Trastornos motores asociados a demencia frontotemporal.

Trastornos motores asociados a
degeneración lobular frontotemporal
Javier Camiña Muñiz
R4 Neurología Abril’16
Hospital Universitari Son Espases

Degeneración lobular frontotemporal
Grupo clínica y neuropatológicamente
heterogéneo de trastornos
neurodegenerativos caracterizado por
prominenentes cambios en comportamiento
social y personalidad o afasia por
degeneración de los lóbulos frontales y/o
temporales. De manera concomitante,
pueden desarrollar un síndrome motor,
como parkinsonismo o afectación de
neurona motora.
DLFT conductual Afasia primaria progresiva DLFT motora
Desinhibición No fluente (agramatical) DFTc + EMN
Apatía Producción fonemas dificultosa. 15-20% ELA: afec. cognitiva
No empatía Dificultad articulación. Apraxia
discurso.
Llanto o risa incongruentes.
Hiperoralidad Agramatismo. Síntomas psicóticos.
Compulsiones No fluente (Logopénica) Síndrome corticobasal
Liberación frontal Dificultad en búsqueda de palabras Parkinsonismo asimétrico
15-20%: EMN Afectadas repetición y nominación Apraxia
50% debido a Alzheimer Mioclonías
Semántica Miembro fantasma
Dificultad comprensión Parálisis Supranuclear Progresiva
Dificultad nominación. Parálisis mirada vertical
Posible disgrafia o dislexia. Distonía axial, postura hipererecta
Bradicinesia, rigidez.
Caídas

La proporción por sexos es similar; la edad
media de inicio, 58 años y el diagnóstico es
más temprano en DFTc (60-64a) que en PSP
(70-74a) o CBS y APPnf (75-79a).
Prevalence, characteristics, and survival of frontotemporal lobar degeneration syndromes. Ian T. S. Coyle-Gilchrist et al. Neurology 2016; 86: 1-8.

• El tiempo entre el inicio de la enfermedad y el diagnóstico así
como entre el diagnóstico y la muerte del paciente varía
ampliamente entre los distintos síndromes, enfatizando el reto
de un diagnóstico acertado y a tiempo.
• Incidencia global (1.61/100.000 p/a) y mortalidad (1.56/100.000
p/a) son similares sugerirían una “prevalencia estable”.

CLÍNICO

CLÍNICO NEUROPATOLÓGICO

CLÍNICO NEUROPATOLÓGICO GENÉTICO

TRASTORNOS
MOVIMIENTO DLFT

El solapamiento clínico entre los diversos fenotipos clínicos y la variabilidad
cronopatológica de su aparición, complica y retrasa el diagnóstico.
FTLD variante conductual
Síndrome mesolímbico
Síndrome orbitofrontal
Síndrome dorsolateral
Afasia primaria progresiva
No ﬂuente (agramatical)
No ﬂuente (logopénica)
Semántica
FTLD variante motora
Enfermedad de motoneurona
Parálisis supranuclear progresiva
Síndrome corticobasal

DLFT conductual Afasia primaria progresiva DLFT motora
Síndrome mesiolímbico No fluente (agramatical) DFTc + EMN
Abulia, apatía, desinterés Producción fonemas dificultosa. 15-20% ELA: afec. cognitiva
Reducción conducta motora (➪ acinesia) Dificultad articulación. Apraxia discurso. Llanto o risa incongruentes.
Reducción prosodia y fluencia (➪ mutismo) Agramatismo. Síntomas psicóticos.
Incontinencia urinaria No fluente (Logopénica) Síndrome corticobasal
Síndrome orbitofrontal Dificultad en búsqueda de palabras Parkinsonismo asimétrico
Desinhibición, falta de empatía Afectadas repetición y nominación Apraxia
Agresividad, hilaridad, labilidad emocional 50% debido a Enfermedad de Alzheimer Mioclonías
Inatención, inadecuación social Semántica Miembro fantasma
Síndrome dorsolateral Dificultad comprensión palabras sueltas Parálisis supranuclear progresiva
Disejecución Dificultad nominación. Parálisis mirada vertical
Impersistencia cognitiva, inconcreción Posible disgrafia o dislexia. Distonía axial, postura hipererecta
Inercia, dejadez Bradicinesia, rigidez.
15-20%: EMN Caídas
New perspective on parkinsonism in frontotemporal lobar degeneration. Hee Kyung Park et al. Journal of Movement Disorders 2013; 6: 1-8.

Evolución sindrómica de la degeneración lobular frontotemporal
Síntoma inicial DFTc APPnf APPs SCS / PSP No evolución
DFTc 50 % 16 % 23 % 12 %
APPnf 50 % 20 % 30 %
APPs 75 % 25 %
SCS / PSP 50 % 50 %
Los síndromes clínicos agrupados en el concepto de DLFT se caracterizan por su “inestabilidad” debido a los
cambios clínicos a lo largo de la evolución de la enfermedad. De forma habitual suele ser un solo síndrome el que
predomina durante los 1 a 4 años iniciales evolucionando posteriormente a otro.
Un mismo tipo histopatológico podría generar la aparición de distintos cuadros clínicos por mecanismos
etiológicos o neuropatológicos no aclarados. Además, esta variabilidad fenotípica puede ocurrir tanto en un
mismo paciente a lo largo de la evolución como entre pacientes diferentes.
New perspective on parkinsonism in frontotemporal lobar degeneration. Hee Kyung Park et al. Journal of Movement Disorders 2013; 6: 1-8.

• Secuencia cronopatológica:
hipometabolismo corteza frontal ->
hipometabolismo ganglios basales ->
atroﬁa de núcleo caudado, putamen y
tálamo.
• Disfunción dopaminérgica
presináptica secundaria a afectación
de transporte axonal nigroestriatal
anterógrado de tirosina-hidroxilasa
(sintetizadora de dopamina), que
precede a pérdida de neuronas
dopaminérgicas.
• Pérdida de aferencias corticales
empeora conectividad corticoestriatal.
Parkinsonism, movement disorders and genetics in frontotemporal dementia. J. F. Baizabal-Carvallo et al. Nat Rev Neurol 2016; 12 (3): 175-85.

• Taupatías. Proteína Tau, codificada por el gen MAPT
(cromosoma 17) estabiliza y promueve el ensamblaje de
los microtúbulos y regula el transporte axonal. En células
normales, las formas 3R y 4R están en proporciones
iguales.
• Ubiquitinopatías. La proteína TDP-43 es una proteína
ligadora de ARN involucrada en la regulación de la
transcripción. Principal proteína anómala (TDP-43)
diferencia las TARDopatías. En función del patrón de
distribución de inclusiones neuronales citoplasmáticas e
intranucleares, citoplasmáticas gliales y neuritas
distróficas, clasificación patológica (Sampathu [cortical] /
Mackenzie [cortical y fascia dentada]).

• Inclusiones neuronales intranucleares, en forma lenticular
o de "ojos de gato" es típico de las progranulopatías:
mutaciones del gen PRGN (cromosoma 17q21)
condiciona una menor inhibición de la neuroinflamación
(por tanto, progresión de la neurodegeneración),
ocasionando una marcada atrofia a nivel frontal, núcleo
caudado, sustancia negra y región medial del tálamo.
• Enfermedad por inclusión de filamentos. La
sobreexpresión de la 𝛂-internexina se traduce en un
acúmulo anormal de neurofilamentos. Marcada atrofia
frontal y, en menor grado, de lóbulos temporales y
parietales.

Clasificación histológica de las taupatías
Isoforma Tau Enfermedad
Tau 3R Enfermedad de Pick
Tau 4R
Degeneración corticobasal
Demencia con granos argirófilos
Taupatía multisistémica
Taupatías inclasificables
Tau 4R/3R Demencia con predominio de ovillos
Cualquiera DLFT ligada a cr. 17
• Por hallazgos en autopsia, en DLFT
hallamos, neuropatológicamente,
degeneración corticobasal (35%), parálisis
supranuclear progresiva (31%), enfermedad
de Pick (30%) y demencia con granos
argirófilos (4%).
DLFTc APP DLFTm
Tau
TDP-A
TDP-B
TDP-C
Filamentos
Frontotemporal lobar degeneration. Defining Phenotypic Diversity Through Personalized Medicine. David J Irwin et al. Acta Neuropathol 2015; 129 (4): 469-491.

Diagnóstico diferencial de las principales taupatías
Pick Degeneración corticobasal Parálisis Supranuclear Progresiva Demencia con granos argirófilos
Isoforma Tau 3R 4R 4R 4R
Neuronas
Cuerpos de Pick,
células de Pick
Neuronas abombadas,
inclusiones neuronales
pleomórficas, cuerpos
corticobasales
Ovillos neurofibrilares globulosos,
"preovillos"
Neuronas abombadas en estructuras
límbicas
Astrocitos Inclusiones Tau+ Placas En penacho Granos Tau+
Oligodendrocitos Inclusiones Tau+ Cuerpos espirales AT8+ Cuerpos espirales AT8+ Cuerpos espirales AT8+
Pérdida neuronal y gliosis
Corteza Muy grave Grave Sutil Mínima
Giro dentado > cíngulo,
ínsula, parietal y
temporal inferiores
Atrofia cortical asimétrica de
lóbulos frontal y parietal, y
cuerpo calloso.
Leve atrofia cortical y mesencefálica,
leve dilatación ventricular.
Leve atrofia temporal medial. Puede
coexistir con Alzheimer.
Áreas subcorticales Tálamo, caudado Sustancia negra > NST Tálamo, NST, pálido y sust. negra Mínima
Cerebelo Mínima Mínima Atrofia núcleo dentado Mínima
Current concepts in the classification and diagnosis of frontotemporal lobar degenerations. Z Rohan et al. Arch Pathol Lab Med 2014; 138: 132-138.

Las formas Tau+ se suelen asociar a la presencia de
síntomas extrapiramidales hasta en 2/3 de los casos,
a Degeneración Corticobasal, a Afasia Primaria
Progresiva No Fluente con una marcada afectación de
las funciones visuoconstructivas.
Las formas Tau- presentan con mayor frecuencia
afectación del comportamiento y del lenguaje
(diﬁcultad en la nominación).
La alteración en los comportamientos respecto a la
ingesta son frecuentes en DFTc, y se han relacionado
con degeneración lobular frontotemporal con inclusiones
TDP-43 (+).
Amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Distinct and overlapping changes in eating behaviour and metabolism. R. M. Ahmed et al. Lancet Neurol 2016; 15: 332-42.
Extrapyramidal syndromes in Frontotemporal Degeneration. Andrew Kertesz et al. J Mol Neurosci 2011, 45; 336-342.

Proteína Entidad Contexto genético Síndrome clínico
FTLD-tau
3R Pick, FTDP-17 MAPT DFT, CBDS, PSP, demencia
4R CBD, PSP, AGD, AMS, FTDP-17
3R + 4R DNTC, FTDP-17
FLTD-TDP TDP-43 FTLD-(A, B, C, D) C9orf72, PGRN, VCP, TARDBP DFT, MND, IBMPFD
FTLD-FUS FUS aFTLD-U, BIBD, NIFID FUS FTD, MND
FTLD-UPS Ubiquitina FTD-3 CHMP2B FTD
FTLD-ni No inclusiones
Clinicopathological Correlations in Corticobasal Degeneration. Suzee E. Lee et al. Ann Neurol 2011; 70: 327-340.

Entre 10 y 25% de los pacientes con DLFT
presentan un patrón de herencia autosómico
dominante; un 40% adicional presenta historia
familiar de trastornos psiquiátricos o demencias.
Aunque no se han identiﬁcado correlaciones
directas entre genotipo y fenotipo, múltiples genes
se han asociado con varias presentaciones.
El desarrollo de un trastorno del movimiento
incrementa la probabilidad de una patología Tau+
(3:1); si es el síndrome inicial o el que sigue a una
afasia primaria, todavía más (13:1).
La progresión desde DFTc a APP sin un tercer
síndrome o desarrollo de enfermedad de
motoneurona en cualquier momento
prácticamente conﬁrma patología Tau- (16:1).
Degeneración lobular
frontotemporal
Frontotemporal dementia: a bridge between dementia and neuromuscular disease. Adeline SL Ng et al. Ann NY Acad Sci 2015; 1338: 71-93.

• Cromosoma 17. MAPT. PGRN.
• Inicio de la clínica motora o conductual se inicia
unos 10 años antes si MAPT mutado.
• Varias de las mutaciones en exon 10 de MAPT se
han relacionado con parkinsonismo; presentación
como síndrome rígido-acinético simétrico.
• Síntomas adicionales, como cambios de
personalidad (preceden a demencia y
parkinsonismo) o temblor de reposo, se asocian a
determinadas mutaciones.
• Presentación clínica más heterogénea si mutación
PGRN: mayor frecuencia de alucinaciones,
apraxia asimétrica y disfunción visuoespacial,
secundarias a atroﬁa interhemisférica asimétrica y
mayor afectación parietooccipital.

• Cromosoma 9. C9orf72.
• Expansión > 30 repeticiones del hexanucleótido
GGGGCC en gen C9orf72 del cromosoma 9p21
es la más común de ELA familiar y en DLFT-ELA.
• Clínica: parkinsonismo simétrico, rigidez y
acinesia. También: disautonomía y ataxia (∼ AMS).
• Mecanismo: afectación dopaminérgica
presináptica; degeneración de sustancia negra.
• Diagnóstico diferencial: demencia con cuerpos de
Lewy (SPECT: especiﬁcidad 67%)
• VCP (proteína que contiene valosina). ->
IBMFPFD: Miopatía con cuerpos de inclusión,
Paget óseo precoz y Demencia Frontotemporal.
También se relaciona con enfermedad de
motoneurona y parkinsonismo.

• Cromosoma 1. TARDBP (codiﬁca proteína TDP-43):
Demencia FrontoTemporal con parkinsonismo. Algunas
mutaciones pueden asociarse con respuesta a L-dopa,
ELA, distonía, hiposmia, alucinaciones y tics.
• Cromosoma 3. CHMP2B. Parkinsonismo rígido-
acinético tardío. También distonía, piramidalismo,
mioclonías y estereotipias.
• Cromosoma 6. TREM2 (6p21.2) codiﬁca la proteína
TREM-2, implicada en el control fagocítico de la
microglía. Cursa en >60% con parkinsonismo rígido-
acinético con pobre respuesta a Ldopa. Además,
debido a frecuente afectación parietal, pueden aparecer
convulsiones, mioclonías, piramidalismo y síndrome del
miembro fantasma.
• Cromosoma 16. FUS. Parkinsonismo rígido-acinético
tardío, típicamente asociado con temblor postural
(diagnóstico diferencial con temblor esencial).

Parkinsonian syndrome in familial frontotemporal dementia. Joanna Siuda et al. Parkinsonism and Relatd Disorders, 2014; 20: 957-964.

En torno a 15% de DFT presentan criterios de ELA, y en
torno a 15% de ELA presentan alteraciones cognitivas y del
comportamiento.
Se han descrito variantes cognitivas y conductuales de ELA,
incluyendo la DFT-ELA, que se asocia con reducción de su
supervivencia.
Comparten desrregulación de procesos como
procesamiento del ARN y homeostasis de proteínas debido
a rutas dependientes de genes como TDP-43, FUS, VCP,
C9orf72.
The frontotemporal syndromes of ALS. Clinicopathological Correlates. M J Strong et al. J Mol Neurosci 2011; 45: 648-655.
Converging mechanisms in ALS and FTD: Disrupted RNA and protein homeostasis. Shuo-Chien Ling et al. Neuron 2013; 79: 416-438.

El solapamiento clínico entre los diversos fenotipos clínicos y la variabilidad
cronopatológica de su aparición, complica y retrasa el diagnóstico.
FTLD variante conductual
Síndrome mesolímbico
Síndrome orbitofrontal
Síndrome dorsolateral
Afasia primaria progresiva
No ﬂuente (agramatical)
No ﬂuente (logopénica)
Semántica
FTLD variante motora
Enfermedad de motoneurona

• El parkinsonismo es el trastorno de movimiento más frecuente en DFTc. Como manifestaciones:
bradicinesia (84%), alteración de la marcha (71%), rigidez e inestabilidad postural (35%) y temblor de reposo
(6%). Estos pacientes tienen un riesgo más elevado de presentar síntomas psicóticos.
• La DLFT es la causa más frecuente de pensamientos y alteraciones conductuales recurrentes de debut en
edad adulta. Suelen asociarse con tics, estereotipias y compulsiones (incluyendo afectación verbal). Hasta un
50% de los pacientes con DFTc reciben inicialmente un diagnóstico psiquiátrico.
• La distonía se presenta habitualmente en el síndrome corticobasal, principalmente en miembros superiores.
• La aparición de blefaroespasmo y corea en miembros superiores es común. La presencia de mioclonías se
relaciona con mutaciones en genes MAPT y PRGN.
• En caso de asociación de corea, deterioro cognitivo rápidamente progresivo y alteraciones conductuales,
convendría descartar la posibilidad de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob.
New Perspective on Parkinsonism in Frontotemporal Lobar Degeneration. Hee Kyung Park et al. Journal of Movement Disorders 2013; 6: 1-8.
Frontotemporal Dementia: a bridge between dementia and neuromuscular disease. Adeline S. L. Ng et al. Ann NY Acad Sci 2015; 1338: 71-93.

Síndrome motor progresivo y asimétrico
caracterizado por rigidez, bradicinesia, apraxia de
miembros y alteraciones sensitivas corticales,
distonía, mioclonus y disfunción del lóbulo parietal
(negliglencia visuoespacial).
La distonía aparece precozmente en el desarrollo
de la enfermedad y suele iniciarse focalmente en
miembros superiores, en posición de aducción y
ﬂexión del brazo.
En el síndrome corticobasal, la extensión anterior
(corteza frontal, implicación del troncoencéfalo)
sugieren degeneración lobular frontotemporal,
mientras que la extensión posterior de la atroﬁa
(precuneus, corteza parietotemporal) sugiere
Alzheimer.
Dystonia in Corticobasal Degeneration. A review of the literature on 404 pathologically
proven cases. M Stamelou et al. Movement Disorders, 2012; 27 (6): 696-702.

Cuando domina la atroﬁa (causa):
• Frontal: degeneración corticobasal.
• Tronco, subcortical: CBS-PSP
• Parietal, temporal medial: Alzheimer.
• Diagnóstico diferencial:
• Parálisis supranuclear progresiva.
• Enfermedad de Alzheimer.
• Degeneración lobular frontotemporal (TDP-43+)
• Demencia de cuerpos de Lewy
• Enfermedad Creutzfeldt-Jakob
Dystonia in Corticobasal Degeneration: A Review of the Literature on 404 pathologically proven cases. M Stamelou et al. Movement Disorders, 2012; 27: 696-702.

El estudio de la función visuoespacial permite la
diferenciación dentro de los “parkinsonismos
atípicos” entre atrofia multisistema (no
afectación), parálisis supranuclear
progresiva (localización numérica e
identificación de siluetas) y el síndrome
corticobasal (la más afectada: déficits
espaciales que afectan tanto a localización e
identificación de figuras, como al
reconocimiento de letras y números).
El déficit visual puede verse agravado por la
alteración en el reconocimiento secundario a la
disfunción del lóbulo parietal.
Visuospatial functions in atypical parkinsonian syndromes. T H Bak et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 454-456.

La heterogeneidad del cuadro lleva a
un diagnóstico incorrecto inicial en el
70% (y, en la última visita, del 20%).
Diagnóstico diferencial: enfermedad
de Parkinson, otras demencias.
Supervivencia en torno a 6.8 años;
mortalidad elevada por incontinencia
de urgencia (HR: 4.40), disfagia (HR:
2.84), caídas (HR: 2.34), y deterioro
cognitivo (HR: 1.99).
Sólo por encima del inicio posterior a
los 72 años una mayor edad se ha
asociado con peor supervivencia.
Frontal presentation in progressive supranuclear palsy. L. Donker Kaat et al. Neurology 2007; 69: 723-729.

Dos patrones de pacientes:
• Cambios conductuales y disfunción
cognitiva (habitualmente, debut más
precoz).
• Parkinsonismo asimétrico, temblor,
respuesta a levodopa y rigidez; siendo
infrecuentes discinesia, distonía y signos
cerebelosos.
Su afasia puede pasar desapercibida debido a
disartria y bradifrenia. Se puede acompañar de
afemia, en la que se afecta a la planiﬁcación del
discurso, preservando los niveles gramatical y
semántico.
Frontal Presentation in Progressive Supranuclear Palsy. L. Donker Kaat et al. Neurology 2007; 69: 723-729.
Behavior and Cognition in Corticobasal Degeneration and Progressive Supranuclear Palsy. Andrew Kertesz et al. Journal of the Neurological Sciences 2010; 289: 138-143.

Conclusiones
Trastornos motores asociados a
degeneración lobular frontotemporal

Conclusiones
TRASTORNOS
MOVIMIENTO DLFT

CLÍNICO
Conclusiones
Es un grupo heterogéneo a nivel clínico (manifestaciones
conductuales, de lenguaje y motoras), que presentan a lo largo
del tiempo importantes variaciones inter e intraindividuales,
dando lugar a una importante variedad fenotípica.
El común un diagnóstico inicial incorrecto y tardío.

CLÍNICONEUROPATOLÓGICO
Conclusiones
La identificación de acúmulos de proteínas anómalas a nivel
de neuronas y glía ha permitido avanzar en la clasificación
histopatológica y la caracterización fisiopatológica de la
neurodegeneración en estos cuadros.
Las características microscópicas y macroscópicas se
relacionan con la genética subyacente y la clínica expresada;
asimismo, algunas son compartidas con otras enfermedades.

CLÍNICOGENÉTICO
Conclusiones
La degeneración lobular frontotemporal es altamente
heredable, aunque no se hayan identiﬁcado correlaciones
directas entre genotipo y fenotipo.
El estudio genético ha de ser selectivo y basado en
antecedentes familiares y sintomatología.

CLÍNICO
TRASTORNOS
MOVIMIENTO DLFT
Conclusiones
Existe un solapamiento entre los trastornos de movimiento
(“parkinsonismos plus”) y las demencias a nivel de clínica y
ﬁsiopatología.
La adecuada caracterización clínica del síndrome permitirá un
diagnóstico más acertado y, por tanto, un tratamiento y un seguimiento
más adecuados y adaptados a la evolución de los pacientes.

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