1. Faculté de Pharmacie d’Amiens
Filière Industrie
Master Analyse, qualité, réglementaire des
produits de santé
Module réglementaire : le dossier qualité
Anne Charbonnet
Développement Industriel et Innovations
Site de Compiègne

2. 2
2
L’univers réglementé du médicament
Pharmacie = Industrie réglementée
Par les agences du médicament au niveau:
National (AFSSAPS, FDA, MHRA, BFARM, JPMA…)
Européen (EMA)
Pour protéger le patient : 4 principaux textes de référence
CSP : Code de la santé publique
= le code pénal appliqué à la pharmacie
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication européennes ou cGMP :
current Good Manufacturing Practices in the US
Pharmacopée (Eur., USP, JP…) / ICH
Monographies pour principes actifs et excipients
Méthodes et de techniques de contrôle…
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
= carte d’identité du produit

3. 3
Phases du développement d’un médicament
6 à 10 ans 2 à 3 ans
Recherche Développement Obtention Commercialisation
Dépôt
Dossier
AMM 3 A
1
1
1/ essais sur l'animal (toxicologiques) 1/ surveillance (pharmacovigilance)
2/ essais sur l'homme (cliniques) AGENCE/ 2/ modification
3/ essais pharmaceutiques LABORATOIRE 3/ suspension
A utorisation de
M ise sur le
M arché

4. 4
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (AMM)
.
SECURITE
EFFICACITE
QUALITE
ENGAGEMENT ECRIT DU LABORATOIRE
ENVERS LES AUTORITES
= « CONTRAT »
Clinique (homme)
Toxicologie (animal)
Essais pharmaceutiques

5. 5
5
Evolutions de la législation
Monde pharmaceutique en perpétuelle évolution
Textes, guidelines, monographies….
Evolution des sciences et des techniques (équipements,
méthodes….)
Directive 2003/63/CE du 25 juin 2003
Les exigences scientifiques et techniques détaillées de l’annexe I de la
directive 2001/83/CE doivent être adaptées pour tenir compte du progrès
scientifique et technique et en particulier d’une gamme étendue de
nouvelles exigences découlant d’une législation récente.
Impacts lourds pour le monde industriel qui doit s’adapter car
toute modification de l’AMM
Déclarée : par le biais d’une variation
Approuvée par les autorités compétentes avant implémentation
(dans l’attente blocage)
Change control (traçabilité)

6. 6
Définitions
Compliance : Conformité des informations et des
données enregistrées dans le dossier pharmaceutique
avec ce qui est réalisé et obtenu sur le site de
fabrication.
Notion de change control
Variations à rédiger et à soumettre
Conformance ou “State of the art” : Conformité des
informations et des données enregistrées dans le
dossier pharmaceutique avec les exigences
réglementaires actuelles (textes ICH, EMEA…)
Le dossier se doit de suivre l’évolution des sciences et des
techniques

7. 7
Législation Européenne - Eudralex
EudraLex - Volume 2 - Pharmaceutical Legislation Notice to
applicants and regulatory guidelines medicinal products for
human use.
Volume 2 of the publications "The rules governing medicinal
products in the European Union" contains a list of regulatory
guidelines related to procedural and regulatory requirements such
as renewal procedures, dossier requirements for Type IA/IB
variation notifications, summary of product characteristics (SPC),
package information and classification for the supply, readability of
the label and package leaflet requirements.
Notice to Applicants Human (NTA – volume 2B)
Edition 2001 – Révision 05-2008
Format du dossier d’AMM depuis juillet 2003 = CTD
common Technical Document
Ancien format Européen = NTA édition 1998 (4 parties)
N’est plus autorisé

8. 8
Ancien Format du Dossier d’AMM
NTA (Volume 2B) – Notice to Applicant
Format Européen en 4 parties
Partie I : Résumé du dossier
IA : Données administratives
IB : RCP
IC : Rapports d’experts
I C1 : RE pharmaceutique (Partie II)
I C2 : RE toxicologique (Partie III)
I C3 : RE clinique (Partie IV)
Partie II : Documentation chimique, pharmaceutique et
biologique
Partie III : Documentation toxicologique
Partie IV : Documentation clinique

9. 9
Ancien Format du Dossier d’AMM
Détail partie qualité du dossier = Partie II
IIA : Composition de la spécialité (démonstration de l’optimisation
de la formule)
Formule unitaire
Brève description du conditionnement
Formule(s) utilisée(s) pour les études cliniques
Développement pharmaceutique
IIB : Méthode de fabrication (démonstration de l’homogénéité et de
la reproductibilité du procédé de fabrication)
Formule de fabrication
procédé, validation
Validation du procédé
IIC : Contrôle des matières premières (garantir et démontrer la
qualité de toutes les matières premières)
II.C.1 Principe actif
II.C.2 Autres composants
II.C.3 Matériaux d’emballage

10. 10
Ancien Format du Dossier d’AMM
Détail partie qualité du dossier = Partie II (suite)
IID : Produits intermédiaires
IIE : Contrôle du produit fini (démonstration de la qualité du
produit fini)
Spécifications et contrôles de routine
Données scientifiques (validation des méthodes, commentaires sur
le choix des essais de routine, analyse de lots)
IIF : Stabilité (durée de validité et conditions de conservation)
II.F.1 stabilité du principe actif
II.F.2 stabilité du produit fini
Autres parties
IIG : biodisponibilité – bioéquivalence
IIH : Impacts sur l’environnement
IIQ : autres informations
IIV : sécurité virale
IC1 : rapport d’expert
Brève synthèse des données et évaluation critique de la partie II

11. 11
Format actuel = CTD – 4 modules

12. 12
Dossier Qualité - CTD
Format en vigueur = CTD
ICH M4 = guideline sur CTD
http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html
Partie S et Partie P
Proche avenir => e-CTD
Module 2
2.3. Quality Overall Summary (QOS)
Module 3
3.1 Table of contents
3.2 Body of data
3.3 Literature references

13. 13
Module 3 - Qualité
Harmonisation entre les 3 régions ICH (CE, USA,
Japon)
Uniquement sur le format
Contenu
Guidelines ICH
Pharmacopées
Un même objectif
Démontrer et garantir la qualité du médicament
Langue de référence = Anglais

14. 14
Module 3 Qualité
Granularité
3.2 Body of data
Module 3
Quality
3.1
Table of content
3.2
Drug
Substance
3.3
Literature reference
3.2.R
Regional
information
3.2
Body of data
3.2
Drug
Product
3.2.A
Appendices

15. 15
Drug Substance
3.2.S Part
3.2
Drug Substance
3.2.R
Regional
information
3.2
Body of data
3.2
Drug Product
3.2.A
Appendices
3.2.S.2
Manufacture
3.2.S.1
General
information
3.2.S.3
Characterisation
3.2.S.4
Control of
Drug Substance
3.2.S.5
Reference
standards or
materials
3.2.S.6
Container
closure system
3.2.S.7
Stability

16. 16
Procédure d’enregistrement d’un principe
actif
Niveau d’information 3.2.S ≈ 3.2.P
3 possibilités réglementaires
Données scientifiques
Partie 3.2.S
DMF (Drug Master File)
Partie fermée
Partie ouverte
Protection propriété industrielle
CEP (Certificat de conformité à la Pharmacopée Européenne)
http://www.edqm.eu/
http://extranet.pheur.org/publications/recherches_CEP.shtml

17. 17
Search data base online - certification
15 records matching your search string: " paracetamol"
Nbr Substance Certificate Holder Certificate Number Issue Date Status
49 Paracetamol Atabay Kimya Sanayi Ve Ticaret AS TR 81010 Kadiköy, Istanbul R1-CEP 1995-050-Rev01 19/02/2007 VALID
49 Paracetamol M/s Farmson Analgesics IN 391340 Vadodara R1-CEP 2002-020-Rev02 09/07/2009 VALID
49 Paracetamol Rhodia Organique SAS FR 69006 Lyon R1-CEP 1996-004-Rev02 14/02/2005 WBH
49 Paracetamol Bristol Laboratories Ltd GB HA1 2EN Harrow R0-CEP 2001-092-Rev02 13/10/2004 WBH
49 Paracetamol Liaoyuan City Baikang Pharmaceutical Co Ltd CN 136200 Liaoyuan City R0-CEP 2007-054-Rev00 17/10/2008 VALID
49 Paracetamol Zhejiang Kangle Pharmaceutical Co Ltd CN 325028 Wenzhou R0-CEP 2004-309-Rev00 30/06/2006 VALID
49 Paracetamol Mallinckrodt Inc US 63042 St Louis R1-CEP 1996-039-Rev03 02/05/2008 VALID
49 Paracetamol Sri Krishna Pharmaceuticals Limited IN 500 039 Hyderabad R1-CEP 2000-144-Rev01 23/04/2007 VALID
49 Paracetamol Hebei Jiheng Pharmaceutical Co Ltd CN 053 000 Hengshui City R0-CEP 2005-032-Rev00 08/11/2006 VALID
49 Paracetamol Weistar Industry Limited CN 313000 Huzhou R0-CEP 2006-156-Rev00 17/04/2008 VALID
49 Paracetamol Rhodia Opérations SAS FR 93306 Aubervilliers R1-CEP 2002-214-Rev00 18/06/2008 VALID
49 Paracetamol Anqiu Lu'an Pharmaceutical Co LtdCN 262 100 Anqiu City R1-CEP 2000-124-Rev02 16/11/2009 VALID
49 Paracetamol Rhodia Opérations SAS FR 93306 Aubervilliers R2-CEP 1992-010-Rev02 31/08/2006 VALID
49 Paracetamol Indukern Chemie AG CH 8952 Schlieren R0-CEP 2000-002-Rev00 22/10/2001 WBE
49 Paracetamol GRANULES INDIA LIMITED IN 500081 Hyderabad R1-CEP 1998-047-Rev03 28/05/2009 VALID
WBH Withdrawn By Holder; WBE Withdrawn By EDQM

18. 18
Monographie Ph. Eur.
Etude de la monographie du Paracétamol
Test
Méthode
Référence
Critère d’acceptation
Impact rédaction CMC
Please refers to CEP
Validation des méthodes implicites
Lettre d’accès au CEP
Cas des renseignements complémentaires
Péremption – période de retest
Méthode analytique alternative

19. 19
Drug Product
3.2.P Part
3.2
Drug Substance
3.2.R
Regional
information
3.2
Body of data
3.2
Drug Product
3.2.A
Appendices
3.2.P.2
Pharmaceutical
development
3.2.P.1
Description and
composition
of the DP
3.2.P.3
Manufacture
3.2.P.4
Control of
excipients
3.2.P.5
Control
of the DP
3.2.P.6
Reference
standards or
materials
3.2.P.7
Container
closure
system
3.2.P.8
Stability

20. 20
3.2.P.1 Description and composition of the
drug product
Description du produit fini et de sa composition
32P11
Forme pharmaceutique
Dosage
Composition
Principe actif et excipients
Quantité théorique des composants par unité de prise
Cas des principes actifs à titre
Cas des principes actifs sous forme de sel : indiquer la correspondance
en base
Fonction des composants
Référence à leur standard qualité (Monographie Ph. Eur., USP, interne….)
32P12
Brève description du packaging primaire utilisé (cross- référence 3.2.P.7)

21. 21
Exemple 3.2.P.1 : Formidix®
Nom du produit fini : Formidix® - comprimé pelliculé sécable
Principe actif
Miraculine° 150 mg Monographie interne
Substance à titre?
Excipients
Noyau (500 mg)
Gélatine : 30 mg / Liant / Ph. Eur. 0330
Amidon de maïs : 50 mg / Désagrégrant / Ph. Eur. 0344
Stéarate de magnesium : 20 mg / Lubrifiant / Ph. Eur. 0229
Lactose : Diluant / 250 mg ou qs 500 mg si substance à titre / Ph. Eur. 0187
Pelliculage (35 mg)
Dioxyde de titane : 5 mg / Opacifiant / Ph. Eur. 0150
Macrogol : 20 mg / Coating agent, plasticizer / Ph. Eur 1444
Hypromellose : 10 mg / Coating agent / Ph. Eur. 0348
Red ferric oxide (E172) : 0.02 mg / Coloring agent / USP/NF
Cas du Prémix => monographie interne
Manufacturing additive eliminated during the process
Eau purifiée, Alcool…

22. 22
3.2.P.2 Pharmaceutical development
3.2.P.2
3.2
Drug Substance
3.2.R
Regional
information
3.2
Body of data
3.2
Drug Product 3.2.A
Appendices
3.2.P.2.3 Manufacturing process development
3.2.P.2 Pharmaceutical development
3.2.P.2.4 Container closure system
3.2.P.2.5 Microbiological attributes
3.2.P.2.1 Components of the drug product
3.2.P.2.2 Drug product
3.2.P.2.6 Compatibility
3.2.P.2.1.1 Drug substance
3.2.P.2.1.2 Excipients
3.2.P.2.2.1 Formulation development
3.2.P.2.2.2 Overages
3.2.P.2.2.3 Physicochemical and biological properties

23. 23
3.2.P.2 Pharmaceutical development
Objectifs
Mise en évidence de l’optimisation de la formule
Lien entre formulation retenue et choix du procédé
Démonstration chiffrée de la qualité et d la reproductibilité
des lots

24. 24
3.2.P.2.2 Pharmaceutical development
3.2.P.2.1 Components of the drug product
3.2.P.2.1.1 Principe actif
Discussion compatibilité principe actif / excipients listés en
3.2.P.1
Discussion sur caractéristiques physico-chimiques du
principe actif (teneur en eau, solubilité, répartition de la taille
des particules, forme polymorphique…) qui pourraient
influencer la qualité du produit fini
Si association, discussion sur la compatibilité des principes
actifs
3.2.P.2.1.2 Excipients
Discussion sur le choix des excipients listés en 3.2.P.1, leurs
concentrations, leurs caractéristiques qui pourraient avoir
un impact sur la qualité du produit fini au regard de leurs
fonctions respectives

25. 25
3.2.P.2.2 Pharmaceutical development
3.2.P.2.2 Drug Product
3.2.P.2.2.1 Formulation development
Bref résumé décrivant le développement du produit fini, prenant en
compte la voie d’administration proposée et son usage
Différences entre les formulations cliniques et la formule retenue et
décrite en 3.2.P.1
Résultats des études comparatives in vitro (par ex dissolution) ou
in vivo (par ex bioéquivalence), si approprié
3.2.P.2.2.2 Overages
Les éventuels surdosages décrits en 3.2.P.3.2 doivent être justifiés
Les US acceptent les surdosages, pas le Japon!
3.2.P.2.2.3 Physicochemical and biological properties
Paramètres pouvant avoir une influence sur la performance du
produit fini
pH, force ionique
Dissolution, redispersion, reconstitution
Particle size distribution, agrégation, polymorphisme…

26. 26
3.2.P.2 Pharmaceutical development
3.2.P.2.3 Manufacturing process development
Sélection, optimisation et aspects critiques du process de
fabrication (décrit en 3.2.P.3.3)
Proposition d’utiliser des étapes alternatives dans le procédé de
fabrication
Apporter la preuve que tous les procédés conduisent de façon
reproductible à produire un produit fini en compliance avec les
spécifications
Si pertinent, expliquer et justifier la méthode de stérilisation
Discussion des différences entre le procédé de fabrication utilisé
pour produire des lots d’essai clinique et le procédé décrit en
3.2.P.3.3 influençant les performances du produit

27. 27
3.2.P.2 Pharmaceutical development
3.2.P.2.4 Container Closure System
Adéquation du packaging (décrit en 3.2.P.7) pour le stockage, le
transport et la prise du produit fini
Eléments considérés
Choix du matériel (blister, flacon, seringue …)
Protection des moisissures et de la lumière
Etude de photostabilité (ICH Q1B)
Compatibilité du matériel avec la forme pharmaceutique
Sécurité du matériel et performances

28. 28
3.2.P.2 Pharmaceutical development
3.2.P.2.5 Microbiological attributes
Produits non stériles
rationnel sur la non réalisation de test de microbiologie ou sur sa
fréquence
Produits contenant un agent antimicrobien
Sirop, poudre pour suspension buvable….
rationnel pour la sélection et l’efficacité du système
Produits stériles
Intégrité du packaging pour éviter une contamination microbienne

29. 29
3.2.P.2 Pharmaceutical development
3.2.P.2.6 Compatibility
La compatibilité du produit fini avec les diluants de
reconstitution ou le dispositif (par ex : précipitation du
principe actif dans la solution …) doit être signalée
Comprimé : Non applicable

30. 30
3.2.P.3 Manufacture
3.2.P.3
3.2
Drug Substance
3.2.R
Regional
information
3.2
Body of data
3.2
Drug Product 3.2.A
Appendices
3.2.P.3.2 Batch formula
3.2.P.3 Manufacture
3.2.P.3.3 Description of manufacturing process and process controls
3.2.P.3.4 Control of critical steps and intermediates
3.2.P.3.1 Manufacturer(s)
3.2.P.3.5 Process validation and/or evaluation

31. 31
3.2.P.3 Manufacture
3.2.P.3.1 Manufacturer(s)
Nom, adresse et responsabilités de tous les fabricants
Site(s) du périmètre de la société ou façonnier(s)
Fabrication
Packaging (primaire et secondaire)
Contrôle
Libération
Demander systématiquement autorisation d’ouverture et
certificat GMP
S’assurer que le fabricant est bien enregistré pour la forme
pharmaceutique

32. 32
3.2.P.3 Manufacture
3.2.P.3.2 Batch formula
Liste de tous les constituants à utiliser dans le procédé
de fabrication
Principe(s) actif(s) et excipients
Quantités pour la fabrication sur la base d’un lot
industriel
Si il en a, décrire les surdosages
Si utilisation d’un premix pour le pelliculage
décrire plutôt la formule détaillée et rajouter que la solution de
pelliculage peut-être utilisée sous forme d’un premix (e.g. Opadry
XXX)
Référence aux standards qualité
in house standard, Ph Eur …

33. 33
Exemple 3.2.P.3.2 : Formidix®
Pour une taille de lot industrielle de 550 kg correspondant à environ 1 000 000
comprimés pelliculés
Principe actif
Miraculine° : 150 kg
Substance à titre?
Excipients
Noyau (500 kg)
Gélatine : 30 kg
Amidon de maïs : 50 kg
Stéarate de magnesium : 20 kg
Lactose : Diluant / 250 kg ou qs 500 kg si substance à titre
Pelliculage (35 kg)
Dioxyde de titane : 5 kg
Macrogol : 20 kg
Hypromellose : 10 kg
Red ferric oxide (E172) : 0.02 kg
Cas du Prémix => 35 kg
Manufacturing additive eliminated during the process
Eau purifiée, Alcool…

34. 34
3.2.P.3 Manufacture
3.2.P.3.3 Description of manufacturing process and process
controls (IPC)
Diagramme
Etapes du procédé
Ne pas citer ce qui à trait à la qualité (pesée, propreté du matériel….)
Matériels/équipements utilisés
Équipement X ou équivalent
Paramètres opérationnels
Température, vitesse de rotation…
Contrôles du procédé (In Process Controls)
Distinguer ce qui a trait à la qualité et ce qui a trait au réglementaire
Paramètres critiques
Description narrative du procédé de fabrication
Spécifications pour les paramètres et les IPC
Range, valeur minimale, valeur maximale
Conditions environnementales particulières
Humidité régulée pour un produit effervescent
Justifications si reprocessing

35. 35
3.2.P.3 Manufacture
3.2.P.3.4 Controls of critical steps ans intermediates
Tests et critères d’acceptations réalisés aux étapes
critiques identifiés en 3.2.P.3.3 du procédé de
fabrication
Intermédiaires de synthèse
Informations sur la qualité et le contrôle des intermédiaires
pendant la fabrication
Spécifications
Procédures analytiques
Validation des procédures analytiques
Justification des spécifications

36. 36
3.2.P.3 Manufacture
3.2.P.3.5 Process validation and/or evaluation
2 objectifs principaux
Garantir une qualité constante
Démontrer que les étapes critiques sont sous contrôle
Validation sur au moins 3 lots industriels
Exception : si procédé standard lots pilotes (10% de la taille
de lot) acceptables
Numéro et taille des lots, numéro des lots de principe
actif, date et lieux de fabrication

37. 37
3.2.P.3 Manufacture
3.2.P.3.5 Process validation and/or evaluation
Protocole de validation
Nombre de lots
Type de validation
Parfois rétrospective (10 lots industriels)
Tests additionnels
Minimum IPC et 32P51
Homogénéité du grain, profil granulométrique…
Mise en stabilité
Conditions de libération
Rapport de validation
Description, documentation et résultats de l’étude de
validation
Atteste de la maitrise du procédé

38. 38
3.2.P.4 Control of excipients
3.2.P.4
3.2
Drug Substance
3.2.R
Regional
information
3.2
Body of data
3.2
Drug Product 3.2.A
Appendices
3.2.P.4.3 Validation of analytical procedures
3.2.P.4 Control of excipients
3.2.P.4.4 Batch analysis
3.2.P.4.5 Excipients of human or animal origin
3.2.P.4.1 Specification(s)
3.2.P.4.2 Analytical procedures
3.2.P.4.6 Novel excipients

39. 39
3.2.P.4 Control of excipients
Niveau d’information 3.2.P.4 ≈ 3.2.P.5
Cas particulier des arômes
Fournir si possible la formule qualitative et son empreinte
chromatographique avec identification des principaux pics
Qualité Pharmacopée ou pas?
Si Ph. Eur. : Please refers to CEP
Exemple : stéarate de magnésium (0229)

40. 40
Search data base online - certification
4 records matching your search string: " magnesium stearate".
Issue date - Indicates date of issue of the Certificate number listed.‘
Type - The type of certificate is given as TSE or Chemical or Double and
indicates whether a certificate is concerned by TSE risk evaluation
('TSE') or evaluation of chemical and microbiological quality ('Chem.') or
both ('Double').‘
Substance
Number Substance Certificate Holder Certificate Number Issue Date Status Type
229 Magnesium stearate Ferro Corporation US 44131 Independence R1-CEP 2001-161-Rev 00 07/11/2007 VALID TSE
229 Magnesium stearate SO.G.I.S Industria Chimica SpA IT 26048 Sospiro R1-CEP 2001-039-Rev 00 02/11/2006 VALID Double
229 Magnesium stearate Mallinckrodt Inc US 63042 St Louis R1-CEP 2000-176-Rev 01 15/11/2006 VALID TSE
229 Magnesium stearate PMC BIOGENIX Inc US 38108 Memphis R1-CEP 2001-005-Rev 01 16/05/2008 VALID TSE

41. 41
3.2.P.4 Controls of excipients
3.2.P.4.1 Specifications
Points à aborder
Test
Méthode
Référence
Critère d’acceptation

42. 42
3.2.P.4 Controls of excipients
3.2.P.4.2 Analytical Procedures
Procédures analytiques utilisées pour le contrôle des
excipients
Fournir la technique de contrôle pour chaque test et la
référence de la méthode

43. 43
3.2.P.4 Controls of excipients
3.2.P.4.3 Validation of analytical procedures
Informations sur la validation analytique, incluant des
données expérimentales obtenues avec les procédures
analytiques utilisées pour le contrôle des excipients
Protocole et rapport de validation incluant
Data collectées pendant la validation, analyse statistique
Formules utilisées pour les calculs
Si Ph. Eur : validation implicite

44. 44
3.2.P.4 Controls of excipients
3.2.P.4.4 Justifications of specifications
Décrire le rationnel justifiant les spécifications
proposées pour les excipients
Ex : granulométrie ou teneur en eau
Bulletins d’analyse

45. 45
3.2.P.4 Controls of excipients
3.2.P.4.5 Excipients of human or animal origin
Pour les excipients d’origine humaine ou animale
Sources, pays d’origine, fabricant / fournisseur, étape d’utilisation
Spécifications
Description des tests réalisés
Données de sécurité virale
Détails dans 3.2.A.2
Certificate of suitability (3.2.R)
Exemples:
Excipient : albumine
Source biologique : bovine
Pays d’origine : USA
Mais aussi stéarate de magnésium, lactose….
Toujours préférer la forme végétale si elle existe (stéarate de magnésium)
A prendre en compte dans les développements

46. 46
3.2.P.4 Controls of excipients
3.2.P.4.6 Novel excipients
Pour les excipients utilisés pour la première fois dans un produit
fini ou par une nouvelle voie d’administration
Details:
Fabrication
Caractérisation
Contrôles
Cross-références aux données de sécurité (non clinique/clinique)
Sont détaillés en 3.2.A.3
Références croisées avec données de sécurité pré-cliniques et
cliniques (module 4 et 5)

47. 47
3.2.P.5 Control of the drug product
3.2.P.5
3.2
Drug Substance
3.2.R
Regional
information
3.2
Body of data
3.2
Drug Product 3.2.A
Appendices
3.2.P.5.3 Validation of analytical procedures
3.2.P.5 Control of the drug product
3.2.P.5.4 Batch analysis
3.2.P.5.5 Characterisation of impurities
3.2.P.5.1 Specification(s)
3.2.P.5.2 Analytical procedures
3.2.P.5.6 Justification of specification(s)

48. 48
3.2.P Drug Product
3.2.P.5.1 Specifications
A présenter sous forme d’un tableau
Tests
Méthodes
Spécifications
Libération
Péremption (retest)
Contrôles
Caractères organoleptiques
Essais analytiques (identification et dosage du principe actif,
essais de pureté)
Essais galéniques (désagrégation, masse ou volume délivrable,
masse moyenne…
Essais biologiques (qualité microbiologique, essai de stérilité…)

49. 49
3.2.P Drug Product
3.2.P.5.1 Specifications
Exercice : rédiger un module 3.2.P.5.1 pour le
comprimé Formidix®
Se rapporter à la monographie de la pharmacopée
3.2.P.1

50. 50
Exemple 3.2.P.5.1 : Formidix®
4 colonnes
Test
Méthode ou référence
critère d’acceptation
test en stabilité
Appearance : visual inspection
White round film-coated tablet with a score-line on one face and X123 on the other face
Identification of colouring agents
Coloured reaction
Miraculine identification
HPLC
Other test
Assay of miraculine
HPLC : 238 - 263 mg of miraculine per tablet ( 95 – 105 % of label claim)
Impurities
HPLC
Impurity A : < 0.3%
Any other impurity < 0.2%
Total < 0.6%
Dissolution test
Paddle/HPLC, Q = 80 % in 30 minutes
Uniformity of dosage unit (2.9.40)
Mass / Weight variation, Ph. Eur.
Microbial contamination

51. 51
3.2.P Drug Product
3.2.P.5.2 Analytical methods
E-CTD : un module par test
Reprendre la technique de contrôle en détaillant le
moins possible
Essayer de raisonner en concentration
Fabrication des solutions, des tampons

52. 52
3.2.P Drug Product
3.2.P.5.3 Validation of analytical procedures
Toute méthode analytique non décrite dans une monographie doit
être validée selon les paramètres suivants (ICH Q2(R1))
Specificity
Linearity
Range
Accuracy
Precision
Detection limit
Quantitation limit
Robustness
System suitability testing
Cours/TP chimie analytique

53. 53
3.2.P Drug Product
3.2.P.5.4 Batch analysis
Soit 3 certificats d’analyses signés
De préférence lots undustriels
Possibilité de reprendre les données dans un tableau
Cohérence avec 32P51

54. 54
3.2.P.5 Control of Drug Product
3.2.P.5.5 Characterisation of impurities
A renseigner si les impuretés sont différentes de celles
décrites en 3.2.S.3.2 (impuretés du principe actif)
Cas d’une nouvelle impureté de dégradation du principe actif
dans le produit fini
Impureté de dégradation dans le produit fini
Seuil de report des résultats analytiques
Dose maximale journalière Seuil de report
≤ 1 g 0,1%
> 1g 0,05%

55. 55
3.2.P.5 Control of Drug Product
3.2.P.5.5 Characterisation of impurities
Impureté de dégradation dans le produit fini (suite)
Seuil d’identification
Dose maximale journalière Seuil d’identification
< 1 mg 1,0% ou 5 µg/jour (le plus petit)
1 mg – 10 mg 0,5% ou 20 µg/jour (le plus petit)
> 10 mg – 2 g 0,2% ou 2 mg/jour (le plus petit)
> 2 g 0,10%
Seuil de quantification
Dose maximale journalière Seuil d’identification
< 10 mg 1,0% ou 50 µg/jour (le plus petit)
10 mg – 100 mg 0,5% ou 200 µg/jour (le plus petit)
> 100 mg – 2 g 0,2% ou 3 mg/jour (le plus petit)
> 2 g 0,15%

56. 56
3.2.P.5 Drug Product
3.2.P.5.6 Justification of specifications
Justifier les normes définies à libération par rapport
aux résultats obtenus sur les premiers lots
pilotes/industriels
Démontrer que les résultats sont conformes aux
exigences réglementaires
Teneur en principe actif dans le produit fini répondant aux
normes 100% ± 5%

57. 57
3.2.P Drug Product
3.2.P.6 Reference Standards or materials
Informations sur les standards de référence ou les
substances de référence utilisés pour contrôler le
produit fini
Renseigne entre autre sur le degré de pureté
Fournir un certificat

58. 58
3.2.P.7 Container Closure System
Exigences européennes pour les matériaux de
conditionnements
Plastic Primary Packaging Materials : CPMP/QWP/4359/03
Fournir certificats d’alimentarité
Description du packaging
Packaging primaire
Identité de chaque composant entrant en contact direct avec le médicament
Spécifications (description and identification)
Compendial methods and non-compendial methods (avec validation)
Packaging secondaire
Pour un packaging secondaire non-fonctionnel (= qui n’apporte pas de
protection additionnelle) -> seule une brève description est exigée
Pour un packaging secondaire fonctionnel : description (comme pour le
packaging primaire)

59. 59
Exemple 3.2.P.7 : Formidix®
Niveau d’information
3.2.P.7 ≈ 3.2.P.4
Monographie Ph. Eur.?
Description
Film transparent de Poly-Vinyl Chloride (PVC), 250 µm
Film d’aluminium, 20 µm
Spécifications
PVC
Aspect
Identifications (spectrophotométrie IR)
Epaisseur (250 µ +/- 10%)
Aluminium
Aspect
Identifications (spectrophotométrie IR)
Masse par m2

60. 60
3.2.P.8 Stability
3.2.P.8
3.2
Drug Substance
3.2.R
Regional
information
3.2
Body of data
3.2
Drug Product
3.2.A
Appendices
3.2.P.8.1 Stability summary and conclusion
3.2.P.6
Stability
3.2.P.8.2 Post-approval stability protocol and stability commitment
3.2.P.8 Stability data

61. 61
3.2.P.8 Stability
ICH
http://www.ich.org/cache/compo/363-272-1.html#Q1A(R2)
Stability testing of new drug substance and product
Invalidation pour les zones III-IV le 08 juin 2006 (voir Q1F)
température de stockage / humidité
25°C/60%HR
30°C/65%HR
40°C/75%HR
5°C +/- 3°C
Notion de «long terme » et « accéléré »

62. 62
3.2.P.8 Stability
3.2.P.8.1 Stability summary and conclusions
Information sur les études conduites, protocoles utilisés et
résultats
Objectifs de l’étude(s)
Lots testés (numéro de lot, date/lieux de fabrication, taille de lot,
packaging…)
Conditions de l’étude : température de stockage/humidité (25°C/60%HR,
30°C/65%HR, 40°C/75%HR ou 5°C +/- 3°C), durée, fréquence des tests
Paramètres et spécifications suivi dans l’étude de stabilité (tests,
références, conditions d’étude, spécifications, fréquence)
Résumé des résultats (parfois peut inclure des résultats additionnels
d’études de dégradation)
But
Proposer des recommandations pour:
la péremption
les éventuelles précautions de stockage

63. 63
3.2.P.8 Stability
3.2.P.8.2 Post approval stability protocol and stability
commitment
Non nécessaire si soumission avec 3 lots industriels
couvrant la période de péremption proposée
Sinon
Soumission avec 3 lots industriels
engagement à poursuivre les études jusqu’à péremption
Soumission avec moins de 3 lots industriels
engagement à mettre en stabilité des lots industriels pour atteindre
un total de 3
engagement à poursuivre les études jusqu’à péremption
Soumission sans lot industriel
engagement à mettre en stabilité long terme + accélérée sur les 3
premiers lots industriels
engagement à poursuivre les études jusqu’à péremption

64. 64
3.2.P.8 Stability
3.2.P.8.3 Stability data
Résultats complets et détaillés de l’étude de stabilité à présenter
dans un format approprié sous forme de
Tableaux
Ou graphiques
ou narratifs
Informations sur les procédures analytiques utilisées pour générer
les résultats et validation de ces procédures (cross-référence à
3.2.P.5 possible)

65. 65
Exemple 3.2.P.8 : Formidix®
3 lots
Site et date de fabrication, taille et type de lot
Conditions de stabilité selon ICHQ1
25°C/60% HR (36 mois)
30°C/65% HR (36 mois)
40°C/75% HR (6 mois)
Caractéristiques étudiées
Aspect
Identification du principe actif
Masse moyenne
Dissolution
Dosage du principe actif/ produits de dégradation
Qualité microbiologique
Sur la base des résultats
péremption proposée de 24 mois
Précautions de stockage : do not store above 25°C

66. 66
3.2.A et 3.2.R
Module 3
Quality
3.1
Table of content
3.3
Literature reference
3.2
Body of data
3.2.R
Regional
information
3.2
Drug
Substance
3.2
Drug
Product
3.2.A
Appendices

67. 67
3.2.A Appendices
3.2.A.1 Facilities and Equipment
Concerne les produits de biotechnologie et biologiques
3.2.A.2 Adventious Agents Safety Evaluation
Pour NCE (New Chemical Entity) et biotech
BSE (gélatine par ex)
3.2.A.3 Novel excipients
Reprise de la partie S pour l’excipient
Référence croisée au module 4

68. 68
3.2.R Regional information
Toute information complémentaire spécifique à chaque région
Medical device (CE)
Information on TSE (CE)
Validation protocol scheme (CE)
Executed batch records (USA)
Method validation package (USA)ritères d’acceptation

69. 69
Module 2.3 - Quality Overall Summary - QOS
Aucune nouvelle information, donnée ou justification qui ne soit
déjà présentée dans le module 3
Pas de création de nouveaux tableaux
Directement importés du module 3
Les tableaux et schémas à inclure dans le QOS sont référencés
dans la NTA vol. 2B
Références croisées
Volume / page des autres modules
Souligne les points clés du dossier qualité
Justification du non-respect des guidelines
ICH
Régionaux
En pratique
Rédaction par un expert interne ou externe
Signature / CV / déclaration d’intérêts
Module 1

70. 70
QOS (Drug Substance)
2.3.S Part
2.3
Drug Substance
2.3.R
Regional
information
2.3
Body of data
2.3.2
Drug Product
2.3.A
Appendices
2.3.S.2
Manufacture
2.3.S.1
General
information
2.3.S.3
Characterisation
2.3.S.4
Control of
Drug Substance
2.3.S.5
Reference
standards or
materials
2.3.S.6
Container
closure system
2.3.S.7
Stability

71. 71
QOS (Drug Product)
2.3. Part
2.3
Drug Substance
2.3.R
Regional
information
2.3
Body of data
2.3
Drug Product
2.3.A
Appendices
2.3.P.2
Pharmaceutical
development
2.3.P.1
Description and
composition
of the DP
2.3.P.3
Manufacture
2.3.P.4
Control of
excipients
2.3.P.5
Control
of the DP
2.3.P.6
Reference
standards or
materials
2.3.P.7
Container
closure
system
2.3.P.8
Stability

72. 72
Links – sites spécialisés
Industrie
Site de LEEM (ex SNIP)
forum des métiers avec descriptifs :
http://www.leem.org/medicament/71_112/accueil.htm
Bourse de l’emploi / stages
Législation
http://www.ich.org/
Partie Q (Quality)
Q1 (stabilité), Q2 (validation analytique), Q3 (impuretés), Q4 (Pharmacopoeia), Q5 (biotech),
Q6 (spécifications), Q7 (GMP), Q8 (Pharmaceutical development), Q9 (risk management), Q10
(Pharmaceutical Quality System)
Partie M (guidelines pluridisciplinaires)
M4 : CTD
http://afssaps.sante.fr/
http://www.emea.europa.eu/
http://www.fda.org/
Importance de la maitrise de la langue Anglaise
http://www.britishcouncil.org/learnenglish.htm
http://www.anglaisfacile.com/
Europe
US Japon

73. 73
?????
DES QUESTIONS ???