Respostas imunes humorais

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Resumo do capítulo 7 - Respostas Imunes Humorais - ABBAS Imunologia básica

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Respostas imunes humorais

  1. 1. RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS – CÁPITULO 7A imunidade humoral é mediada por anticorpos e é o braço da imunidade adaptativa quefunciona para neutralizar e eliminar microorganismos extracelulares e toxinas microbianas. A imunidade humoral é mais importante do que a celular na defesa de MOs com capsulas ricas em polissacarídeos e lipídios e contra as toxinas de polissacarídeos e lipídios. As células B respondem e produzem Anticorpos específicos para diversos tipos de moléculas, enquanto as células T, respondem somente a Ag peptídicos. Anticorpos são produzidos pelos linfócitos B e sua progênie. Os Linfócitos B virgens identificam os antígenos, mas não produzem anticorpos, e a ativação estimula a diferenciação para células efetoras, aí produzem anticorpos. Fases e tipos de respostas imunes humorais Os linfócitos B virgens expressam duas classes de anticorpos ligados a membrana, IgM e IgD, que funcionam como receptores para os antígenos. As células B virgens são ativadas por antígenos e por outros sinais. A ativação dos linfócitos resulta na proliferação de células específicas para antígeno, também chamadas de expansão clonal. Os Ac secretados, apresentam a mesma especificidade que os receptores de membrana das células B. Durante a diferenciação, algumas células B, podem começar a produzir diferentes classes de cadeias pesadas (isotipos), (diferentes anticorpos), que medeiam diferentes funções efetoras e são especializadas no combate de diferentes tipos de MOs. Este processo é chamado de troca de classe de cadeia pesada (isotípica). A exposição repetida resulta na produção de anticorpos com afinidade crescente ao antígeno, esse processo é chamado de maturação da afinidade. As respostas dos anticorpos a diferentes antígenos podem ser T dependentes ou T independente. Os antígenos protéicos são processados nas APCs, e são identificados pelas células T, que desempenham papel na ativação das células B e são indutoras potentes na troca de classe de cadeia pesada e da maturação da afinidade. A expressão de linfócitos T auxiliares derivou da descoberta de que algumas células T estimulam, ou auxiliam os linfócitos B na produção de anticorpos. Na ausência de células T auxiliares, o reconhecimento de antígenos protéicos desencadeia uma resposta fraca, ou até falta de anticorpos. A resposta imune humoral para antígenos protéicos pode ser considerada então uma resposta T dependente, já que células T são fundamentais para uma resposta efetiva. Já antígenos não-proteícos, como polissacarídeos e lipídeos, estimulam a produção de anticorpos sem que haja necessidade de células T, esse tipo de resposta é T independente. As respostas T independente apresentam uma troca de classe pesada e uma maturação da afinidade relativamente baixa. 1
  2. 2. As respostas dos anticorpos às primeiras e subseqüentes exposições a um antígeno,chamadas de primárias e secundárias, diferem de maneira quantitativa e qualitativa.Sendo que, a quantidade de anticorpos produzidas depois do primeiro contato, émuito menor do que em uma resposta secundária.Com antígenos protéicos (T dependentes), as respostas secundárias também mostramum aumento da troca de classe de cadeia pesada e maturação da afinidade, poisestímulos repetidos, leva ao aumento do numero de linfócitos T. 2
  3. 3. Estimulação dos linfócitos B pelos antígenosAs repostas humorais têm inicio quando os linfócitos B específicos para antígeno, nosfolículos linfóides do baço, linfonodos e nos tecidos mucosos linfóides, reconhecem apresença de antígeno.Alguns antígenos dos MOs que entram nos tecidos ou estão presentes no sangue, sãolevados e concentrados nos folículos ricos em células B dos órgãos linfóidesperiféricos. Os linfócitos B específicos para Ag usam seus receptores de imunoglobulina ligados amembrana para reconhecer um antígeno na sua conformação nativa (sem necessidadede processamento, por exemplo, sem necessidade de processamento de MHC+Ag)A identificação de Ag da origem a vias de sinalização que desencadeiam a ativação dacélula B, assim como nas células T, para ativação das B necessita-se de sinaissubseqüentes, muitos dos quais são produzidos nas respostas imunes inatas. Sinalização nas células B induzida por antígenoO agrupamento dos receptores de membrana Ig induzido pelos antígenos dá origem asinais bioquímicos que são transduzidos pelas moléculas de sinalização associadas aoreceptor.O processo de ativação das células B é similar a ativação das T.Nas células B, a transdução de sinal mediada pelo receptor de Ig, requer a união(ligação cruzada) de duas ou mais moléculas receptoras.A ligação cruzada ocorre quando duas ou mais moléculas de Ag num agregado, ou arepetição de epítopos (parte do Ag que se liga com a parte Vh e Vl dos Ac), se ligam àsmoléculas de Ig de membrana da membrana de uma célula B.Polissacarídeos, lipídeos e outros Ag não protéicos com freqüência apresentamdiversos epítopos idênticos, e são, portanto, capazes de ligar diversos receptores de Ignuma célula B ao mesmo tempo.Os sinais iniciados pela ligação cruzada do antígeno com o receptor sofrem transduçãopor meio das proteínas associadas ao receptor.Os receptores de membrana das células não efetuam a transdução de sinal, duasproteínas que apresentam ligação não covalente com esses receptores, chamadas deIgα e Igβ, que formam o complexo receptor da célula B (BCR), realizam essa função.Os domínios citoplasmáticos de Ig-alfa e Ig-beta contêm motivos peças tirosínicas deativação de receptores imunológicos (ITAMs), que são encontrados nas subunidadesde sinalização de muitos outros receptores de ativação imune (p. ex. CDR, proteínas docomplexo zeta e do complexo TCR).Quando dois ou mais receptores de Ag de uma célula B estão aglomerados, as tirosinasno ITAMs de Ig-alfa e Ig-beta são fosforiladas pelas cinases associadas ao BCR, estasfosfotirosinas se tornam locais receptores para as proteínas adaptadoras, que por suavez, são fosforiladas e recrutam diversas moléculas sinalizadoras.O resultado da sinalização induzida por receptores nas células B é a ativação de fatoresde transcrição que ligam os genes cujos produtos protéicos estão envolvidos naproliferação e diferenciação das células B. 3
  4. 4. Contato entre epítopo de Ig-alfa e Ig-beta fosforilam tirosinas do ITAM, se antígeno e receptor Ig de suas tirosinas no domínio transformam em membrana na célula B citoplasmatico (ITAM) da fosfotirosinas virgem molécula de membrana as proteínas adaptadoras as fosfotirosinas tornam-se são fosforiladas e recrutam locais receptores para as diversas moléculas proteínas adaptadoras sinalizadoras O papel dos complementos protéicos na ativação das células BOs linfócitos B expressam um receptor para uma proteína do sistema de complementoque fornece sinais para a ativação das células.O sistema complemento é um conjunto de proteínas plasmáticas ativadas pormicroorganismos e por anticorpos ligados aos microorganismos e cuja função comomecanismos causadores da defesa do hospedeiro.Quando o Sistema complemento e ativado por um MO, este então e revestido pelosprodutos de ruptura da proteína mais abundante, C3.Um destes produtos de ruptura é o C3d, os linfócitos expressam um receptor,chamado receptor de complemento tipo 2 (CR2 ou CD21), que se ligam a C3d.As células específicas para um Ag identificam o Ag por meio de seus receptores de Ig eao mesmo tempo reconhecem o C3d ligado pelo receptor CR2, o envolvimento de CR2aumenta muito as respostas de ativação dependentes de Ag das células B.Assim, proteínas do complemento fornecem sinais secundários para ativação dascélulas B, funcionando junto aos Ag que é o sinal primário, para iniciar a proliferação ediferenciação das células B.Do mesmo modo que a co-estimulação é necessária para ativação dos linfócitos T, aativação com auxilio do complemento (resposta imune inata), e a sinalização porproteínas de membrana (Ig-alfa e Ig-beta) é fundamental para ativação das células B. Conseqüências funcionais da ativação das células B mediadas por Ag 4
  5. 5. As conseqüências da ativação das células B pelo Ag (e sinais secundários) consistem no inicio da proliferação e da diferenciação das células B e em sua preparação para interagir com os linfócitos T auxiliares (se o Ag for uma proteína). Os linfócitos V ativados entram no ciclo celular e começam a proliferar, o que resulta na expansão dos clones antígeno-específicos, as células podem começar a secretar IgM e produzir parte dessa IgM em forma secretada. Assim o estimulo do antígeno induz a fase inicial da resposta imune humoral. Deste medo a resposta é maior quando o antígeno é multivalente (expressa diversos epítopos idênticos), pois eles irão ligar-se a diversos receptores antigênicos e ativa fortemente o complemento. a ativação antigênica leva a três mudanças na célula B que aumenta a capacidade delas interagirem com as células T a. A ativação das células B leva um aumento na expressão de B7 (cap 5) b. Reduzem sua expressão de receptores de quimiocinas que são produzidas nos folículos linfóides e cuja função é manter as células nestes folículos, como conseqüência, elas migram em direção de onde estão as células T. c. E aumento na expressão de receptores de citocinas, que são mediadores secretados pelas funções das células T.Função dos linfócitos T auxiliares nas respostas imunes humorais aos antígenos protéicos Um antígeno protéico precisa, para estimular uma resposta de anticorpos, que linfócitos B e os linfócitos T se reúnam nos órgãos linfóides e interajam de modo a estimular a proliferação e diferenciação de células B. 5
  6. 6. Ativação e migração de células T auxiliaresAs células T auxiliares que foram ativadas de modo a se diferenciar em células efetorasinteragem como linfócitos B estimulados por antígenos na borda dos folículos linfóidesnos órgãos linfóides periféricos.Os LTCD4+ virgens são estimulados a se prolifera e diferenciar em células produtorasde citocinas como resultado da identificação de Ag (cap 5).Apresentação de antígenos pelos linfócitos B às células T auxiliaresOs linfócitos b que se ligam aos antígenos protéicos por meio de seus receptoresespecíficos para antígeno realizam a endocitose destes antígenos, os processam emvesículas endossômicas e exibem peptídeos associados do MHC II para suaidentificação pelas TCD4+.A membrana Ig das céls B é um receptor de alta afinidade que possibilita a ligação deuma célula B especificamente com um antígeno em particular, mesma quando aconcentração extracelular é muito baixa. O Ag ligado a membrana Ig sofre umaendocitose muito eficiente e é enviado para as vesículas endossômicas intracelulares,nas quais as proteínas são procesadas em peptídeos de MHC II, ou seja, Linfócitos Bsão APCs muito eficientes. 6
  7. 7. Mecanismos de ativação dos linfócitos B mediados pelas células T auxiliares Os linfócitos T auxiliares que identificam os antígenos apresentados pelas células B ativam as células B por meio de expressão do ligante CD40 (CD40L) e da secreção de citocinas. O processo de ativação dos linfócitos B é análogo ao processo de ativação dos macrófagos mediados por células (cap 6) citocinas produzidas pelas o CD40L nas TCD4+ liga-se com células T ligam-se ao s CD40 das céls B receptores de citocinas dos linfócitos B a ligação do receptor+ligante e as citocinas fornecem sinais para a célula B que sofrem expansão clonal e produzem anticorposTroca de classe de cadeia pesada (isotipos) As células T auxiliares estimulam a progênie de IgM + IgD quando expressam linfócitos B para produzir anticorpos de classes de cadeias pesadas diferentes. A importância da troca de classe consiste em possibilitar respostas imunes humorais para diferentes MOs, adaptando-se de modo a combatê-los mais eficazmente. Por exemplo: um importante mecanismo de defesa contra os estágios extracelulares da maior parte das bactérias e vírus é revestir (opsonizar) esses MOs com anticorpos e fazer com que sejam fagocitados por neutrófilos e macrófagos. Esta ração é mais bem mediada pelas classes de anticorpos como , IgG1 e IgG3, que se ligam ao fagócito com receptores Fc de alta afinidade específicos para a cadeia pesada gama, em contra partira os helmintos são as bem eliminados por eosinófilos, portanto a defesa contra esses parasitas enolve o seu revestimento com anticorpos com os quais os eosinófilos se ligam. Esses anticorpos são os IgE, por que os eosinófilos apresentam receptores de alta afinidade na porção Fc da cadeia pesada épsilon. Dessa maneira, os linfócitos B virgens produzam diversos tipos de isotipos de cadeias pesadas, mesmo que os seus Ig de membrana que são IgM e IgD sejam receptores para qualquer antígenos, é importante que haja a troca de classes de cadeias pesadas. 7
  8. 8. A troca de classe de cadeia pesada é iniciada com sinais mediados por CD40L e a trocapara classes diferentes é estimulada por citocinas diferentes.Os sinais emitidos pelo CD40L e pelas citocinas atuam nas células B ativadas e levam auma troca em parte da progênie destas células. Na ausência de CD40 ou CD40L, ascélulas B secretam apenas IgM e deixa de trocar para outros isotipos, indicando opapel essencial deste par de ligante-receptor.As citocinas produzidas pelas células T determinam qual classe de cadeia pesada éproduzida ao influenciar que gene de região constante de cadeia pesada participa narecombinação de troca. Por exemplo, a produção de anticorpos de opsonização que seligam para fagocitar receptores Fc é estimulada pelo IFN-gama, a citocina característicadas TH1, IFN-gama também é uma citocina de ativação dos fagócitos e estimula asatividades microbicidas dos fagócitos.A troca de classe para IgE, é influenciada pela IL-4, a citocina característica das TH2, aIgE funciona na opsonização dos helmintos, com auxilio dos eosinófilos que sãoativados pela IL-5, também secretadas por TH2.A natureza das classes de anticorpos produzidas também é influenciada pelo local dasrespostas imunes, por exemplo, IgA é o principal isotipo produzido nos tecidoslinfóides mucosos, isto ocorre talvez porque os tecidos mucosos contêm um grandenumero de células B capazes de trocar para IgA e células T cujas citocinas estimulam atroca para IgA.A IgA é a principal classe de anticorpo que pode ser ativamente secretada pelo epitéliomucoso e presume-se que este seja o motivo pelo qual os tecidos linfóides mucosossão os principais locais de produção de IgA.Maturação da afinidadeA maturação da afinidade é o processo pelo qual a afinidade dos anticorposproduzidos em resposta a um antígeno protéico com uma exposição prolongada ourepetida ao antígeno.O aumento da afinidade ocorre devido aos pontos de mutação nas regiões V e emespecial nas regiões de ligação de antígenos hipervariáveis dos anticorpos produzidos. 8
  9. 9. A maturação da afinidade só é encontrada nas respostas às células T dependentes deantígenos protéicos, o que sugere que as células auxiliares são fundamentais para oprocesso.A maturação da afinidade ocorre nos centros germinativos dos folículos linfóides e éresultado da hipermutação somática dos genes Ig nas células B em divisão seguidopela seleção de células B de alta afinidade pelo antígeno exibido pelas célulasdendriticas.Durante a proliferação, os genes Ig das células B se tornam suscetíveis aos pontos demutação por meio de um processo que envolve a enzima desaminase induzida pelaativação. A taxa de mutação das Ig é aproximadamente 1000 vezes maior que a taxade mutação da maioria dos genes, por isso é chamada de hipermutação somática.Esta mutação extensiva resulta na geração de diferentes clones de células B cujasmoléculas de Ig podem se ligar com afinidades muito diversas ao antígeno que inicioua resposta.As células B que são selecionadas para sobreviver devem ser capazes de se ligar ao Agem concentrações cada vez menores, portanto, são selecionadas células comreceptores de maior afinidade.Os linfócitos B virgens e maduros identificam antígenos nos folículos e migram paraencontrar células T nas bordas dos folículos, esta interface das zonas ricas em células Be zonas ricas em células T é o local onde começa a proliferação das células B e suadiferenciação em secretoras de Ac.As céls B secretoras residem nos órgãos linfóides, em geral fora dos folículos ricos emcéls B e os anticorpos secretados penetram no sangue.Algumas células plasmáticas secretoras de anticorpos migram para a medula óssea,onde podem viver durante meses ou anos. Continuando a produzir Ac mesmo de poisque o Ag foi eliminadoCerca de metade dos Ac presentes no sangue provêm dessas células, e assim os Accirculante refletem cada história individual de exposição a antígenos.Uma fração de células B que foram ativadas não se tornam células secretoras etornam-se células de memória, elas circulam no sangue e sobrevivem durante mesesou anos na ausência de exposição adicional a antígenos, prontas para uma respostarápida no caso de Ag ser reintroduzido. Resposta dos anticorpos aos antígenos independentes de TOs polissacarídeos, lipídios e outros antígenos não-protéicos provocam respostas deanticorpos sem a participação de células T.Esses antígenos não-protéicos não são capazes de ligar com moléculas de MHC,portanto, não se ligam ao TCR de células T.As bactérias que possuem capsulas de polissacarídeos, geralmente necessitam dessetipo de resposta, em que são envoltas por anticorpos e permite a fagocitose.Conhece-se muito pouco sobre como essas respostas são induzidas.Acredita-se que esses antígenos possuem epitopos multivalentes que são capazes derealizar diversas ligações com anticorpos de superfície das células B, com intensidade 9
  10. 10. suficiente para estimulas sua proliferação e diferenciação sem que necessite de uma célula T. Antígenos protéicos em geral não possuem epitopos multivalentes.Regulação das repostas imunes humorais: feedback de anticorpos Depois que os linfócitos se diferenciam em células secretoras de anticorpos e em células de memória, uma fração destas células sobrevive durante longos períodos, mas a maioria das células B ativadas provavelmente morre devido a um processo de morte celular programada. Esta perda gradual das células B ativadas contribui com o declínio fisiológico da resposta imune humoral. As células B também utilizam um mecanismo especial para suspender a produção de anticorpos. À medida que o anticorpo IgG é produzido e circula pelo corpo, o anticorpo se liga ao antígeno que ainda está disponível no sangue e nos tecidos, formando imunocomplexos. As células B especificas para o antígeno podem se ligar à parte antigênica do imunocomplexo por meio de seus receptores de Ig. Ao mesmo tempo, a “extremidade” Fc do anticorpo IgG ligado pode ser identificada por um receptor Fc, que se expressa nas células B. Este receptor enfia sinais negativos que suspendem os sinais induzidos pelo receptor do antígeno, terminando assim as respostas das células B. Este processo em que os anticorpos ligados aos antígenos inibem ainda mais a produção de anticorpos é chamado de feedback de anticorpo. Serve para terminar as respostas humorais assim que quantidade suficientes de IgG foram produzidas. 10

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