1995, 1,687-90.
10. Washimi O., Nagatake M., Osada H., and all : In vivo occurrenceof p16 (MTS1) and p15 (MTS2) alterations preferentially in non small celllung
cancers. Cancer Res, 1995, 55, 514-17.
11. Okamoto A., and all. :Mutations in the p16 INK4/MTS1/CDKN2, p15INK4B/MTS2,and p18 genes in primary and metastatic lung cancers. Cancer
Res,1995, 55, 1448-51

58

Altérations de p53
 C'est le gène suppresseur de tumeur le plus
souvent muté au cours des cancers (12).

 Dans les CPC, des mutations de p53 sont
retrouvées dans 70 % des cas

 Dans les CBNPC :
- 30 % (adénocarcinomes)
- 60 % (carcinomes à grandes cellules)
- 65 % des cas (épidermoïdes) (13).
12. Levine A. J., Momand J., Finlay C. : The p53tumour suppressor gene. Science, 1991, 351, 453-6.
13. Greenblatt M. S., Bennett W. P., Hollstein M.,Harris C. C. : Mutations in the p53 tumor suppressor
gene :clues to cancer etiologies and molecular pathogenesis. Cancer Res,1994, 54, 4855-78.

59

 lescellules tumorales présentant une
mutation de p53 ne sont plus capables
d'assurer le maintien de la régularité du
cycle

 lacellule ne recevant plus de signal
d'arrêt de division.

 Son génôme ,moins stable , accumulation
des mutations diverses , émergence de
clones cellulaires de malignité accrue.

60

 De nombreux mécanismes peuvent être
responsables d'une dysrégulation du cycle
cellulaire et participer à l'oncogénèse (7):

- Hyperexpression des cyclines

- Inactivation des CDI

- Association de plusieurs anomalies
géniques
7. Devereux T. R., Taylor J. A., Barrett J. C. :Molecular mechanisms of lung cancer. Interaction
of environmental and geneticfactors. Chest, 1996, 109, 14-19S.

61

 Association de plusieurs anomalies
géniques

 Les trois types de lésions morphologiques
connues sont :
- les amplifications géniques

- les translocations chromosomiques

- et les délétions

62

 Association de plusieurs anomalies
géniques(suite)

 fréquentes dans les cancers bronchiques par
ex:
- la délétion du bras court du Chr 3 observée
dans 20 % des CBNPC
mais 90 % des CPC

 Cette délétion chromosomique entraine des
defects géniques similaires à ceux que l'on
peut mettre en évidence dans le
rétinoblastome

63

 « Le cancer est une maladie du cycle
cellulaire » (6).

 cellule cancéreuse a acquis une
indépendance vis-à-vis des facteurs de
croissance

 Entrainant une prolifération cellulaire
incontrôlée = oncogénèse
6. Pines J. : Cyclins, CDKs and cancer.Semin Cancer Biol, 1995, 6, 63-72.


64

I.INTRODUCTION
1.1. DEFINITIONS
1.2. HISTORIQUE

2.1.NORMAL
2.2. SYSTEME DE REGULATION
2.3. DYSREGULATION



65

« biologie de la cellule cancéreuse »Professeur Jean-Yves Blay Hôpital Edouard Herriot & Unité

66

 Lerésultat de l'activation d'un oncogène
est la production d'une protéine dite
"oncogénique"

 quiressemble à la protéine normalement
codée par le gène cellulaire
correspondant mais qui est anormale


67

 Les protéines mieux connues dans cette
Les
codées par les oncogènes
catégorie
peuvent être regroupées en quatres grandes
= les protéines kinases membranaires
catégories fonctionnelles :
le chef de file : la protéine oncogénique
- Les protéines analogues de facteurs de RSV.
pp60 src, codée par le gène src du
croissance cellulaires ex: PDGF (Platelet Derived Growth Factor)
un rôle régulateur important dans le
fonctionnement de nombreuses
- Les protéines analogues des récepteurs de
protéines cellulaires
facteurs de croissance Ex: EGF (Epidermal Growth Factor)

- Les protéines impliquées dans une activité
enzymatique

- Les protéines à activité nucléaire( Ras,c Myc...)

68

 Divers oncogènes sont impliqués dans la
carcinogenèse en pneumologie :

- les oncogènes ras

- Les oncogènes de la famille myc

- Les gènes suppresseurs de tumeur

- Les facteurs de croissances angiogéniques

69

 les oncogènes ras :
- codent des protéines membranaires
appelées p21

- activation observée dans 15 à 27 % des
adénocarcinomes bronchiques primitifs

- Mauvais pronostic

70

 Les oncogènes de la famille myc.

 Ces oncogènes codent une protéine se
liant à une ou plusieurs régions du
génome et auraient un rôle de régulation
de la mitose.


71

 Les oncogènes de la famille myc(suite)

 sont hyperexprimés dans les CPC

 et interviendraient dans le passage

 des formes peu agressives aux formes
hautement malignes et peu chimiosensibles

72

 Les gènes suppresseurs de tumeur.
Deux sont clairement identifiés :

 le gène p53 , porté par le chromosome
17

 le gène Rb porté le chromosome 13


73

 Les gènes suppresseurs de tumeur(suite)

 peuvent être mutés ou inactivés

 Dans les CBNPC et CPC : gène p53

 Dans les CPC uniquement pour le gène
Rb


74

c

c c


75

I.INTRODUCTION
1.1. DEFINITIONS
1.2. HISTORIQUE

2.1.NORMAL
2.3. DYSREGULATION



77

3.2.1.Les étapes de la cancérogénèse dans
le temps


78

Source prof MDIOP UJC

79



80


apoptose

81

 On estime qu’il faut entre 3 à 7 mutation
indépendantes pour transformer une
cellule normale en cellule cancéreuse

 ce qui explique le délai long entre
l’exposition à un carcinogène et
l’apparition d’un cancer


82



83



84


85

 Lesétapes de la cancérogénèse dans
l’espace:

87

3.2.2 . Néangiogenèse


88

3.2.2 . Néangiogenèse (suites)

 Poursurvivre la tumeur cancéreuse doit
être capable de susciter la création de
nouveau vaisseaux sanguins

= angiogénèse


89

3.2.2 . Néangiogenèse (suites)
 Une tumeur de moins de 2 mm de
diamètre peut recevoir tous les nutriments
par simple diffusion

 croissance ultérieure , dvlpmt d’une
néovascularisation , très précocement

 Cela à due à la précocité des mutations
de p53

 Inactivation p53 entraine synthèse accru
VEGF dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD

90

3.2.2 . Néangiogenèse (suites

 VEGF A est le principal facteur de
croissance des cellules endothéliales

 Il
stimule la Prolifération et la migration des
nouveaux bourgeons vasculaires

 Sansnéovascularisation , nécrose
tumorale

91


« Thérapeutiques antiangiogéniques » Jean Charles SORIA, M.D., Ph.D. Departement de

92



93



94


95

Médiateur clef: VEGF

IGF-1 PDGF H2O2
EGF
IL-8 Liaison et activation du VEGF-R
bFGF Relargage de VEGF

Hypoxie 
COX-2 
NO 
Oncogènes 
P– –P
Augmentation de l’expression P– –P

(MMP, tPA, uPA, uPAr,
eNOS, etc.) Survie Prolifération Migration
Perméabilité
ANGIOGENESE

96


97

I.INTRODUCTION
1.1. DEFINITIONS
1.2. HISTORIQUE

2.1.NORMAL
2.3. DYSREGULATION


V. CONCLUSION

98



99


100

Différentes approches anti-
angiogéniques
Anticorps
Anticorps Récepteur
anti VEGF
anti-VEGF soluble du VEGF
récepteurs  Permeability
Avastin
(VEGF-TRAP)
VEGF Cation
VEGF channel
receptor-2

P– –P

P–
–P
–P
Petites molécules P– –P
P–
P–
inhibant VEGF-R et P– –P
–P
d’autres kinases (ITKs)
(Zactima, Nexavar, etc)

Migration, perméabilité, survie
Ribozymes
(Angiozyme)
Angiogenesis Lymphangiogenesis

101

I.INTRODUCTION
1.1. DEFINITIONS
1.2. HISTORIQUE

2.1.NORMAL
2.3. DYSREGULATION




102

 Les connaissances actuelles sur la biologie
du cancer
 la prolifération maligne ,résultant d'une
succession d'évènements le plus souvent
rares et aléatoires

 cellule
d'échapper au contrôle
génétique, humoral et immunologique
exercé en permanence par l'organisme

103

 La
multiplicité et l'intrication de ces
mécanismes , principale cause d'échec
des traitements

 Génétique domaine vaste qui n’a pas fini
de révéler ses secrets ,domaine de
recherche pec ciblée des cancers


104


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