La mevalonato quinasa (MVK) es la enzima primera en actuar en la biosíntesis de colesterol. Su deficiencia está relacionada con el síndrome de hiperinmunoglobulemia D (HIDS), donde los pacientes presentan ataques febriles y un pequeño grupo de ellos pudieran presentar trastornos neurológicos en diferentes grados, como retraso mental, síntomas oculares, epilepsia y ataxia. A causa de todo ello, el pronóstico de vida se ve seriamente comprometido. Las pruebas de laboratorio arrojan como resultados niveles altos de inmunoglobulina D (IgD) junto con aumento de la secreción de ácido mevalónico. El diagnostico se confirma con la detección de actividades bajas de mevalonato quinasa o ante la presencia de mutaciones genéticas. Hasta la fecha no se tiene un tratamiento efectivo, pero la simvastatina, un inhibidor de la HMG-COA reductasa, y la anakinra han demostrado buenos resultados sobre el HIDS.

1. Autor: Álvarez Cajas Joshua1
Tutor: Dr. Cañarte Jorge2
1Estudiante del 4to semestre de la cátedra de Inmunología de la Universidad Técnica
de Manabí
2Docente de la Universidad Técnica de Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud,
Escuela de Medicina.
Resumen
La mevalonato quinasa (MVK) es la enzima primera en actuar en la biosíntesis de
colesterol. Su deficiencia está relacionada con el síndrome de hiperinmunoglobulemia
D (HIDS), donde los pacientes presentan ataques febriles y un pequeño grupo de
ellos pudieran presentar trastornos neurológicos en diferentes grados, como retraso
mental, síntomas oculares, epilepsia y ataxia. A causa de todo ello, el pronóstico de
vida se ve seriamente comprometido. Las pruebas de laboratorio arrojan como
resultados niveles altos de inmunoglobulina D (IgD) junto con aumento de la secreción
de ácido mevalónico. El diagnostico se confirma con la detección de actividades bajas
de mevalonato quinasa o ante la presencia de mutaciones genéticas. Hasta la fecha
no se tiene un tratamiento efectivo, pero la simvastatina, un inhibidor de la HMG-COA
reductasa, y la anakinra han demostrado buenos resultados sobre el HIDS.
Palabras clave: síndrome de hiperinmunoglobulemia, mevalonato quinasa,
Inmunoglobulina D.
Summary
Mevalonate kinase (MVK) is the first enzyme to act in cholesterol biosynthesis. Its
deficiency is related to the syndrome of hyperimmunoglobulemia D (HIDS), where
patients have febrile attacks and a small group of them could present neurological
disorders in different degrees, such as mental retardation, eye symptoms, epilepsy
and ataxia. Because of all this, the life forecast is seriously compromised. Laboratory
tests show high levels of immunoglobulin D (IgD) along with increased secretion of
Deficiencia de la enzima mevalonato quinasa (MVK) como
causante de la hiperinmunoglobulemia D

2. mevalonic acid. The diagnosis is confirmed by the detection of low activities of
mevalonate kinase or the presence of genetic mutations. To date there is no effective
treatment, but simvastatin, an inhibitor of HMG-COA reductase, and anakinra have
shown good results on HIDS.
Key words: hyperimmunoglobulin syndrome, mevalonate kinase, immunoglobulin D.
Introducción
La hiperinmunoglobulemia D o síndrome de hiperinmunoglobulinemia D es
catalogada como la forma menos grave de la deficiencia de mevalonato quinasa, una
enfermedad metabólica. La hiperinmunoglobulemia D se considerada una
enfermedad autoinflamatoria autosómica recesiva perteneciente al grupo de las
fiebres periódicas monogénicas, debido a la aparición repentina de inflamación
crónica inexplicable, acompañado de periodos de fiebre, dolor articular,
linfadenopatías, erupción cutánea, dolor abdominal, aumento de inmunoglobulina D y
reactantes de fase aguda (Kastner, 2010). Lo inusual de todo esto, es que los
episodios se repiten periódicamente durante toda la vida. Inclusive los ataques
pueden ser causados luego de la aplicación de una vacuna, ante estrés emocional o
por esfuerzo físico.
Se atribuye su causa a una mutación en el gen MVK, mismo que confiere
instrucciones para sintetizar a la enzima mevalonato quinasa, provocando una
deficiencia parcial de dicha enzima, que involucra la vía de la síntesis de los
isoprenoides (Masters & Ferguson, 2016). La enzima mevalonato quinasa convierte
el ácido mevalónico en mevalonato-5-fosfato, lo que constituye el segundo paso para
la elaboración de colesterol, que luego se transformará en hormonas estiroideas y
ácidos biliares, imprescindibles para la digestión de las grasas.
La enzima mevalonato quinasa también ayuda a elaborar sustancias
necesarias para ciertas funciones celulares, como el crecimiento celular, la
maduración celular, la estructura de la célula, la actividad genética, producción y
modificación de proteínas (Moussa & Aladbe, 2015). La modificación defectuosa de
las proteínas da lugar a varios problemas, incluyendo una respuesta de inflamación
exagerada y demasiada secreción de interleucina 1 (IL – 1).

3. Desarrollo
El síndrome de hiperinmunoglobulinemia D está mediado por una continua
sobreproducción y liberación de mediadores pro-inflamatorios (especialmente la
interleucina 1β) y se identifica dentro de las enfermedades autoinflamatorias por sobre
la de fiebres periódicas (Caorsi, 2012). Casi no se observan autoanticuerpos, pues
usualmente están ausentes, pero se pudieran observar en ciertos síndromes.
En gran parte de los individuos afectados, se evidencia en los primeros meses
de vida con ataques febriles de inicio tosco, así como adenomegalias cervicales que
generan dolor y sufrimiento abdominal acompañado con vómitos y diarrea (Uluca, et.
al, 2015). Es probable que en ciertos casos también se observen cefaleas,
irritabilidad, erupción cutánea eritematosa o urticariforme, hepatomegalia y
esplenomegalia. A nivel genético, las enfermedades autoinmunes son poligénicas,
complicadas o con múltiples etiologías, mientras que los trastornos autoinflamatorios
son monogénicos que generalmente siguen un patrón hereditario definido
(mendeliano).
Este tipo de desórdenes autoinflamatorios son el resultado de una alteración
de los procesos fisiológicos implementados en consecuencia de señales de peligro,
ya sean endógenas o exógenas, que conllevan a reacciones inflamatorias de
incremento anormal y mediadas por células (neutrófilos, monocitos) y moléculas (IL-
1β, IL-6, FNT) que son característicos del sistema inmune innato (Bader-Meunier,
2011). Son varias las mutaciones que perjudican a los receptores de reconocimiento
de patrones (RRP) intracitoplasmáticos y sus reguladores, lo que promueve el
aumento de la función de dichos receptores, que presiden la acumulación de
estresores intracitoplasmáticos que accionan RRP o el descenso de un regulador
citocínico negativo (Speletas, 2013). Sea cual fuera el caso, todos representan un
incremento exagerado de las citocinas proinflamatorias. La disfunción de los procesos
involucrados en la reacción a patógenos extracelulares sería la causante de las
patologías mediadas por IL-1 y por activación de NF-kB, mientras que las anomalías
de los procesos encaminados a la reacción a patógenos intracelulares iniciarían las
interferonopatías.
En los vertebrados, el inflamosoma se encarga de la activación de los
mecanismos inflamatorios, estimulando la maduración de citocinas proinflamatorias,

4. por ejemplo, la IL-1β e IL-18 (Mandey, et. al, 2006). E incita a un tipo de muerte celular
programada denominado pyroptosis, mismo que se diferencia de la apoptosis por
contar con la intervención de la caspasa 1, que desarrolla un papel fundamental en la
respuesta autoinflamatoria. Actualmente, se ha identificado cuatro inflamasomas que
se vinculan con enfermedades autoinflamatorias en los seres humanos; tres poseen
proteínas de la familia NLR (NLRP1, NLRP3 y NLRC4), en tanto que el cuarto
corresponde a AIM-2, perteneciente a la familia de proteínas ALR (McDermott &
Galon, 2000). Es importante destacar que, la hiperinmunoglobulemia D no es
considerada como una inflamosomopatía propiamente dicha, porque la enzima
mevalonato cinasa no pertenece a ese conjunto. La mutación más frecuente en el gen
MVK es la variante V377I, normalmente se asocia a un fenotipo leve.
Los niveles de ácido mevalónico urinario por lo general se incrementan durante
las crisis pero se normalizan cuando éstas desaparecen. La inmunoglobulina IgA
sérica se encuentra incrementada en la mayor parte de los pacientes, al igual que la
IgD (Makay & Gattorno, 2012). La actividad enzimática disminuida de la MVK es una
clave para el diagnóstico, pero el que sea determinado se reduce a laboratorios
especializados. La gravedad clínica está sujeta a la actividad residual de la enzima
(Wakil & Monies, 2015). Así, la deficiencia profunda conlleva al cuadro grave de
aciduria mevalónica, mientras que si sucede algo totalmente opuesto del espectro
clínico, se presenta la fiebre periódica MKD.
Se describen tratamientos con agentes biológicos que impiden citocinas pro-
inflamatorias, especialmente la IL-1, ha establecido ser eficaz en varios pacientes
(Lachmann & Hawkins, 2009). No obstante, en otros casos no se hallan anomalías
genéticas y el tratamiento es subóptimo, porque evalúan la posibilidadde alteraciones
patogénicas en genes y vías aún no explorados.
Conclusiones
En conclusión, todas las enfermedades autoinflamatorias monogénicas son
desórdenes raros que resultan en defectos del sistema inmune innato, iniciando
excesiva reacción a señales de riesgo, ya sea con activación espontánea de vías
inflamatorias o por pérdida de reguladores inhibitorios. Las proteínas codificadas por
estos genes están vinculados en las vías reguladoras de la inflamación y son
expresadas mayoritariamente en las células del sistema inmunológico innato.

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