2. TEMARIO
1. DIGESTIÓN.
2. ABSORCIÓN
3. CATABOLISMO:
A. Metabolismo del glicerol.
Β. β-Oxidación de Ácidos Grasos:
i. Saturados.
ii. Insaturados cis y trans.
C. Cetogénesis.
4. ANABOLISMO:
A. Biosíntesis de Ácidos Grasos:
I. Saturados (síntesis de Novo)
II. Elongación de Ácidos Grasos.
III. Biosíntesis de Ácidos Grasos insaturados.
5. Biosíntesis de Eicosanoides.
6. Biosíntesis de Colesterol
2
3. La síntesis de los eicosanoides se inicia
por la síntesis de su precursor, el ácido
Araquidónico, la cual se realiza a partir
del derivado de CoA del ácido linoleico
La síntesis del Araquidónico implica
dos pasos de desaturación y un paso
de elongación, que se ejecutan en el
Retículo Endoplásmico
El araquidónico ocupa
normalmente la posición sn-2
de triacilgliceroles y
fosfolípidos y, para ser
convertido en eicosanoides,
debe ser liberado de dicha
posición por la actividad de la
Fosfolipasa A2
4. Todos los Eicosanoides son derivados del Ácido Araquidónico.
El ácido araquidónico (AA) es un ácido graso esencial, ω6 formado
por una cadena de 20 carbonos con cuatro dobles enlaces (Ácido
Eicosatetraenoico) en las posiciones 5, 8, 11 y 14, por esto es el ácido
20:4(5,8,11,14). Su fórmula química estructural es:
CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3COOH
ω1
C20
ω6
El ácido araquidónico es todo-cis
de manera que su representación
espacial sería prácticamente la de
una elipse con sus dos extremos
orientados hacia el mismo lado
5. El ácido araquidónico se encuentra formando parte de la
estructura de los fosfolípidos de membrana, esterificado
a la posición Sn-2.
Las enzimas que pueden actuar sobre el ácido
araquidónico para metabolizarlo no pueden actuar sobre
el ácido esterificado, sino sobre el araquidónico libre.
La concentración de ácido araquidónico libre es muy
baja, de manera que el primer paso en su metabolismo
consiste en su liberación de los fosfolípidos de
membrana, catalizada por la fosfolipasaA2.
Esta reacción enzimática se estimula en estados que
pueden ser fisiológicos o patológicos.
7. Casi todas las células de los mamíferos, excepto los glóbulos rojos,
producen prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos (conocidos
colectivamente como eicosanoides, ya que todos son compuestos
C20: del griego eikosi, veinte).
Los eicosanoides, lo mismo que las hormonas, ejercen efectos
fisiológicos importantes actuando en concentraciones
extremadamente bajas. Por ejemplo, median:
1. La respuesta inflamatoria, sobre todo cuando afecta a las articulaciones
(artritis reumatoide), a la piel (psoriasis) y a los ojos.
2. La reacción anafiláctica llamada lenta
3. La producción de dolor y la fiebre.
4. La regulación de la presión sanguínea.
5. La inducción de la coagulación de la sangre.
6. El control de varias funciones reproductoras tales como la inducción del
parto.
7. La regulación del ciclo sueño/vigilia.
10. La nomenclatura de los eicosanoides incluye una serie de
subíndices que se refieren al número de enlaces dobles carbono-
carbono que existen en la molécula.
En la mayoría de las prostaglandinas y de los tromboxanos
biológicamente activos, el subíndice más frecuentemente
encontrado es 2 debido a la presencia de dos enlaces dobles y se
refieren como moléculas Serie 2.
En los leucotrienos el subíndice que predomina es el 4 debido a
la presencia de cuatro dobles enlaces, pertenecen por lo tanto a
moléculas de la Serie 4.
Hay, sin embargo, importante prostaglandinas de la Serie 1
11. Vía Lineal Vía Cíclica
Prostaglandina Endoperóxido Sintasa
Actividad de Ciclooxigenasa (COX-1)
Inhibida por aspirina, ibuprofeno
Actividad de Peroxidasa
12. Eicosanoides
Todos los eicosanoides son ácidos carboxílicos. Todos ellos
derivan del ácido araquidónico (AA) y, por lo tanto, pueden ser
considerados como ácidos grasos esenciales. Aunque
recientemente se han introducido en este grupo los compuestos
llamados lipoxinas, habitualmente se consideran solo 3 grupos:
Las prostaglandinas. Tienen 20 átomos de carbono y un anillo de
cinco carbonos (ciclopentano) en la parte media de la molécula como
parte de su estructura, excepto la prostaglandina I2 (prostaciclina), que
tiene un anillo adicional.
Los tromboxanos son moléculas heterocíclicas con un anillo formado
por 5 carbonos con 1 oxígeno (oxano). Tienen estructuras parecidas a
las prostaglandinas y siguen la misma nomenclatura. Constan de un
anillo y dos colas. Son formados "in vivo" a partir de endoperóxidos de
prostaglandina.
Los leucotrienos son moléculas completamente lineales. Se
identificaron en leucocitos y por ello se les conoce como leucotrieno.
Aunque tienen cuatro enlaces dobles, inicialmente se pensaba que
tenían 3 dobles enlaces conjugados (de allí trieno).
17. • La síntesis de prostaglandinas a partir
de ácido araquidónico, ocurre en
forma gradual por un complejo de
enzimas microsomales de distribución
muy amplia.
• En esta vía de síntesis, la primera
enzima es la Prostaglandina
endoperóxido Sintasa, llamada
también Ciclooxigenasa.
• La ciclooxigenasa actúa sobre el ácido
araquidónico y provoca 2 acciones
diferentes: una que oxigena, produce
una estructura en anillo y forma el
endoperóxido cíclico PGG2 y una
actividad de peroxidasa que
transforma PGG2 en PGH2.
• Estos endoperóxidos G y H son
químicamente inestables. Por acción
enzimática se transforman en
diversos productos que incluyen
prostaglandinas (PGE2, PGD2 y PGF2α)
o prostaciclina (PGI2) y tromboxanos
(TXA2, TXB2).
19. COX (Ciclooxigenasa) Isoformas
COX-1. Expresada de manera constitutiva por casi todos
los tejidos.
Participa en la síntesis de PGs en los procesos fisiológicos
Las células de la mucosa gástrica expresan esta isoforma para
sintetizar la protaciclina PG12 gastroprotectora
COX 2. Expresada de manera inducible en las células
del sistema inmunológico
Participa en los procesos inflamatorios con efectos algésicos y
pro-inflamatorios.
Su producción es estimulada por citocinas (Interferón, IL-1)
Las células del endotelio vascular expresan esta isoforma para
producir la prostaciclina PG12 anti-agregante de plaquetas
COX 3. Recientemente incluida. Se expresa de manera
constitutiva por el SNC. Participa en la producción de
prostaglandinas pirógenas (fiebre)
22. TROMBOXANOS, TXA2
Casi todos los tejidos pueden sintetizar los productos
intermedios e inestables denominados endoperóxidos cíclicos a
partir del ácido araquidónico
Sin embargo, su bio-transformación varía en cada tejido y
depende de la batería enzimática que exista en él
El pulmón y el bazo pueden sintetizar toda la diversidad de
sustancias señaladas anteriormente
Las plaquetas carecen de enzimas para sintetizar
prostaglandinas, sólo cuentan con la Tromboxano Sintetasa y
producen una cantidad elevada de tromboxano A2 (TXA2)
El TXA2 actúa como un potente agregante plaquetario (el mayor
descubierto hasta ahora) y vasoconstrictor. Su principal función
biológica es participar en la hemostasia, es decir en los procesos
de agregación plaquetaria y coagulación. En el sistema
respiratorio, el TXA2, es un potente broncoconstrictor.
25. Vía de la Lipooxigenasa
• Los metabolitos provenientes del ácido araquidónico por esta vía
reciben el nombre de ácidos Hidroxiperoxi eicosatetraenoicos
(HPETE).
• Las lipooxigenasas difieren en su especificidad; así por ejemplo, las
plaquetas cuentan sólo con 12-lipooxigenasa y sintetizan 12-HPETE;
pero los leucocitos contienen 5-lipooxigenasa y además 12-
lipooxigenasa y producen por lo tanto 5-HPETE y 12-HPETE.
• Los HPETE son análogos inestables a PGG2/PGH2, y son
metabolizados por diversas enzimas.
• La 5-lipooxigenasa constituye una de las enzimas más importantes
de este grupo, pues a partir de ellas se sintetizan los leucotrienos.
• Cuando se incrementan las cantidades de Ca2+ intracelular, la 5-
lipooxigenasa se une con la proteína que la activa y dicha unión
activa la enzima que aumenta la síntesis de 5-HPETE y leucotrienos.
26. 5-Lipooxigenasa
Es una dioxigenasa
Cataliza la incorporación de 2 átomos de oxígeno
para generar un hidroperóxido alílico
Requiere una proteína activadora, integral de
la membrana
Presenta dos actividades
Actividad de Dioxigenasa. Genera 5-HPETE
Actividad de Deshidratasa. Genera LTA4
30. Epóxido inestable que origina LTB4 y LTC4
Péptido-Leucotrienos:
LTC4 contiene GSH
LTD4 pierde el glutamato del GSH
LTE4 pierde la glicina del GSH
31. LTC4 Contiene Glutatión
(Glutamil-Cisteinil-Glicina)
LTD4 Contenía Glutatión pero
ha perdido el Ácido Glutámico
LTE4 Contenía Glutatión pero
sólo le resta el residuo de Cisteína
Se producen por la acción de la Glutatión-S-Transferasa
sobre el LTA4 en las células cebadas y en los eosinófilos.
Los Cisteinil-Leucotrienos tienen la importancia de ser,
reunidos, los causantes de la reacción Anafiláctica Lenta.
Actúan provocando la contracción de
la musculatura lisa a nivel bronquial,
traqueal, capilar e intestinal.
Aumentan la permeabilidad de los
vasos sanguíneos pequeños.
Aumentan la secreción de moco en
el árbol bronquial y el intestino
Reclutan los leucocitos en los sitios
de inflamación
32. Leucotrienos
Efectos Biológicos
LTC4, LTD4,LTE4 son las sustancias de reacción
anafiláctica lenta
Contracción del músculo liso a nivel bronquial,
traqueal e intestinal
Aumento de permeabilidad capilar (edema)
HETE y LTB4 median reacciones alérgicas
(hipersensibilidad), regulan la quimiotaxis de
neutrófilos y esosinófilos y la degranulación de
polimorfonucleares.
34. Efectos Fisiológicos
Sistema Cardiovascular
Vasodilatación. PGE2,PGI2
Vasoconstricción. TXs,LTs
Antiagregante plaquetario. PGI2
Agregante plaquetario. TXA2
Sistema Nervioso
Vasodilatación cerebral. PGE2, PGI2
Termoregulación, fiebre. PGE2
Mediadores del dolor, sensibilizan terminaciones nociceptivas. PGE2, LTB4
Sistema Endócrino y reproductor
Provoca vasodilatación cuerpos cavernosos y erección. PGE1
Acelera el transporte de semen. PGE2, PGE2α
Dismenorrea y menorragia en el útero ingrávido. PGE2, PGE2α
Inducción fisiológica del parto. PGE2, PGE2α
Mantiene abierto el conducto arterioso durante la vida intrauterina. PGE2
35. Efectos FIsiológicos
Aparato Digestivo
Contracción muscular. Provocan náiseas, vómitos, diarrea. PGF2,
TXAw, LTs
Citoprotección gástrica. PGE2, PGI2
Regulan flujo sanguíneo y acidez gástrica. PGE2, PGI2
Aparato Respiratorio
Broncoconstricción. LTC4, LTD4, LTE4 (se encuentran
concentraciones altas en pacientes asmáticos)
Producción de moco.
Deterioro de la función pulmonar.
Sistema Renal
Vasodilatación. PGE2, PGD2, PGI2
Vasoconstricción. TXs, LTs
Aumenta el flujo renal. Diuresis y saluresis. PGE2, PGD2, PGI2
Aumentan la síntesis de Renina en las celulas yuxtaglomerulares.
PGE2, PGD2, PGI2
36. Anti-inflamatorios no Esteroides
(AINES)
Son inhibidores de la COX
Son selectivos para cada una de las isoformas
de la ciclooxigenasa
Inhiben preferentemente la COX-1.
○ Fármacos tradicionales, derivados del ácido acetil-
salicílico y del para-aminofenol.
○ Son anti-inflamatorios, analgésicos, antipiréticos,
inhiben la agregación de plaquetas y provocan la
aparición de úlcera gastroduodenal.
Inhiben preferentemente la COX-2.
○ Se hayan en periodo de investigación.
○ Parecen ser más eficaces contra síntomas patológicos
y más respetuosos de la mucosa gastrodudodenal
37. Anti-inflamatorios Esteroides
(Hidrocortisona, Cortisol)
Las hormonas esteroides poseen una gran
actividad anti-inflamatoria.
Su efecto esta mediado por dos acciones
fundamentales
Inhiben la actividad de la Fosfolipasa A2
impidiendo la liberación de ácido araquidónico.
Inhiben la producción de mediadores
intercelulares como la interleucina y otras
citocinas