Anamnese

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caso clínico e estudo sobre fibrose cística

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Anamnese

  1. 1. SUMÁRIO1. APRESENTAÇÃO DO CASO CLINICO........................................................................................042. FIBROSE CÍSTICA.........................................................................................................08 2.1 EPIDEMIOLOGIA............................................................................................08 2.2 ASPECTOS HISTÓRICOS.................................................................................09 2.3 GENÉTICA......................................................................................................10 2.4 FISIOPATOLOGIA...........................................................................................12 2.5 MANIFESTAÇÕES PULMONARES..................................................................15 2.6 MANIFESTAÇÕES DIGESTIVAS......................................................................17 2.7 MANIFESTAÇÕES HEPÁTICAS.......................................................................18 2.8 MANIFESTAÇÕES EM OUTROS APARELHOS.................................................19 2.9 DIAGNÓSTICO...............................................................................................19 2.10 INFECÇÕES OPORTUNISTAS NA FC.............................................................21 2.11 TRATAMENTO DA FC..................................................................................243. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................................334. ANEXO I......................................................................................................................345. ANEXO II.....................................................................................................................35
  2. 2. 1. APRESENTAÇÃO DO CASO CLÍNICO No dia 18/11/11 realizamos uma anamnese para iniciar oacompanhamento da paciente R.G.S. internada no leito 321 da Pediatria naSanta Casa de São Paulo. R.G.S. é do sexo feminino, cor parda, evangélica(Igreja Mundial), estudante, nasceu no dia 09 de setembro de 1998 (13 anos)em Jandira (SP), mas atualmente mora com o pai, a madrasta e 4 irmãos (2meio-irmãos, 1 irmão do primeiro casamento do pai e 1 filho da madrasta) emEmbu das Artes (SP), segundo ela a moradia é arejada, acimentada, possui 3cômodos, há saneamento básico no bairro. O pai (G.G.S.) é paisagista e a mãe(R.S.S.) é copeira. Os pais nasceram em Pernambuco. Conversamos também com a mãe da Rafaela no dia 22/11 e ela nosrelatou que não há casos de fibrose cística na família dela nem na do ex-marido (pai de Rafaela) e que ela e o ex-marido são primos de primeiro grau. Rafaela refere que a queixa que a levou a esta internação foram dor degarganta, catarro e tosse há 3 semanas. HPMA: Segundo a mãe de Rafaela, a gravidez dela ocorreu semintercorrências, ela fez o pré-natal adequadamente e a criança nasceu bem(não soube referir o peso nem o Apgar ao nascimento) e que a criança nãoprecisou de UTI ou ficar muito tempo no hospital, mas alguns meses após onascimento (4 meses aproximadamente), Rafaela passou a apresentarcansaço, moleza e tosse, disse também que ao terminar de amamentarpercebia que Rafaela fazia fezes amolecidas e de odor fétido. A primeirainternação hospitalar ocorreu por suspeita de pneumonia nesse período emque começaram os sintomas respiratórios; a partir daí começaram a ocorrerrepetidas internações por pneumonia até que a mãe levou Rafaela em umPosto de Saúde perto de sua casa e o médico do posto encaminhou a criançapara a Santa Casa de São Paulo, aos cuidados da Dr. Neiva Damasceno, quediagnosticou a fibrose cística no mesmo dia da primeira consulta (Rafaela tinha6 meses). Assim que obteve o diagnóstico Rafaela ficou internada na SantaCasa por 21 dias, iniciando o tratamento da fibrose e também devido ao seuemagrecimento. A partir daí Rafaela periodicamente é acompanhada noambulatório de Fibrose Cística da Santa Casa de São Paulo. Além doacompanhamento ambulatorial recebe orientações: medicamentosas,fisioterapia 2 vezes por semana e inalação 3 vezes por dia (refere fazerinalação ao acordar, antes de ir à escola e antes de dormir). Na última ida aoambulatório (08/11), relatou a médica que em duas semanas anteriores àconsulta tinha apresentado um quadro de Infecção das Vias Aéreas Inferiores(IVAS) que cursou com dor de garganta, aumento de secreção pulmonar etosse, nega prostração, coriza, espirros, cefaléia, mas refere episódio de febrenão aferida. Referiu melhora do quadro em uma semana após o uso desintomáticos (Anador e Paracetamol) administrados pelo pai. No ambulatório amédica observou alteração na asculta pulmonar, baixa saturação eemagrecimento e orientou sua internação no dia 11/11.
  3. 3. ISDA: Geral: refere emagrecimento. Cabeça: NDN. Olhos: NDN. Nariz: NDN.Oro-faringe: refere dor de garganta durante a IVAS. Orelha: NDN. AparelhoRespiratório: Cansaço e chiado no peito; refere gripes sazonais (pelo menos 3vezes ao ano ela fica gripada). Aparelho Cardiovascular: NDN. AparelhoDigestório: refere evacuação não oleosa. Aparelho Urinário: NDN. AparelhoGenital feminino: refere não ter menstruado. Sistema Nervoso e Psiquismo:NDN. Aparelho Locomotor: NDN. Pele e anexos: NDN. Antecedentes pessoais: Diagnóstico de fibrose Cística desde os 6meses de idade na Santa Casa de São Paulo, acompanhamento ambulatorialna Santa Casa desde então e acompanhamento da Fisioterapia Respiratória. Nasceu de parto natural. Recebeu todas as vacinações. Nunca feztransfusões. Não tem cirurgias pregressas. Alimentação: costuma comer pão com manteiga e café (às vezes comleite) às 9h; arroz, feijão, carne e salada às 12h; arroz feijão, carne e legumesàs 15h na escola; pão ou bolo e café às 19h; arroz, feijão, carne e legumes às21h; ingere Pedicure antes de dormir e eventualmente come chocolate,salgadinhos e toma refrigerante. Desenvolvimento neuro-psico-motor: gosta de estudar, suas notasoscilam entre 5 e 8. Tem bom relacionamento com os colegas. Está no 6º anodo Ensino Fundamental. Medicamentos em uso: Usarcol, Source CF, Enzimas pancreáticas,azitromicina, Pediasure, Nutridrink, Inalação Pulmozine, soro hipertônico esalbutamol. Antecedentes familiares: pais são primos. Pai é hipertenso. EXAME FÍSICO (18/11):Anictérica, acianótica, afebril, hidratada.Temperatura: 36,4°CAltura: 1,50mIMC: 15,5Kg/m2Peso atual: 35kg. Peso no primeiro dia de internação: 32,5KgPA: 130X83, depois 111X80FC: 95bpmFR: 19 ipm.
  4. 4. APARELHO RESPIRATÓRIO: Inspeção torácica normal, murmúriosVesiculares presentes bilateralmente com estetores subcrepitantes no pulmãoE, principalmente na base. Expansibilidade mantida. Palpação normal.Percussão não aplicada.Aparelho Cardiovascular: Bulhas rítmicas normofonéticas. Pulsos simétricos epresentes.Abdomen: Globoso, normotenso, indolor, ruídos hidroaéres presentes, semvisceromegalias.Extremidades; sem edemas, sem cianose, perfusão boa, sem cicatrizes,baqueteamento digital., sem linfonodos palpáveis.PERCENTIL:Para a idade de Rafaela (13 anos), a altura esperada (percentil50) seria de aproximadamente 1,56m. Rafaela está no percentil 25.HD: exacerbação pulmonar com fibrose cística como doença de base.Conduta: antibioticoterapia por 21 dias: D10 Amicacina (20) e D9 Ceftazidina(150) EXAMES COMPLEMENTARESDia 20.07.11Cultura de escarroHouve crescimento de Acinetobacter Baumanii (1.000.000 UFC/mL) e Candidaspp. (50000 UFC/mL)Dia 21.09.11Cultura – secreção de orofaringeHouve desenvolvimento de: Pseudomonas aeruginosa mucoideAntibiograma - Pseudomonas aeruginosa mucoideSensível a: Gentamicina, Cefepime, Amicacina, Ceftazidina, Aztreonam,tazobac, Ac. Clav., Ciprofloxacina, Levofloxacina.Dia 17.11.11Cultura de escarroHouve desenvolvimento de: Streptococcus grupo viridans (contagem decolônias: 400.000UFC/mL), Pseudomonas aeruginosa mucóide (10000UFC/mL) e Staphilococcus aureus. (600.000 UFC/mL)Dia 22.11.11Cultura de escarro para bactérias aeróbicasHouve desenvolvimento de: Streptococcus grupo viridans, Pseudomonasaeruginosa mucóide, Enterococcus sp.
  5. 5. Antibiograma: bactérias sensíveis a Gentamicina, Amicacina, Ceftazidina,Cefepime, Aztreonam, Meropenem, Imipenem, tazobac, Ac. Clav.,Ciprofloxacina, LevofloxacinaOs Raio-X presentes no prontuário de Rafaela estão no Anexo I e II e mostrampresença de um infiltrado difuso bilateral, com formações císticas em aspectode favo de mel, característico de bronquiectasias difusas. Há alta condensaçãona região do hilo pulmonar vista no Raio-X do Anexo II. DISCUSSÃO DO CASO Rafaela teve como diagnóstico dessa internação a exacerbaçãopulmonar devido ao seu disturbio pulmonar de base, Fibrose Cistica(diagnosticado aos 6 meses de vida), que predispõe ao aparecimento demicroorganismos oportunistas em seu Aparelho Respiratório. Como foiobservada diminuição da saturação de oxigênio e perda de peso em uma desuas consultas de acompanhamento no ambulatório de Fibrose Cística foipreciso interná-la para a identificação do microorganismo e tratar a doença(antibioticoterapia), além de evitar que o microorganismo desencadeador dessequadro comprometa o seu crescimento podero-estatural (que já se apresentaalterado, pois Rafaela está no percentil 25). Os achados dos exames deescarro mostraram a presença de Pseudomonas aeruginosas, que segundodados mostrados na literatura é um agente complicador da Fibrose Cística eque pode fazer com que o quadro de Rafaela piore. Pelos exames de imagem que encontramos percebemos que já hácomprometimento multilobar em ambos os parênquimas pulmonares, mas peloexame físico percebemos que Rafaela está bem adaptada ao disturbiorespiratório, pois não apresentou muitas alterações. Por ela ter tido odiagnóstico da Fibrose Cistica cedo e por seguir adequadamente o tratamentoda doença percebemos que a repercussão da doença não estácomprometendo outros sistemas além do Respiratório (outros órgão quepoderiam estar comprometidos na fibrose Cística serão mostrados a seguir). Outro fator que nos chamou atenção foi a importancia da abordagemdos familiares em relação à doença da criança, a mãe de Rafaela falou que elae seu ex-marido foram muito bem esclarecidos quanto aos aspectos da FibroseCística.
  6. 6. 2. FIBROSE CÍSTICA 2.1 EPIDEMIOLOGIA Fibrose cística (FC) ou mucoviscidose é a doença hereditária letal,autossômica recessiva, mais comum que afeta populações caucasóides, cujaincidência varia de um para cada 2000 ou 3000 nascimentos em vários países:um indivíduo em cada 25 nestas populações carrega o gene defeituoso, que sóé expresso quando uma criança herda o gene CFTR defeituoso de ambosgenitores. É menos freqüente em negros, um para 17.000, e rara em asiáticos,um para 90.000, na população americana. (DAMASCENO, 2004) No Brasil, Salmo Raskin, na primeira tese de doutorado do país sobre adoença, em um trabalho de dez anos, identificou 90% dos erros genéticos quecausam a fibrose cística entre brasileiros. Conseguiu provar que a doença nãoé tão rara quanto se imaginava. Com base em suas estimativas, Raskinconcluiu que cerca de 50% dos pacientes não são diagnosticados no Brasil.Em alguns estados, como no Rio Grande do Sul, estima-se a existência de umcaso para 1587 nascidos vivos, ou seja, é tão freqüente quanto na Europa enos EUA. Ficou-se sabendo, ainda baseado na tese de doutorado do Dr SalmoRaskin, que a fibrose cística é mais freqüente que as duas doenças testadasobrigatoriamente no teste do pezinho(fenilcetonúria e hipotireoidismocongênito). (SOARES, 2003) No Brasil foi encontrada a freqüência média de 47% de casos com FC,sendo 49% no Rio Grande do Sul, 27% em Santa Catarina, 52% em SãoPaulo8, 53% em Minas Gerais e 44 % no Paraná. Porém, não há estudosepidemiológicos ou de triagem neonatal abrangentes que permitam estimar aincidência da doença no País. (ROSA,et al. 2008) Fig. 1 Sobrevida dos pacientes americanos com fibrose cística a partirdo nascimento. Fonte: Cystic Fibrosis Foundation, 2006. Quando as primeiras fibroses císticas foram reconhecidas, a quasetotalidade falecia ainda no primeiro ano de vida. Atualmente com o diagnósticoprecoce, o manejo multiprofissional em centros especializados e o acesso a
  7. 7. uma terapêutica adequada, cerca da metade dos pacientes sobrevivem àterceira década de vida. (Fig.1). (RIBEIRO,2007) Nas últimas duas décadas do século XX muitos estudos com biologiamolecular, principalmente nos campos da genética, transporte iônico e daimunologia, culminaram com identificação, clonagem e seqüenciamento dogene da fibrose cística, além do conhecimento dos mecanismos bioquímicosbásicos responsáveis pela fisiopatogenia da doença, o que vem abrindo novoshorizontes para o melhor seguimento clínico dos pacientes, aconselhamentogenético e tratamento de suas complicações. (RIBEIRO,2007) 2.2 ASPECTOS HISTÓRICOS As primeiras referências a prováveis fibrocísticos aparecem na literatura,desde o século XVI, como relatos de autópsias. Consta no folclore europeu nosséculos XVIII e XIX, referências a crianças que quando beijadas eapresentassem um gosto salgado, estariam encantadas ou enfeitiçadas emorreriam precocemente.3 Deve-se a Landsteiner a primeira descriçãoanatomopatológica da FC em recém-nascido falecido no quinto dia de vida porÍleo Meconial, feita em 1905.1 Duas décadas depois, Fanconi descreveupacientes com características clínicas de doença celíaca, porém cominsuficiência pancreática exócrina associada e doença pulmonar. Somente em1938, Dorothy Andersen descreveu, minuciosamente, uma nova entidade comcaracterísticas clínicas, anatomopatológicas e epidemiológicas, que foichamada de fibrose cística do pâncreas. (RIBEIRO,2007) Em 1950, Farber, fundamentado pela presença de muco muito espessonas secreções dos pacientes, criou o termo mucoviscidose. Em 1953, aprimeira observação da secreção aumentada de eletrólitos no suor foi sugeridapor Di Sant’Agnese et al. Em 1955, foi criada nos EUA, a Cystic FibrosisFoundation. Em 1958, a padronização do teste do suor por Gibson e Cooke,padrão áureo para o diagnóstico da fibrose cística até hoje. Nesse mesmo anofoi publicado o escore clínico de Shwachman, que ainda hoje é muito utilizado,como indicador do estado clínico dos pacientes. (RIBEIRO,2007) Em 1979, Crossley demonstrou o aumento, no sangue, da tripsinaimunorreativa (IRT, immuno-reactive trypsin), disponibilizando um métodomuito prático que ainda é utilizado para triagem neonatal da fibrose cística emalguns estados. Em 1985, grupos de pesquisadores, entre os quais Lap-CheeTsui, John Riordan e Collins localizam o gene da fibrose cística no braço longodo cromossomo 7, o qual foi clonado e seqüenciado pelos mesmospesquisadores em 1989. (RIBEIRO,2007) No Brasil algumas datas importantes estão resumidas no quadro aseguir (RIBEIRO,2007):
  8. 8. 2.3 GENÉTICA O gene foi delimitado utilizando técnicas de clonagem posicional e saltocromossômico, isolaram e mapearam o gene FC no braço longo docromossomo 7q 21-31.(DAMASCENO, 2004) O gene FC é grande, com cerca de 250 Kb de DNA genômico, 27 éxonsrepresentando cerca de 5% do DNA genômico; codifica um RNAm de 6,5 Kb,que transcreve uma proteína transmembrana, reguladora de transporte iônico,denominada CFTR (Regulator Transmembrane Condutance Cystic Fibrosis).1Também chamada de canal de cloro, é sintetizada no núcleo, sofre maturaçãoem organelas citoplasmáticas (fosforização e glicosilação), localizando-se namembrana apical das células epiteliais exócrinas. A CFTR é essencial para otransporte de íons pela membrana celular, estando envolvida na regulação dofluxo de cloro, sódio e água. (RIBEIRO,2007) Para exercer normalmente suasfunções (abertura do canal, liberação de Ione e fechamento do canal), o CFTRrequer ativação pelo cAMP ou pelo cálcio ionófro. (TARANTINO, 2008) Uma deleção de três pares de bases, adenosina-timinatimina (ATT) foiidentificada no gene CFTR, exon 10, o que resulta na perda de um únicoaminoácido, fenilalanina na posição 508 da proteína. Essa mutação édenominada DF508; “D” significa supressão e “F”, abreviação do aminoácidofenilalanina. (DAMASCENO, 2004) Mais de mil mutações já foram descritas no gene da fibrose cística,porém a mais freqüente delas ocorre na posição 508 (ΔF508), o que impediráseu funcionamento adequado. Aproximadamente 70% dos cromossomos de
  9. 9. fibrose cística, no norte da Europa, têm a mutação ΔF508, cuja incidênciadiminui para o centro e sul da Europa. No Brasil, Martins et al. encontraram33% em São Paulo, e Raskin et al.12 encontraram 49% no Rio Grande do Sul,27% em Santa Catarina e 52% em São Paulo. (RIBEIRO,2007) As mutações da FC foram classificadas em 5 classes (TARANTINO,2008): Classe I: mutações que produzem disfunção no CFTR por síntesedefeituosa (mRNA truncado). Classe II: por processamento deficiente (a proteína é degradada). Nessacategoria se inclui a maioria das mutações do CFTR. Classe III: a proteína atinge sua própria localização na membrana apical,mas há regulação deficiente (menor quantidade de cloro transportado) ClasseIV: a proteína atinge sua localização, mas a condução através doCFTR é deficiente. Classe V: produção de proteína normal, mas em níveis reduzidos; menorquantidade de cloro transportado. Fig2. Representação esquemática do mecanismo determinante dasmutações do CFTR. Fonte: TARANTINO, 2008. O CFRT constitui o canal de cloro, mas pode modificar também afunçãoe as propriedades de outros canais transportadores de íons: canal do K,particularmente o de Na (que se apresenta hiperativo na FC) e de fluidos nasuperfície epitelial, na dependência do gradiente eletroquímico. Surte tambémefeito na troca de Cl/HCO3, sendo requerido para a secreção do bicarbonatopelo ducto pancreático e epitélio duodenal (funcionando como um canal que épermeável tanto ao cloro como ao bicarbonato). As conseqüênciasfisiopatológicas decorrentes desssas anormalidades variam amplamente emdecorrencia da função do epitélio afetado. As diferentes mutações do CFTRexplicam parcialmente a heterogeneidade clinica da doença, o que sugere a
  10. 10. existência de outros fatores genéticos modificadores, que são envolvidos namodulçaão do fenótipo e gravidade da doença. O fenótipo se apresenta comouma combinação de 3 variantes: a natureza do defeito no gene responsável; ocontexto no qual o gene defeituosos atua (background genético) e influênciasambientais. (TARANTINO, 2008) Atualmente, sabe-se que as doenças monogênicas cuja causa éclaramente identificada (como a FC) diferem em gravidade e que tais variaçõespodem ser determinadas por fatores modificadores do gene ouambientais.(TARANTINO, 2008) As classes gerais desses modificadores potenciais do gene incluemmediadores inflamatórios, antioxidantes, mediadores de reatividade das viasaéreas, moléculas que atuam no tráfego do CFTR e canais alternativos deíons. (TARANTINO, 2008) 2.4 FISIOPATOLOGIA As mutações no gene da fibrose cística, causadas pela presença de doisalelos, provocam ausência de atividade, ou funcionamento parcial da CFTR,provocando redução na excreção do cloro, com aumento da eletronegatividadeintracelular. A secreção de cloro reduzida da célula para o fluido periciliar e aabsorção do sódio aumentada (o dobro ou triplo do normal) para preservar oequilíbrio eletroquímico acarretam desidratação do muco (fluxo de sódio éseguido secundariamente pelo fluxo de água para a célula por ação osmótica)o que diminui o clearence e altera seu conteúdo iônico. As mutações I, II e IIIconferem formas clínicas mais graves e as mutações IV e V conferemmanifestações clínicas mais leves. (DAMASCENO, 2004) Inicialmente, os pulmões são quase normais na vida intrauterina e nosprimeiros meses de vida, exceto por pequenas dilatações e hipertrofia dasglândulas submucosas da traquéia secretoras de muco e as alterações seiniciam nas pequenas vias aéreas. O tempo entre a produção excessiva demuco e o aparecimento de bronquiectasia e falência respiratória varia depaciente a paciente e depende do tipo de mutação acometida.(RIBEIRO,2007) A disfunção do CFTR atinge tanto as glândulas serosas como asglândulas mucosas, sendo variada a resposta a esse comprometimento noorganismo.(TARANTINO, 2008)
  11. 11. FIG. 3.Comprometimento das glândulas exócrinas na FC. Fonte:TARANTINO,2008. Nas vias aéreas ocorrem alterações no líquido de superfície comdesidratação das secreções mucosas, acúmulo de secreção espessa epurulenta, favorecendo a obstrução ductular, que se acompanha de reaçãoinflamatória e posterior processo de fibrose com perda progressiva da funçãopulmonar. (RIBEIRO,2007) O muco anormal caracterizado acima fica estagnado na arvorebrônquica determinando fenômenos obstrutivos e predispondo a infecção. Oprocesso infeccioso por sua vez aumenta o fenômeno obstrutivo, resultandoem um círculo vicioso, difícil de ser interrompido (FIG.4).5 Dilatação dos túbulose ductos glandulares e obstrução por rolhas de muco já são vistos no recém-nascido. (DAMASCENO, 2004) FIG.4. Representação esquemática do circulo vicioso obstrução-infecção. Fonte: TARANTINO, 2008. Os métodos e as técnicas desenvolvidos aplicados, para coleta delavado broncoalveolar (LBA), nas últimas décadas, têm permitido o
  12. 12. entendimento do processo inflamatório e infeccioso nas vias aéreas dospacientes com fibrose cística: As alterações no líquido de superfície das viasaéreas e as alterações no clearance mucociliar propiciam que substânciasquimioatraentes oriundas do hospedeiro interleucina-8 (IL-8) e de bactérias(produtos bacterianos solúveis) nas vias aéreas, provoquem migração intensade neutrófilos aos pulmões. A migração e a presença de neutrófilos em númeroelevado, nas vias aéreas, causam liberação de elastase neutrofílica e grandequantidade de DNA no muco, bem como o aparecimento de substâncias pró-inflamatorias, incluindo citocinas, IL-1, IL- 6, IL-8, fator de necrose tumoral, quetêm sido identificados no escarro dos pacientes com fibrose cística.Subseqüentemente à colonização bacteriana ocorre uma metaplasia do epitéliobrônquico, impactação mucóide das vias aéreas periféricas e desorganizaçãoda estrutura ciliar. (RIBEIRO,2007) A colonização das vias aéreas dos pacientes fibrocísticos, por bactériasoportunistas, causa dano tissular irreversível. Inicialmente, os pulmões estãoestéreis e os microrganismos que colonizam e infectam os pacientes comfibrose cística frequentemente são: Staphylococcus aureus, Haemophilusinfluenzae, Pseudomonas aeruginosa não-mucoide, P. aeruginosa mucóide ePseudomonas cepacia, Burkholderia cepacia. Estudos in vitro mostram que aspseudomonas aderem com muito mais intensidade e facilidade nas células doepitélio das vias aéreas de pacientes com fibrose cística do que nas células deindivíduos saudáveis. (RIBEIRO,2007) FIG.5. Representação esquemática do percentual total de diversosmicroorganismos relacionados com grupos de idade, em pacientes com fibrosecística. Fonte: TARANTINO, 2008. Embora se conheça desde 1989, a alteração genética básica da fibrosecística, ainda não se sabe a real razão da doença das vias aéreas. Existemcinco hipóteses: Uma dessas hipóteses se baseia no fato de que a falta ou
  13. 13. defeito da CFTR causaria desidratação do muco e diminuição da atividademucociliar favorecendo a infecção. Contra essa teoria existe o fato observadona discinesia ciliar, que apresenta alteração mucociliar muito mais grave quena fibrose cística, mas a infecção por P. aeruginosa é muito menos freqüente esó ocorre tardiamente. (RIBEIRO,2007) A segunda hipótese sugere que a falta ou defeito da CFTR resulta emelevada concentração de sais nas vias aéreas inibindo a ação de defensinas(incluindo peptídeos antibacterianos e as defensinas humanas beta 1 e 2) quedestroem as pseudomonas. Esse é o mecanismo justificado para não se usar,por longos períodos, soluções hipertônicas pela via inalatória na fibrose cística. Outra hipótese é que a CFTR atuaria como próprio receptor para aligação da P. aeruginosa: a célula normalmente utiliza o receptor CFTR parafagocitar e internalizar a bactéria. Depois, a célula sofre apoptose e é eliminadapelo clearance mucociliar. O defeito na CFTR impede que a bactéria sejadestruída, favorecendo a instalação da infecção.(RIBEIRO,2007) Outra suposição diz exatamente o contrário: que as células epiteliais dosfibrocísticos, expressariam asialoglicolipídeos (asialo GM1) que seriamreceptores para S. aureus e P. aeruginosa, permitindo a colonização e ainfecção por essas bactérias nas vias aéreas.(RIBEIRO,2007) Além disso, existe diminuição da atividade da enzima óxido nítrico-sintetase (NOS-2) na fibrose cística. O óxido nítrico (NO) é uma molécula comatividade antibacteriana (defesas inespecíficas das vias aéreas). A diminuiçãodo NO compromete a habilidade de eliminar pequenos inóculos de bactérias,favorecendo o início das infecções.(RIBEIRO,2007) 2.5 MANIFESTAÇÕES PULMONARES O acometimento das vias respiratórias, que é progressivo e deintensidade variável, ocorre em mais de 95% dos pacientes, e a intensidade doacometimento pulmonar determina o prognóstico final. As complicaçõesrespiratórias são as principais causas de mortalidade e morbidade na fibrosecística. (DAMASCENO, 2004) O curso clínico do acometimento pulmonar é determinado pelacombinação de muco viscoso, clearance mucociliar diminuído e infecção dassecreções retidas. As doenças pulmonares e sinusal são crônicas, comperíodos de reagudizações ou exacerbações: sinusites, bronquites,pneumonias e bronquiectasias. (ROSA,et al. 2008) Alguns pacientes ficam oligossintomáticos por vários anos, o que nãoimpede a progressão silenciosa para bronquiectasias. Outros evoluem comfreqüentes reagudizações de bronquite purulenta crônica, broncopneumonias,bronquiectasias, abscesso, enfisema, supuração e fibrose. (ROSA,et al. 2008) As vias aéreas superiores podem ser comprometidas na forma de pan-sinusite crônica com reagudizações, otite média crônica ou recorrente,anosmia, defeitos de audição e rouquidão transitória. A polipose nasal
  14. 14. recidivante ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes e pode ser aprimeira manifestação da doença. (RIBEIRO,2007) Nas formas mais graves de fibrose cística formam-se rolhasmucopurulentas nos brônquios e bronquíolos e há infiltração linfocitária agudae crônica. O envolvimento parenquimatoso é menos comum, ocorre nosestágios finais da doença, mas podem aparecer pneumonias de repetição,principalmente em pacientes mais jovens. Com a evolução formam-se asbronquiectasias, em geral após o segundo ano de vida, de preferência noslobos superiores, decorrentes da incapacidade do paciente fibrocísticoesterilizar o trato respiratório e suprimir o processo inflamatório endobrônquico.As bronquiectasias resultam em colapsos das vias aéreas, aprisionamento dear e áreas focais de pneumonia hemorrágica. A hipóxia resultante provocaalterações da vasculatura pulmonar, ocorrendo dilatação das artériasbrônquicas e neoformação vascular próximo às áreas de bronquiectasias.Essas áreas representam um local para a ocorrência de shunt pulmonar e aruptura desses vasos pode acarretar hemorragia importante. (RIBEIRO,2007) A grande maioria dos fibrocísticos com doença pulmonar grave evoluipara cor pulmonale. Nas fases terminais e avançadas da doença, os pacientesapresentam-se com tórax enfisematoso, broncorréia purulenta, principalmentematinal, freqüência respiratória aumentada, dificuldade expiratória, cianoseperiungueal e baqueteamento digital acentuado. Nessa fase, queixam-se defalta de ar durante exercícios e fisioterapia, e posteriormente em repouso.(RIBEIRO,2007) Colonização e infecção pulmonar precoce, por P. aeruginosa indica piorprognóstico. Hoiby comparou grupos colonizados antes e após os 5 anos deidade. A sobrevida aos 16 anos foi de 20 e 95%, respectivamente. Infelizmente,até o momento, o diagnóstico precoce não diminui as chances de colonização.O uso da vacinação antipseudomonas poderá mudar essa informação(RIBEIRO, 2007) As Figuras a seguir mostram alterações tomográficas eanatomopatológicas de pacientes que faleceram com insuficiência respiratóriacrônica agudizada por FC, no Hospital de Clínicas da Unicamp em Campinas. FIG.6. Corte tomográfico de pulmão de fibrose cística com extensas áreas de bronquiectasias. Forma avançada da doença. FONTE: RIBEIRO,2007
  15. 15. FIG.7. Corte histológico de pulmão de paciente falecido por complicações da fibrose cística. Verifica-se brônquio repleto de material mucopurulento e inflamação intra e extrabrônquica. FONTE: RIBEIRO, 2007 2.6 MANIFESTAÇÕES DIGESTIVAS As manifestações gastrintestinais são, na sua maioria, secundárias àinsuficiência pancreática. A obstrução dos canalículos pancreáticos portampões mucosos impedem a liberação das enzimas para o duodeno,determinando má digestão de gorduras, proteínas e carboidratos. Há tambémdiarréia crônica, com fezes volumosas, gordurosas, pálidas, de odorcaracterístico e, finalmente, desnutrição energético protéica, acentuada poroutros fatores inerentes à fibrose cística. (ROSA et al 2008). A má absorção é predominantemente ocasionada pela disfunção pré-epitelial e decorre da rejeição de nutrientes não hidrolisados no lúmen pelainsuficiente secreção pancreática. Em 85% dos pacientes fibrocísticos, opâncreas não produz enzimas suficientes para completa digestão dosalimentos ingeridos, e uma das primeiras manifestações é a má-absorção denutrientes. As proteínas requeridas para o crescimento e reparo de tecidos docorpo não são totalmente utilizadas. A gordura, o nutriente mais energético nãoé absorvido; assim, o crescimento é atrasado e as deficiências de vitaminaslipossolúveis podem ocorrer. (ROSA et al 2008). Outra conseqüência desta doença no pâncreas é a diminuição dasecreção de bicarbonato de sódio, que evitaria influxos de ácidos gástricos noduodeno, reduzindo a eficácia das enzimas pancreáticas e precipitação de saisbiliares. A baixa concentração de bicarbonato no suco pancreático faz com queo pH do duodeno seja ácido, e isso contribui para a má absorção. (ROSA et al2008). A primeira manifestação da insuficiência pancreática na fibrose cística éo íleo meconial (obstrução do íleo terminal por um mecônio espesso), queaparece em 15%-20% dos bebês. Porém, a maioria dos diagnósticos de íleomeconial (90%) é relativa à fibrose cística. Portanto, deve-se ressaltar aimportância de tratar todo paciente com íleo meconial como fibrose cística atéprova em contrário. Outra manifestação que pode ocorrer ainda no períodoneonatal, em cerca de 5% dos fibrose cística, é edema hipoproteinêmicosecundário à insuficiência pancreática. (ROSA et al 2008). O tecido endócrino do pâncreas é preservado inicialmente, mas com oaumento da idade do paciente, células são perdidas e a glândula começa a sercompletamente substituída por tecido fibroso e gordura. Quando ocomprometimento atinge a porção endócrina do pâncreas, pode ocorrer
  16. 16. intolerância a glicose e diabetes mellitus. Isto ocorre em 8% a 15% dospacientes, podendo aumentar com a idade. O diabetes, por sua vez, podeaumentar as perdas energéticas como um resultado da glicosúria, porém paraWard et al. não há muita diferença de necessidade de energia entre os gruposfibrocísticos diabéticos e não diabéticos, em ambos os casos as necessidadesestão aumentadas devido à doença, o cuidado com o paciente diabético é quedeve ser maior. (ROSA et al 2008). Estudos estimam que o predomínio de diabetes mellitus em pacientescom fibrose cística varia de 2,5% a 12,0%, aumentando consideravelmentecom a idade. Na Dinamarca, 32,0% dos pacientes com fibrose císticadesenvolveram diabetes mellitus por volta dos 25 anos de idade. Isto,obviamente, tem importância nutricional considerável. A causa primária é adeficiência de insulina, mas também é influenciada por condições raras nafibrose cística, como desnutrição, infecções aguda e crônica, gasto elevado deenergia, deficiência de glucagon, má absorção, tempo de trânsito intestinalanormal, multiplicação bacteriana excessiva e disfunção hepática, tudoinfluenciando a intolerância à glicose. (ROSA et al 2008). Outra manifestação comum nos fibrocísticos é a síndrome de obstruçãointestinal distal (DIOS), caracterizada pelo bloqueio parcial ou completo dointestino, podendo ocorrer cólicas, dor e/ou distensão abdominal e anorexia. Orefluxo gastroesofágico ocorre com maior freqüência nos pacientes com fibrosecística e está diretamente relacionado com o desenvolvimento da doençarespiratória severa. (ROSA et al 2008). 2.7 MANIFESTAÇÕES HEPÁTICAS As manifestações hepatobiliares da fibrose cística sãoreconhecidasdesde sua primeira descrição por Dorothy Andersen,em 1938.Com o aumento da sobrevida dos pacientes com fibrose cística, asmanifestações hepatobiliares da doença têm se tornado um desafio diagnósticoe terapêutico. Está presente em mais de 50% das necropsias, em estudosprospectivos 25% dos pacientes apresentam alterações laboratoriais, cerca de5% são sintomáticos e 2% dos fibrocísticos morrem por doença hepatobiliar. Asecreção anormal de íons pelo epitélio das vias biliares secundaria ao defeitobásico provoca aumento da viscosidade e diminuição do fluxo biliar, o quepredispõe obstrução dos canaliculares biliar e reação inflamatória, culminandocom icterícia colestática, cirrose hepática biliar focal ou litíasebiliar.(DAMASCENO, 2004) A retenção de sais biliares hepatotóxicos é um fator contribuinte para oaparecimento da doença hepática. (ROSA et al 2008). A lesão hepática acarreta danos na síntese endógena de vitamina D ede seus metabólitos, podendo resultar em doença óssea e alterações nometabolismo do cálcio, sendo que a absorção intestinal desse mineral se fazsob a influência da vitamina D. Os baixos níveis séricos de 25(OH) vitamina D
  17. 17. contribuem para liberação do paratormônio (PTH) com o objetivo de elevar acalcemia, porém altos níveis desse hormônio mobiliza cálcio e fósforo dosossos, diminuindo ainda mais a massa óssea. Uma das complicações maissignificativas é a perda de massa óssea, aumentando o risco de fraturas, tantode vértebras como de colo de fêmur. Entre os fatores relacionados àdiminuição de massa óssea, estão o baixo índice de massa corporal, a menorprática de atividade física, o uso de glicocorticóides devido à lesão pulmonar,uma menor formação da massa óssea na infância e adolescência, a gravidadeda doença, o hipogonadismo, o aumento de citocinas inflamatórias e distúrbiosno metabolismo do cálcio. (ROSA et al 2008). 2.8 MANIFESTÇÕES EM OUTROS APARELHOS Independentemente de apresentarem hipoxemia, quase todos ospacientes com FC apresentam dedos hipocráticos (em baqueta de tambor).Menos freqüentemente ocorre uma osteo artropatia hipertrófica, provavelmenterelacionada com fenômenos imunológicos crônicos no nível de grandesarticulações. A esterilidade é outra manifestação marcante nos fibrocísticos:atinge mais de 95% dos homens e pelo menos 60% das mulheres. Asmanifestações clínicas podem também ser analisadas de acordo com a idadede apresentação inicial. (DAMASCENO, 2004) Suor salgado: o suor da criança pode ficar muito salgado ou com odormuito forte ou podem se formam cristais de sal no rosto ou na fronte da riança.A perda exagerada de eletrólitos pelo suor em regiões muito quentes podecausar desfalecimento ou síncope, podendo chegar a se manifestar comchoque hipovolêmico. (DAMASCENO, 2004) Crescimento deficiente: O aparecimento de desnutrição protéicocalórica, na presença de oferta adequada de alimentos ou de lactente faminto,pode sugerir a presença de FC. A forma edematosa com anemia ehipoalbuminemia é a manifestação mais grave nas crianças. (DAMASCENO,2004). 2.9 DIAGNÓSTICO Nos EUA, 50% dos pacientes com FC são diagnosticados até a idade de6 meses e 90% até os 8 anos. Porém, nos locais onde há programas detriagem neonatal para a fibrose cística, a detecção da doença é realizada antesdos 3 meses de idade. No Brasil, cerca de 50% dos casos são diagnosticadosapós os três anos de idade (MILAGRES, 2010). A necessidade de tratamento precoce dos casos para melhorar aevolução, foram instituídos programas de triagem populacional para os recém-nascidos. A triagem é realizada simultaneamente às outras constantes no testedo pezinho, através da tripsina imunoreativa (TIR) testada no sangue. Esteteste detecta a tripsina, que está elevada nos fibrocísticos e permaneceelevada até 30 dias de idade. Na presença de alterações no exame, deve-se
  18. 18. realizar um segundo, preferencialmente no primeiro mês de vida. Se o segundotambém estiver alterado, o diagnóstico é confirmado ou excluído pelo teste dosuor, que está alterado em 98% - 99% dos pacientes. Os casos triados comopositivos não dão certeza diagnóstica, pois há proporção importante de falsos-positivos. Ressalta-se que no Brasil o teste da TIR não está disponível em todaa rede pública, o que muitas vezes retarda o diagnóstico da FC. Atualmente, amaioria dos diagnósticos é estabelecida quando as crianças estão com quadroclínico avançado e, por conseqüência, tem pior prognóstico (MILAGRES,2010), (ROSA et al 2008). A confirmação clínica do diagnóstico da FC nas crianças suspeitas podeser feita em estudo genético, com a comprovação de mutações no gene FCe/ou através da detecção de alta concentração de íons cloro (> 60 mEq/l) nosuor, em dois testes sucessivos, pelo método da iontoforese por pilocarpina.Deve-se atentar ao fato de que 1 a 2% dos pacientes têm concentraçõesnormais do íon cloro no suor. Esses casos geralmente apresentam diferençade potencial transepitelial nasal elevada, e os ácinos sudoríparos não secretamem resposta a agonistas beta-adrenérgicos injetados na pele. (MILAGRES,2010) O método padrão para o teste do suor consiste na estimulação daprodução de suor pela policarpina, que é colocada sobre a pele ou diretamentenas glândulas sudoríparas, usando um gradiente potencial (iontoforese) eanálise da concentração dos íons Na e Cl. Mesmo sendo considerado ummétodo ouro para o diagnóstico da fibrose cística, é aconselhável realizaroutros testes para confirmar a doença, mesmo quando encontrados níveisnormais ou limítrofes de níveis de cloro no suor (ROSA et al 2008). Diferença de potencial nasal - As anormalidades do transporte iônicono epitélio respiratório na FC estão associadas com um padrão alterado naDPN. Especificamente, três características distinguem a FC: a) uma DPN basalmais elevada; b) uma maior inibição da DPN, após a perfusão nasal comamilorida; c) pouca ou nenhuma alteração na DPN, após a perfusão do epitélionasal com uma solução livre de Cl– em conjunção com isoproterenol. (DALCIN& SILVA, 2008). Uma DPN aumentada, em associação com quadro clínico ou históriafamiliar positiva, fundamenta o diagnóstico de FC. Entretanto, a ausência deaumento na DPN não exclui o diagnóstico de FC, pois um resultado falso-negativo pode ocorrer na presença do epitélio inflamado. É recomendado que aDPN seja avaliada pelo menos duas vezes em momentos diferentes.Entretanto, essa técnica só está disponível em centros altamenteespecializados e requer uma padronização rigorosa. (DALCIN & SILVA, 2008). Na avaliação diagnóstica inicial, outros exames complementares sãoutilizados. Eles contribuem de forma secundária para o diagnóstico, paraavaliar a gravidade da doença e para planejar abordagens terapêuticasespecíficas. Incluem a avaliação funcional pulmonar, avaliação microbiológicado escarro, avaliação dos seios da face e avaliação genito-urinária masculina
  19. 19. (azoospermia obstrutiva), teste da secretina pancreosimina, para quantificar afunção pancreática exócrina; dosagem da gordura fecal, usado para avaliar amá digestão e má-absorção de gorduras; detecção de enzimas (quimiotripsina,elastase, lipase imunorreativa) nas fezes; determinação de nitrogênio fecal;detecção sérica de proteína associada à pancreatite; dosagem sérica detriacilgliceróis (ROSA et al 2008) (DALCIN & SILVA, 2008). Outros testes paradiagnóstico da fibrose cística incluem a análise de mutações, teste de altocusto e, no Brasil, são poucos os centros capacitados para realizá-lo. O diagnóstico da fibrose cística também se baseia em achados clínicosclássicos, ou seja, manifestações pulmonares e/ou gastrintestinais típicas, ehistória de casos da doença na família, confirmado por exames laboratoriais.(ROSA et al 2008). A Tabela 1 apresenta os critérios diagnósticos de FC. A FC édiagnosticada pela presença de pelo menos um achado fenotípico (Quadro 1),história familiar de FC ou triagem neonatal positiva, acompanhada de evidêncialaboratorial de disfunção da CFTR - teste do suor positivo ou diferença depotencial nasal (DPN) positivo - ou pela identificação de duas mutaçõesconhecidas como causa de FC nos genes da CFTR) (DALCIN & SILVA, 2008). 2.10 INFECÇÕES OPORTUNISTAS NA FC As infecções bacterianas determinam o período de vida nos pacientesfibrocísticos. As infecções pulmonares crônicas geralmente têm início precocena vida dos pacientes e são causadas por um pequeno número de espéciesbacterianas. Os patógenos mais freqüentes são o Staphylococcus aureus eHaemophilus influenzae, nas primeiras infecções, mas, posteriormente, aPseudomonas aeruginosa é a bactéria mais relevante. Mais de 90% dospacientes fibrocísticos adultos são infectados por esse microrganismo.(MILAGRES, 2008). A infecção pulmonar por P. aeruginosa acelera a deterioração pulmonare eleva a mortalidade. Em geral, as crianças com infecção por P. aeruginosaapresentam uma redução da expectativa de vida de cerca de 10 anos, quandocomparadas àquelas sem infecção pela bactéria. Nos adultos, podem ocorrerinfecções respiratórias por outros bastonetes Gram negativos não
  20. 20. fermentadores, menos usuais, como Achromobacter xylosoxidans,Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia gladioli, Ralstonia spp ePandoraea spp (MILAGRES, 2008). Características da Pseudomonas aeruginosa: P. aeruginosa é um bacilogram-negativo com limitada ação patogênica em pacientes hígidos, que podedeterminar infecções em algumas imunodeficiências, como ocorre na doençafibrocística, onde a estase de secreções favorece a colonização inicial pelabactéria. A maioria dos pacientes fibrocísticos é infectada por um único clonede P. aeruginosa. No entanto, a bactéria apresenta alta taxa de mutações, queresulta em resistência progressiva aos antibióticos e dificulta a terapiaantiinfecciosa. A P. aeruginosa apresenta diversos fatores de virulência, queabrangem componentes estruturais como a cápsula de alginato, pili, flagelo,LPS e substâncias extracelulares secretadas – enzimas e toxinas. Aimportância da exotoxina A na patogênese da FC foi evidenciada, mostrandoque as amostras toxigênicas são mais virulentas que as não-toxigênicas. Infecção aguda e crônica por Pseudomonas aeruginosa: SegundoDoring et al (2000), a interação da P. aeruginosa com o aparelho respiratóriode pacientes fibrocísticos ocorre em estágios progressivos. Na primeira etapahá a colonização pulmonar aguda, que se não for identificada e tratada evoluipara a colonização crônica. Nestes dois estágios, os pacientes não apresentamsinais clínicos de infecção, mas pode ocorrer o isolamento intermitente oupersistente (colonização crônica) de P. aeruginosa. A partir desse últimoestágio ocorre a evolução para infecção pulmonar aguda, caracterizada peloaparecimento dos sintomas clínicos. Se não tratada adequadamente, ainfecção aguda evolui para a infecção crônica, quando se torna praticamenteimpossível erradicar a bactéria através da antibioticoterapia. Uma das causasda progressiva dificuldade de erradicação da P. aeruginosa decorre demudança fenotípica importante da bactéria, observada durante a infecçãocrônica. Destaca-se, a aquisição do fenótipo mucóide, devido à produção deum exopolissacarídeo denominado alginato. Essa substância promove aformação de um biofilme no pulmão dos pacientes fibrocísticos, onde ficareduzida a ação de antibióticos, anticorpos, fagócitos e do sistema docomplemento. Li et al. (2005) avaliaram pacientes com FC e verificaram quenos primeiros 6 meses de vida cerca de 30% dos pacientes adquiriram P.aeruginosa não-mucóide. Esse percentual elevou-se com a idade, eaproximadamente 50% dos pacientes aos 11-12 anos apresentavam P.aeruginosa, porém, de fenótipo mucóide. Entre aqueles que atingiram a idadede 16 anos, 92% estavam infectados com P. aeruginosa do fenótipo mucóide. Durante o estudo foi observada a piora da tosse, dos testes de funçãopulmonar (espirometria) e da imagem radiográfica com a aquisição de P.aeruginosa não-mucóide, e, especialmente, do fenótipo mucóide. Outroaspecto envolve a dificuldade de erradicar a P. aeruginosa com antibióticos; acepa não mucóide pode ser erradicada por antibioticoterapia agressiva, o que épraticamente impossível quando a P. aeruginosa é mucóide.
  21. 21. O isolamento de P. aeruginosa a partir de secreções respiratórias depacientes com FC pode ser realizado utilizando os meios de cultura usuais.Porém, há dificuldade no reconhecimento das colônias, devido à presença dediferentes morfotipos no mesmo espécime clínico. Freqüentemente ospacientes são infectados por diferentes espécies bacterianas, e necessitam deextenso conjunto de meios de cultura seletivos, capazes de caracterizar essadiversidade de microrganismos presentes no espécime respiratório. A despeitodas dificuldades apontadas, o isolamento de P. aeruginosa é o padrão-ouropara o diagnóstico da infecção pulmonar. Ressalta-se também a importância doisolamento da bactéria para testes subseqüentes, como o antibiograma etestes moleculares e/ou fenotípicos. Um complicador importante para arealização de culturas é a obtenção de amostra para análise. O escarro expectorado é o material de escolha para a cultura,entretanto, pacientes com idade inferior a 8 anos costumam não produzirescarro. Nessa situação existem duas opções: a coleta de material por swab deorofaringe e por lavado bronco-alveolar. Em geral, as amostras de orofaringetêm adequado valor preditivo quando positivo, porém os resultados negativosnão excluem a presença de P. aeruginosa nas vias aéreas. O desenvolvimento de uma vacina eficaz contra as múltiplasapresentações clínicas de P. aeruginosa é uma expectativa em todo o mundo.Porém, no que se refere aos pacientes com FC, existe a dúvida quanto aoresultado da imunização para P. aeruginosa, pois a inflamação causada pelosistema imune parece determinar parte da doença. Portanto a vacina poderia,hipoteticamente, agravar a evolução da FC. Recentemente, um estudo empacientes com FC entre 2 a 18 anos de idade, sem colonização por P.aeruginosa, mostrou que a vacinação por uma vacina bivalente a partir doflagelo da P. aeruginosa foi eficiente em reduzir o risco de infecção por essabactéria, podendo, assim, contribuir para a maior sobrevida desses pacientes(DALCIN & SILVA, 2008). A introdução de um conjunto de condutas específicas, nos centrosespecializados no atendimento destes pacientes, pode contribuir para aredução da prevalência da infecção crônica por P. aeruginosa. Essas condutasincluem: triagem neonatal para o diagnóstico da FC, monitoramentomicrobiológico regular, uso de antibiótico ao primeiro isolamento da P.aeruginosa (inicialmente nebulizado e intravenoso caso não se consiga aerradicação da bactéria), adoção de boas práticas e condições de higiene, e aseparação física de pacientes crônicos (infectados por P. aeruginosa) dos nãoinfectados (MILAGRES, 2008). 2.11 TRATAMENTO DA FC A FC é uma doença complexa que exige uma abordagem holística parao seu tratamento. A despeito do grande avanço sobre o conhecimento da FC, otratamento da doença é baseado no tratamento sintomático e na correção dasdisfunções orgânicas. A FC é uma doença multissistêmica, mas o envolvimento
  22. 22. pulmonar é a causa principal de morbidade e mortalidade. Embora o curso dadoença pulmonar seja invariavelmente de deterioração progressiva, aabordagem terapêutica adequada pode retardar a progressão da doençapulmonar (DALCIN & SILVA, 2008). O tratamento pré-sintomático ainda é o mais indicado para pacientescom fibrose cística, e tem como objetivos adiar as infecções pulmonares, bemcomo controlar as deficiências enzimáticas. No tratamento da fibrose cística, vários medicamentos (antibióticos, anti-inflamatórios, broncodilatadores, mucolíticos) ou procedimentos (fisioterapiarespiratória, oxigenioterapia, transplante de pulmão, reposição de enzimasdigestórias, suporte nutricional, suporte psicológico e de social, terapia gênica)podem ser necessários, incluindo uma equipe multidisciplinar de profissionais.Além do tratamento medicamentoso e de outros procedimentos clínicos, ocuidado da família é essencial, e já mostrou trazer benefícios para ospacientes, também é importante que estejam sempre bem informados sobre adoença. Uma vez que esta doença é freqüentemente subdiagnosticada, quandonão são realizados estudos de triagem neonatal, e tem caráter crônico comvariados graus de manifestações clínicas e requer continuamente o uso demedicamentos, assim como de assistência multidisciplinar, o custo médio dotratamento é elevado e difícil de ser estimado. Por este motivo,independentemente da renda familiar, os fibrocísticos e suas famílias têmgarantido o direito de receber assistência do governo, via Sistema Único deSaúde (SUS), ao qual compete o diagnóstico precoce, por meio do teste dopezinho, até o fornecimento de suplementos alimentares, enzimas digestórias emedicamentos. Além das dificuldades enfrentadas pelos fibrocísticos no dia-a-dia, aindahá o problema do custo do tratamento. O tratamento inicial dos portadores dafibrose cística na rede particular custa entre R$ 2 mil a R$ 10 mil, dependendodo grau de comprometimento da doença. Os valores são justificativas paramuitos estados ainda não incluírem o diagnóstico dessa enfermidade no testedo pezinho, apesar de previsto em Portaria do Ministério da Saúde. ApenasMinas, Paraná, Santa Catarina e Espírito Santo realizam os testes (FIG. 8 -mapa). Outra dificuldade com relação à doença é a aceitação desta e aparticipação da família no tratamento. O primeiro estágio está no diagnóstico, éo momento no qual a doença é apresentada com uma bagagem de orientaçõesque poderão ocasionar negações, culpas e muitos questionamentos. Um bomsuporte de apoio nessa fase é essencial à família, para que se recupere dasdificuldades de aceitação, e assimile a importância do tratamento continuo, eda responsabilidade de todos perante o mesmo. Outro estágio está exatamente na busca de conhecimento, momento emque geralmente a família procura compreender o que é a doença, e o que sepassa com o metabolismo do indivíduo que a possui, esse é o momento de
  23. 23. comparar sintomas vividos com as descrições cientificas encontradas emliteraturas e nas explicações médicas sobre a mesma. As internações e consultas freqüentes, também muitas vezes podemgerar conflitos internos e familiares, mas que geralmente são assimilados comonecessários para o acompanhamento e bem estar do paciente. Neste momentoquanto maior a interação e envolvimento da família ao tratamento, maior será aprópria aceitação do paciente. Importante é estimular desde cedo, a busca deplanos e objetivos de vida, de satisfação pessoal, como a escola, que deveráser vivida normalmente, assim como mais adiante a carreira profissional. Embora grandes avanços tenham sido alcançados, o tratamento dafibrose cística por meio da terapia genética, para recuperar a expressão corretado gene ou que regule o sistema de transporte de íons, é ainda experimental.(ROSA et al 2008).Antibioticoterapia Os antibióticos são a pedra fundamental do tratamento da doençapulmonar na FC. Os pacientes com FC devem ser avaliados rotineiramente,idealmente a cada quatro meses, quanto à microbiologia e antibiograma doescarro. Os antibióticos podem ser utilizados em quatro situações clínicasespecíficas na FC: a) no tratamento das exacerbações infecciosas, b) naerradicação ou tratamento em longo prazo para o Staphylococcus aureus, c) naerradicação precoce da infecção por P. aeruginosa e d) no tratamentosupressivo da infecção crônica por P. aeruginosa. O tratamento intermitentedas exacerbações pode ser feito com antibióticos por via oral ou por viaintravenosa, dependendo da gravidade do quadro clínico. Para os pacientescom exacerbações mais graves, é preconizado o tratamento com antibióticospor via intravenosa por 14 a 21 dias, em geral exigindo hospitalização.(DALCIN & SILVA, 2008). A escolha dos antibióticos é baseada na revisão das culturas de escarroe antibiogramas mais recentes. O alvo do tratamento antibiótico abrange ospatógenos especificamente relacionados com a FC, como a P. aeruginosa, oS. aureus e a B. cepacia (DALCIN & SILVA, 2008).Higiene das vias aéreas e exercício As medidas mecânicas para aumentar o clearance mucociliar têm seconstituído em um dos pilares fundamentais no tratamento da FC. Existe umavariedade de técnicas fisioterápicas para a higiene das vias aéreas. As técnicasconvencionais incluem drenagem postural e percussão torácica em posiçõesanatômicas diferentes, de forma a facilitar por ação da gravidade a remoção desecreções. Pacientes com sintomas respiratórios mínimos podem necessitarapenas uma sessão de fisioterapia por dia, enquanto pacientes com doençapulmonar mais grave ou com grande quantidade de secreção podem necessitartrês ou mais sessões por dia. (DALCIN & SILVA, 2008). A atividade física aumenta o clearance das vias aéreas e se constitui emum importante adjuvante nas medidas de higiene brônquica. O exercícioatenua o declínio da função pulmonar, melhora o desempenho cardiovascular,aumenta a capacidade funcional e melhora a qualidade de vida. Por essas
  24. 24. razões, o exercício deve ser recomendado aos pacientes adultos com FC(DALCIN & SILVA, 2008).Tratamento nutricional Os problemas nutricionais e as conseqüências da fibrose cística sãomultifatoriais e relacionadas com a progressão da doença. Fatoresinterdependentes, como deterioração da função pulmonar, anorexia, vômitos,insuficiência pancreática e complicações biliares e intestinais são responsáveispelo aumento das necessidades energéticas, ingestão diminuída e aumentodas perdas atribuídas à inadequação nutricional, com conseqüente perda damassa magra e depressão da função imunológica. A meta do tratamento nutricional é alcançar e manter o peso ideal para aaltura, aumentar e equilibrar a ingestão energética, reduzir a má absorção e mádigestão e controlar a ingestão de vitaminas e minerais. Para tanto, o cuidadonutricional adequado deve incluir: terapia de reposição enzimática, dietashiperenergéticas e hiperlipídicas, e suplementação de micronutrientes. Os distúrbios minerais, eletrolíticos e energéticos, em nível muscular,são responsáveis pela disfunção e pela diminuição da contratilidade damusculatura respiratória acessória e do diafragma. A desnutrição podecomprometer o parênquima, a resposta imunológica pulmonar e o comandoventilatório. Esse quadro culmina em diminuição do desempenho respiratórioao esforço, aumento da suscetibilidade às infecções pulmonares e falênciarespiratória. Nos últimos anos, a importância da nutrição na evolução da FC édestacada, em diversos estudos, como essencial na determinação doprognóstico da doença. (CHAVES et al, 2009). Em relação à terapia de reposição enzimática, Wood et al. citam que asuplementação enzimática deve ser individualizada, evitando a ofertainsuficiente que leva à desnutrição e a excessiva, que causa complicaçõesintestinais, como a colonopatia fibrosante. Segundo estes mesmos autores, aquantidade ideal deve ser ajustada pelo médico em conjunto com a família, deacordo com o ganho de peso, número de evacuações e característica dasfezes do fibrocístico. No Brasil, as recomendações para o tratamento de reposição enzimáticaestão explícitas na Portaria n. 263, de 18 de julho de 2001, que preconiza oinício do tratamento com 1.000U/kg/refeições de lipase para menores de 4anos e 500U/kg/refeição para maiores de 4 anos e, usualmente, metade dadose deve ser utilizada após a ingestão de lanches. A dose total deve sersuficiente para 3 refeições e 2 a 3 lanches. Se sinais e sintomas de má-absorção persistem, incrementos nas doses podem ser realizados. Não sesabe a segurança de doses entre 2.500 a 6.000 U/kg/refeição; acima dessadose o risco de colonopatia fibrosante tem sido descrito. No caso dodesenvolvimento de colonopatia, a dose deve ser reduzida para 500 a2.500U/kg/refeição. Ainda, segundo Hutchison et al., citado por Brasil, o uso deantiácidos é recomendado para pacientes portadores de fibrose cística, em usodestas enzimas, por aumentar a biodisponibilidade das enzimas é por diminuira inativação pelo pH baixo.
  25. 25. Apresentações com elevadas concentrações de lipase parecem ter amesma eficácia que apresentações de baixa concentração, porém não sãorecomendadas para crianças com menos de 15 anos. Dose máxima diária nãodeve ultrapassar 10.000U/kg de lipase; caso não se consiga controle adequadodos sintomas, doses maiores poderão ser utilizadas após a avaliação porcomitê de especialistas nomeados pelo Gestor Estadual. Com relação às necessidades energéticas, Dowsett cita que paracompensar as carências comuns aos fibrocísticos, o tratamento nutricionaldeve incluir uma recomendação de ingestão para gênero e idade de 120% a150% das necessidades diárias recomendadas (RDA) para energia. Outrosautores afirmam que, em relação à recomendação de lipídeos, estes devemcorresponder a 40% da distribuição energética total diária, enquanto que asproteínas devem suprir de 150% a 200% da RDA. Caso o paciente não consiga ingerir todo o volume energéticorecomendado é importante fazer uso de suplementos energéticos juntamentecom a terapia de reposição enzimática. A suplementação de vitaminas e minerais faz parte da terapianutricional. As vitaminas hidrossolúveis são bem absorvidas nos fibrocísticos,embora a vitamina B12 precise ser suplementada em pacientes com ressecçãodo íleo. Já as lipossolúveis são pouco absorvidas, devido à má-absorção degorduras. Para fazer uma adequada reposição desses nutrientes é importanterealizar exames sangüíneos freqüentes para identificar qual a real necessidadede suplementação. A maioria dos pacientes está em risco de desenvolverdeficiências subclínicas de várias vitaminas lipossolúveis, dentre eles estão osque apresentam má absorção, os que apresentam baixa adesão ao tratamento,doença hepática, ressecção intestinal, ou o atraso no diagnóstico. A deficiência da vitamina A nos fibrocísticos é comum, e níveis baixosdesse nutriente pode persistir, apesar da terapia de reposição enzimática e desuplementação. Esses pacientes estão com risco maior de desenvolveremhipovitaminose A, porque além da má-absorção ainda existe o estresseinflamatório da doença pulmonar e lesão hepática. No entanto, observa-semaior reserva hepática desse nutriente nestes indivíduos, quando comparadoscom pessoas hígidas, o que indica um fracasso no transporte ou, mobilizaçãoda vitamina A do fígado para os tecidos, ou seja, pode indicar uma deficiênciana proteína carreadora de retinol (PCR), e isso é tão grave quanto asinfecções, má-absorção e a própria deficiência de vitamina A. Segundo Sinaappel et al. e MacDonald, a ingestão de vitamina A deveser elevada o suficiente para alcançar a concentração sérica normal semprovocar efeitos colaterais, geralmente empregando-se doses diárias, quevariam de 4.000 a 10.000UI (aproximadamente 2400µg). Reiter et al. encontraram baixos níveis de metabólitos de vitamina D empacientes fibro-císticos, apesar de receberem 1.000UI de vitamina D por dia,provavelmente associada à reduzida exposição solar. Thompson demonstrouque pacientes com fibrose cística tinham menor nível de vitamina D no invernoque no verão. A deficiência desta vitamina tem sido associada ao decréscimo
  26. 26. na densidade mineral óssea e osteopenia, demonstrando decréscimo nosníveis de cálcio (Ca) e fósforo (P). MacDonald e Vieth citam que, para manter os níveis sangüíneosadequados de vitamina D, é recomenda uma dose diária de 400 a 2 000UI(aproximadamente 20µg) por dia. Em estudo desenvolvido por Winklhofer-Roob et al. foi observado que45% dos pacientes suplementados com vitamina E apresentaram baixos níveisplasmáticos desse nutriente, enquanto 87% dos pacientes não suplementadoseram deficientes. Similarmente, 17% dos pacientes suplementadosapresentaram deficiência em vitamina E eritrocítica, enquanto 50% dospacientes não suplementados estavam deficientes. Assim, MacDonald e Vieth afirmam que a suplementação de vitamina Edeve ser recomendada, com doses diárias de 50mg até 1 ano de idade, 100mgentre 1 a 10 anos, e 200mg para adolescentes e adultos. Os fatores de risco para desenvolver deficiência de vitamina K emfibrocísticos são insuficiência pancreática, doença hepática, ressecçãointestinal, e antibioticoterapia. A suplementação dessa vitamina pode serrecomendada, porém não há consenso sobre a dose diária. Níveis reduzidos de zinco, selênio, cobre e ferro são descritos na fibrosecística. Porém a suplementação com ferro não é recomendada, devido àformação de radicais livres e ao aumento do crescimento da bactéria P.aeruginosa. O zinco é um elemento importante na composição de muitasenzimas, podendo tornar-se deficiente devido à má-absorção de gorduras empacientes com fibrose cística, pois forma complexos com a gordura e o fósforo. As crianças fibrocísticas podem perder sal na forma de cloreto de sódio,especialmente em clima quente, ou quando estiver presente febre e/ou diarréia,sendo necessário suplementar 2-4 mmol/kg/dia de cloreto de sódio. (ROSA etal 2008). Em estudo desenvolvido por Chaves et al. (2009), afirmam que odeclínio da função pulmonar com o passar da idade é universal na FC. Hámuito tempo se reconhece que a deficiência nutricional pode afetarsignificativamente a função pulmonar e que a doença pulmonar crônica podelevar ao déficit de crescimento e ao atraso do desenvolvimento, criando umcírculo vicioso entre desnutrição e distúrbios respiratórios. Neste estudo, o IMCapresentou uma associação estatisticamente significativa com a funçãopulmonar. Na FC, o desequilíbrio entre a síntese e a degradação proteica parasuprir as necessidades energéticas do organismo pode causar uma depleçãodesproporcional da massa magra, com atrofia da musculatura, inclusive arespiratória. Desta forma, a alteração da composição corporal pode levar àdesnutrição e à diminuição da função pulmonar. Sendo assim, a associação demedidas antropométricas (IMC com a composição corporal) aumenta aacurácia no diagnóstico nutricional e detecta alterações precoces do estadonutricional, antecipando as intervenções nutricionais e retardando o declínio dafunção pulmonar dos pacientes com FC (CHAVES et al, 2009).Agentes antiinflamatórios
  27. 27. A busca de uma estratégia antiinflamatória que detenha a progressão doprocesso fisiopatológico na FC tem sido alvo de inúmeras pesquisas. Apesarde todos os esforços, ainda não foi identificada uma droga que seja eficaz esegura para esse fim. Os corticosteróides orais na dose de 1 a 2 mg/kg em dias alternadosparece retardar a progressão da doença pulmonar, mas os benefícios sãocontrabalançados pela ocorrência de importantes efeitos adversos,especialmente desenvolvimento de catarata e prejuízo no crescimento. Faltamevidências para o uso dos corticosteróides sistêmicos nas exacerbações.Entretanto, os corticosteróides sistêmicos têm sido utilizados como recursoterapêutico em pacientes com exacerbações graves, especialmente napresença de hiper-reatividade brônquica. Os corticosteróides inalatórios também têm sido estudados na FC com oobjetivo de reduzir o processo inflamatório e diminuir a lesão pulmonar.Entretanto, no estado atual, as evidências são insuficientes para estabelecer sehá benefício no seu uso (DALCIN & SILVA, 2008).Suplementação de oxigênio A doença pulmonar na FC tem caráter progressivo e, nas fases maisavançadas, se acompanha de hipoxemia e hipertensão pulmonar. O tratamentoda hipoxemia é importante para retardar a progressão da hipertensãopulmonar. Porém, os dados disponíveis sobre oxigenoterapia na FC são muitolimitados (DALCIN & SILVA, 2008).Transplante pulmonar O transplante pulmonar está relacionado com a perspectiva de maiorsobrevida e de maior qualidade de vida na doença pulmonar avançada. Emvirtude da natureza supurativa da FC, existe a necessidade depneumonectomia bilateral para evitar infecção no pulmão enxertado. A técnicamais utilizada é o transplante pulmonar duplo, através de procedimentocirúrgico seqüencial bilateral, com doador cadavérico. O transplante lobar dedoador vivo é uma alternativa, em especial, para os pacientes que não podemaguardar na lista por um doador cadavérico e requer pequena estatura doreceptor e proporcionalidade de volume com os órgãos a serem enxertados. Oscritérios para referenciar o paciente incluem: VEF1 < 30% do previsto;hipoxemia grave; hipercapnia; prejuízo funcional crescente ou aumento naduração e freqüência do tratamento hospitalar para exacerbações;complicações pulmonares ameaçadoras à vida como hemoptise; aumento daresistência dos patógenos bacterianos aos antibióticos. Em virtude da maiorsobrevida dos pacientes com FC, a utilização do VEF1 < 30% do previsto temsido revista como critério de referenciamento para transplante. A taxa dedeclínio da função pulmonar tem sido sugerida como um critério mais fidedigno.Um novo modelo para referenciamento e predição de mortalidade tem sidoproposto, a partir da pontuação de múltiplas variáveis clínicas e funcionais. Asobrevida pós-transplante em 5 anos tem sido 50% (DALCIN & SILVA, 2008).A hospitalização e o adoecimento pela perspectiva de crianças e jovensportadores de fibrose cística
  28. 28. A doença constitui-se de uma grande variabilidade de sintomas, degravidade e de progressão. O tratamento é muito complexo, consumindotempo, que inclui uma pesada rotina diária. No espaço familiar são comuns as referências ao lazer. O espaço da ruae as atividades comuns à infância ganham destaque lado a lado com asmarcas distintivas da doença. Os espaços da escola evocaram em algumas crianças e jovenssentimentos de discriminação, destaque, adaptação. No caso dos fibrocísticos,a patologia aparece como limitante e os impede que consigam frequentarregularmente a escola, mas ainda muitos continuam matriculados, buscandoconciliar as tarefas escolares com as frequentes internações. Com relação ao autocuidado, identificada a partir da expressão dascrianças e adolescentes sobre o conhecimento de sua patologia e questõesreferentes às mudanças corporais impostas pela doença, a autora deste artigodiscute a presença de alguns aspectos relacionados ao estigma causado pelasmarcas corporais decorrentes da fibrose cística. As questões referentes aoautocuidado dizem respeito, principalmente, ao conhecimento adquirido pelosportadores de fibrose cística acerca de sua patologia. Tanto crianças quantoadolescentes se apresentaram como conhecedores de suas condições clínicas,realizando explicações acerca do tratamento e dos procedimentos pelo qualpassam durante as internações. O mesmo nos foi revelado pela pacienteRafaela, de 13 anos com fibrose cística. No que tange os motivos dainternação, as crianças demonstram utilizar termos técnicos para expressar oconhecimento sobre esse tema. Quanto a questão da adesão ao tratamento, ficaram mais evidentes asdificuldades em aderir ao tratamento por parte dos portadores de fibrosecística. A pesquisa de Oliveira e Gomes identificou que, para os jovensportadores de fibrose cística, as dificuldades de adesão são percebidas comoameaças ao desenvolvimento psicológico, à continuidade do tratamento e àprópria vida. A chegada à adolescência com fibrose cística significa asobrevivência a uma situação potencialmente fatal e ao mesmo tempo sinalizamuitas vezes o agravamento da condição de saúde, independentemente daqualidade do tratamento. Vencer etapas, sair da infância para a adolescênciasignifica se deparar com muitas debilidades e comprometimentos físicos, bemcomo marcas da doença: emagrecimento, uso de cateteres embaixo da pele,necessidade de oxigênio complementar. (MELLO & MOREIRA, 2010).O que é triagem neonatal? A triagem neonatal é uma ação preventiva que permite fazer odiagnóstico de diversas doenças congênitas ou infecciosas, assintomáticas noperíodo neonatal, a tempo de se interferir no curso da doença, permitindo,desta forma, a instituição do tratamento precoce específico e a diminuição oueliminação das seqüelas associadas à cada doença. Toda criança nascida em território nacional tem o direito à triagemneonatal (Teste do Pezinho). Desde a publicação da Portaria GM/MS nº 822
  29. 29. (Portaria Nº 822), assinada pelo Ministro José Serra, em 6 de junho de 2001,criando o Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN), todos os Estadosbrasileiros contam com pelo menos um Serviço de Referência em TriagemNeonatal e diversos postos de coleta para o Teste do Pezinho, espalhados portodos os municípios de cada Estado. Através do Serviço de Referência emTriagem Neonatal ou da própria Secretaria Municipal de Saúde, pode-se obtero endereço das Unidades de Coleta. O PNTN prevê o diagnóstico de quatro doenças: HipotireoidismoCongênito, Fenilcetonúria, Hemoglobinopatias e Fibrose Cística. Os examesrealizados em cada Estado serão aqueles para os quais está habilitado a fazer,conforme as fases de implantação estabelecidas pelo Ministério da Saúde, asaber:Fase I: Hipotireoidismo congênito e fenilcetonúria;Fase II: Hipotireoidismo congênito, fenilcetonúria e hemoglobinopatias;Fase III: Hipotireoidismo congênito, fenilcetonúria, hemoglobinopatias e fibrosecística. Ao comparecer ao posto de coleta, será feita uma ficha cadastral dacriança com dados de identificação. É importante que a mãe dê todas asinformações de forma clara, principalmente o endereço, já que, se o resultadoestiver alterado, esta criança precisará ser localizada com rapidez. Após a identificação, a coleta será realizada por uma enfermeiraespecialmente treinada. Todo o material necessário para a punção deverá serdescartável. O procedimento de coleta segue normas internacionais. Os Laboratórios de Referência encaminharão os resultados de volta aoposto de coleta, onde a família poderá obtê-lo para apresentação ao pediatraque acompanha a criança. Os laboratórios privados informarão às famíliassobre a entrega dos resultados, de acordo com as suas rotinas. Nos casos com resultados de triagem alterados, o laboratório centraldeve acionar o posto de coleta para que entre em contato com a família etrazer a criança para a realização de exames confirmatórios.Importante: o Teste do Pezinho é apenas um teste de triagem. Um resultadoalterado não implica em diagnóstico definitivo de qualquer uma das doenças,necessitando, de exames confirmatórios. É fundamental que as famílias saibam que a maior parte das doençastriadas no Teste do Pezinho são assintomáticas no período neonatal e que,portanto, não devem demorar em procurar a confirmação diagnóstica doscasos suspeitos. O risco é gerar seqüelas graves e irreversíveis nodesenvolvimento da criança, que só serão perceptíveis tardiamente. Dependendo da doença detectada, pode-se obter adequada orientaçãosobre o tratamento nos Serviços de Referência em Triagem Neonatal, quecontam com uma equipe multidisciplinar especializada, ou buscar apoio comespecialistas. No caso do hipotireoidismo congênito, o tratamento se baseia nareposição do hormônio tireoidiano T4 (L-tiroxina). A fenilcetonúria requer umadieta especial, com restrição de proteínas em geral. As demais doenças triadas
  30. 30. requerem orientações específicas que podem ser obtidas com o pediatra, nosServiços de Referência em Triagem Neonatal ou junto ao laboratório querealiza o exame.Importante: é fundamental que a família saiba que o tratamento só deve serinterrompido sob orientação médica.FIG.8. MAPA. Fonte: Portal da Saúde – SUS
  31. 31. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASTARANTINO, A.F. Doenças pulmonares. 6ed. Rio de Janeiro: GuanabaraKoogan,2008.DAMASCENO, Neiva. Fibrose Cística. Pediatria Moderna, vol. XL, nº 1/2,Jan/Fev, 2004.Cystic Fibrosis Foundation. 2008. Disponível em: http://www.cff.org.UploadedFiles/research/ClinicalResearch/2006%20Patient%20Registry%20Report.pdfMILAGRES et al. Infecção pulmonar por Pseudomonas aeruginosa nafibrose cística: diagnóstico sorológico e conduta. Pediatria (São Paulo)2008;30(1):56-65.ROSA et al. Fibrose cística: uma abordagem clínica e nutricional. Rev.Nutr. vol.21 nº 6 Campinas Nov./Dec. 2008.MELLO, D. B.; MOREIRA, M.C.N. A hospitalização e o adoecimento pelaperspectiva de crianças e jovens portadores de fibrose cística eosteogênese imperfeita. Ciênc. saúde coletiva vol.15 no. 2 Rio deJaneiro Mar. 2010.DALCIN, PTR; SILVA, FAA. Fibrose cística no adulto: aspectosdiagnósticos e terapêuticos. J. Bras. Pneumol. vol. 34 no. 2 SãoPaulo Feb. 2008.RIBEIRO, A.F; RIBEIRO, J.D; RIBEIRO, M.A.G.O. Tratado de Clínica Médica– Fibrose Cística. 2007.pag 2586-2598. Disponível em: http://www.fibrocis.com.br/informativo/Fibrose%20%20%20%20%20%20c%EDstica%20Livro.pdf.Acessado dia 20 de novembro de 2011.CHAVES et al. Associação entre medidas do estado nutricional e a funçãopulmonar de crianças e adolescentes com fibrose cística. J. Bras.Pneumol. vol.35 no. 5 São Paulo Maio 2009.Portal da Saúde – SUS http://portal.saude.gov.br/portal/saude/area.cfm?id_area =1061>, acessado em 21 de novembro de 2011.
  32. 32. ANEXOSRAIO-X PA data: 23/11/11 (acima) e 21/09/11 (abaixo)
  33. 33. RAIO-X PERFIL:23/11/11 (acima) e 21/09/11 (abaixo)

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