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Análise crítica da aplicação da pesquisa do linfonodo

  1. 1. 1) Titular de Seção da Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Nacional de Câncer INCA-RJ. Professor do Curso de Pós-graduação em Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Pontifícia Universidade Católica PUC/RJ. Mestre em Oncologia pelo INCA-RJ 2) Residente em Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Nacional de Câncer INCA-RJ 3) Chefe da Seção de Cirurgia do Tecido Ósseo e Conectivo do Instituto Nacional de Câncer INCA-RJ 4) Chefe da Seção de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Nacional de Câncer INCA-RJ / Professor Coordenador do Curso de Pós-graduação em Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Pontifícia Universidade Católica PUC/RJ. Doutor em medicina pelo Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo USP, São Paulo/SP. 5) Ex-Residente de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Nacional de Câncer INCA-RJ Instituiçao: Curso de pós-graduação em Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro/RJ, Brasil. Correspondência: Terence Farias, Av. Gilberto Amado, 1059/202 Rio de Janeiro. E-mail: terencefarias@yahoo.com.br Recebido em: 22/10/2008; aceito para publicação em: 28/02/2009; publicado online em: 10/05/2009. Conflito de interesse: nenhum. Fonte de fomento: nenhuma. Artigo Original Critical analysis of the sentinel lymph node biopsy in the treatment of early oral cancer RESUMO ABSTRACT Introdução: A pesquisa do linfonodo sentinela (LNS) tende a diminuir as comorbidades do tratamento desnecessário referentes ao esvaziamento cervical. Objetivo: Avaliar a efetividade do LNS na detecção de metástases ocultas em pacientes com carcinoma espinocelular (CEC) de boca. Métodos: Estudo prospectivo com 25 pacientes com CEC de boca T1/T2 com pescoço N0. A linfocintigrafia pré-operatoria foi feita com 99mTc-fitato injetado peri-lesional. O local do LNS era marcado pela medicina nuclear. No peroperatório, era injetado azul patente peri-lesional e os LNS avaliados com um gama probe. Após a pesquisa do LNS, todos foram submetidos a esvaziamento cervical seletivo, conforme o padrão do serviço. Todos os LNS foram enviados para estudo anatomo-patológico para comparação. Resultados: O local mais frequente foi a língua, com 62% e o soalho, 38%. Em relação ao estadiamento, 56% eram T2 e 44% T1. Do total de pacientes, 25% tiveram LNS positivo, sendo todos detectados na pesquisa do LNS, com sensibilidade de 100%, especificidade de 8% e verdadeiros- negativo de 100%, porém, encontramos problemas como: interferência na detecção da radiação pela proximidade do tumor- LNS, múltiplos LNS, LNS pequenos, profundos, múltiplos níveis e não corados pelo azul. Conclusão: A pesquisa do LNS pode diminuir a morbidade do esvaziamento cervical. Em virtude de vários fatores, principalmente a alta taxa de interferência (tumor- linfonodo) essa técnica ainda não deve ser o padrão para o tratamento do pescoço nesses pacientes, devendo existir um estudo multicêntrico prospectivo avaliando sua eficácia oncológica em cinco anos. Descritores: Biopsia de Linfonodo Sentinela. Metastase Linfatica. Linfonodos. Neoplasias Bucais. Agregado de Albumina Marcado com Tecnécio Tc 99m. Estadiamento de Neoplasias. Carcinoma de Celulas Escamosas. Introduction: The management of the neck in oral cavity cancer is still a challenge for the head and neck surgeon. Objective: To assess the feasibility of the sentinel lymph node (SLN) in squamous cell carcinoma (SCC) of the oral cavity staging T1/T2. Methods: It was a prospective study with 25 patients with N0 SCC of the oral cavity. Lymphoscintigraphy with 99mT was done before the surgery and the lymph node spot was marked. In the operation room, blue dye was injected around the tumor and the sentinel lymph node evaluated with a gamma probe. After the research of the sentinel lymph node, all patients underwent the selective neck dissection. All lymph nodes were submitted for histopathological study. Results: The most frequent location was the tong (62%) followed by the floor of the mouth (38%). The stage was 56% for T2 and 44% for T1. A rate of 25% of the patients had positive SLN, but one of them had 4 other lymph nodes compromised. The sensibility was 100%, specificity 8% and true negative 100%, but there were problems, such as the interference in the detection of radiation next the tumor, multiples SLN, small, deep and multiples levels of SLN, does not colored for blue dye. Twelve patients (75%) had all the lymph nodes negative. Conclusion: Sentinel lymph node biopsy will get a great importance in reducing the comorbidity of neck dissection. However, because of many factors, mainly the great interference (tumor-lymph node) this technique must not be the gold standard for the treatment of the neck in early oral cancer up to now. Key words: Sentinel Lymph Node Biopsy. Lymphatic Metastasis. Lymph Nodes. Mouth Neoplasms. Technetium Tc 99m Aggregated Albumin. Neoplasm Staging. Carcinoma, Squamous Cell. 1 Terence Pires de Farias 2 Bernardo Cacciari Peryassú 3 José Francisco Rezende 4 Fernando Luiz Dias 2 Guilherme Duque 2 Dênio Bispo 5 Leonardo Rangel Análise crítica da aplicação da pesquisa do linfonodo sentinela no tratamento do câncer inicial de boca INTRODUÇÃO O fator prognóstico mais importante no câncer da cavidade oral é o estádio linfonodal. Caso haja a presença de metástase linfonodal, sua sobrevida em cinco anos diminui entre 20% e 1 50% . A recomendação para o tratamento eletivo do pescoço no estádio I ainda é controversa.Agrande variação na porcenta- gem de metástase oculta nesse grupo varia de 6% a 46% e é a 2 chave para essa controvérsia . A tática de “observar e aguardar” foi tradicionalmente utilizada para evitar as morbidades que um esvaziamento cervical e radioterapia pudessem apresentar naqueles pacientes onde a Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v. 38, nº 2, p. 98 - 102, abril / maio / junho 200998
  2. 2. metástase linfonodal dificilmente ocorrerá. Entretanto, a maioria dos autores advoga o tratamento eletivo do pescoço nos casos onde é grande o risco de metástase cervical oculta 3 (>20%) . As principais cadeias linfonodais em risco são I, II e III, sendo extremamente rica a rede vascular linfática dessa região, não podendo deixar de esquecer a ocorrência de skip metastasis, que é a presença de metástases nas cadeias mais baixas (III e 2 IV) sem atingir, contudo, os linfonodos do primeiro escalão (II) . Os exames de imagem mais utilizados para investigação do paciente N0 são a ultra-sonografia, tomografia computadoriza- da e a ressonância magnética. Devido às altas taxas de falso negativo desses exames, 80% dos pacientes com tumores T1/T2 de cavidade oral são submetidos a tratamentos desne- 4 cessáriospodendo gerar sequelas indesejáveis .Apesquisa do linfonodo sentinela (LNS) com a identificação da primeira cadeia de drenagem tumoral é mais uma arma na propedêutica e estadiamento cervical desses pacientes tendo uma sensibili- dade média entre 90%. O maior argumento para o uso dessa técnica é a menor agressividade do procedimento quando comparada ao esvaziamento cervical eletivo e o ganho 5 subsequente na qualidade de vida desses pacientes . O objetivo desse trabalho é avaliar a efetividade e os problemas encontrados na pesquisa do LNS nos pacientes com câncer de cavidade oralT1/T2. MÉTODOS Esse foi um estudo prospectivo, realizado na Seção de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Nacional de Câncer INCA, Rio de Janeiro, no período de outubro de 2007 a junho de 2008. Antes de realizar o estudo, o autor principal (1) fez um treina- mento prévio com o co-autor (3), cirurgião com experiência de mais de 600 casos operados utilizando a técnica do LNS em câncer de pele. O treinamento constou da utilização da técnica em 15 pacientes com câncer de pele na cabeça e pescoço e nos nove casos iniciais desse estudo. Foram selecionados 25 pacientes com diagnóstico histopato- lógico de carcinoma espinocelular (CEC), com tumores T1 e T2 de língua e soalho de boca. Os pacientes obrigatoriamente tinham que ter o pescoço clinicamente negativo (N0). Nesse estudo, os pacientes que participaram assinaram um termo de consentimento sobre os procedimentos realizados. Os pacientes foram submetidos a um mapeamento linfonodal pré-operatório através da linfocintigrafia na manhã do dia da cirurgia. O tempo médio entre a linfocintigrafia e o início da cirurgia foi de seis horas. O marcador utilizado pela medicina nuclear foi o 99mTc-fitato, na dose de 0,5mCi (Figura 1), sendo injetado peri-lesional e pintado o local na pele do aparecimento do linfonodo sentinela, para facilitar sua identificação na sala de cirurgia (Figura 2). Figura 1 – Linfocintigrafia. Observar a proximidade do sítio tumoral e o linfonodo sentinela. Figura 2 – Múltiplos linfonodos sentinelas. Observar a incisão para o esvaziamento cervical realizada em todos os pacientes. Inicia-se com a captação da radiação pelo gama probe no tumor e no linfonodo cervical (Figura 3). Na sala de cirurgia 1 ml de azul patente a 2,5% era aplicado peri-lesional, antes da cirurgia (às 12, 3, 6 e 9 horas) de acordo com o volume médio que foi encontrado na literatura (Figura 4 e 5). O procedimento era iniciado pela ressecção da lesão da cavidade oral, para diminuir a interferência de captação entre a lesão e o LNS. Após a ressecção da peça cirúrgica, prosseguia-se com a detecção do linfonodo sentinela através de um grama probe portátil. Primeiro dosava-se a captação ainda com a pele íntegra e após o descolamento dos retalhos de pele (Figura 6). Figura 3 – Detecção da radiação previamente à ressecção do tumor da língua. Figura 4 – Captação da radiação emitida no trans-operatório. Os parâmetros utilizados então para encontrar o LNS eram a captação linfonodal do azul patente e a captação pelo probe. Esse linfonodo era removido, avaliado sua captação ex vivo Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v. 38, nº 2, p. 98 - 102, abril / maio / junho 2009 99
  3. 3. (Figuras 6 e 7) e enviado para a anatomia patológica. Após a ressecção, o leito linfonodal era novamente avaliado com o probe para verificação de possível captação residual. Em seguida, prosseguia-se com o esvaziamento cervical seletivo conforme a rotina do serviço. Todo o material era enviado para exame histopatológico de forma separada. Figura 5 – Injeção de azul patente no trans-operatório, peritumoral. Figura 6 – Detecção do linfonodo sentinela com o pescoço aberto, no transoperatório. Observar que o linfonodo não foi corado pelo azul patente. Figura 7 – Captação da radiação emitida do linfonodo sentinela ex vivo. RESULTADOS Dos 25 pacientes estudados, a idade média foi de 55 anos (31 a 88 anos), sendo 12 do gênero feminino e 13 do masculino. O local mais frequentemente acometido foi a língua (62%) seguido pelo soalho da boca (38%). Em relação ao estadiamen- to, 56% eramT2 e 44%,T1. Pela avaliação pré-operatória de linfocintigrafia, realizada na Medicina Nuclear, 42 linfonodos foram marcados em 25 pacientes e em um paciente não foi detectado o local do LNS (média de 1,7 linfonodo por paciente). O nível mais detectado pela Medicina Nuclear foi o nível II (40%), seguido pelos níveis I (26%), III (23%) e IV (11%), respectivamente. Em 80% dos casos, houve detecção em mais de um nível cervical. O azul patente não corou o linfonodo em 62% dos casos e em apenas 38% foi corado. Além disso, o azul atrapalhou a ressecção do tumor primário, devido a visualização inadequa- da, prejudicada pela cor, em 68% dos casos. Com o probe foram detectados 49 LNS, uma média de 1,9 por paciente. O nível mais acometido foi o II (44%) seguido do III (24%) I (20%) e IV (12%). Houve interferência do probe em 68% dos casos. A captação média pelo probe na lesão oral foi de 17000 e na peça ressecada (ex vivo) foi de 13000. O nível médio de captação no LNS in vivo foi de 2410 e, no ex vivo, 3650. O aumento do tempo cirúrgico devido à pesquisa do LNS no peroperatório antes do esvaziamento cervical foi de aproxima- damente 1 hora. Durante o procedimento cirúrgico, dois pacientes não tiveram o linfonodo sentinela captado pelo probe, seguindo-se, assim, o esvaziamento cervical. Esses dois casos tiveram todos os linfonodos cervicais negativos ao histopatológico. Em 72%, o linfonodo era muito pequeno, menor ou igual a 1cm, estando profundo e próximo à estruturas nobres. Dos 25 pacientes estudados, 25% tiveram o LNS positivo (ou seja, 25% de metástase cervical oculta) e 75% tiveram todos os linfonodos analisados negativos, incluindo o LNS. Apesar disso, um dos pacientes que teve o LNS positivo apresentou micrometástase em mais de quatro linfonodos além do sentinela, que não foi detectado. Não houve caso de skip metastasis. Avaliando-se a eficácia da pesquisa do LNS nesses pacientes, constatamos que o teste teve uma sensibilidade de 100%, especificidade de 8%, valor preditivo positivo de 26% e um valor preditivo negativo de 100% (verdadeiros negativos). Não houve resultado falso negativo, isto é, LNS negativo, porém, doença linfonodal metastática presente comprovada histologicamente. Entretanto, a taxa de falso positivo foi de 90% (isto é, LNS positivo sem doença comprovada histologicamente). DISCUSSÃO No passado, a única maneira de tratar pacientes em risco de metástase linfonodal era através do esvaziamento cervical radical. Com o intuito de diminuir as comorbidades do procedi- mento e através do entendimento da drenagem linfática da cabeça e pescoço, foi possível a abordagem mais seletiva dessas metástases. Isso levou o esvaziamento cervical supraomoioideo a tornar-se o tratamento eletivo padrão nos 6-8 tumores de cavidade oral . A pesquisa do LNS foi desenvolvida para o tratamento do melanoma cutâneo. A drenagem linfática da pele é muito mais previsível do que a da cabeça e pescoço. Além disso, as comorbidades geradas no esvazimento axilar e inguinal são enormes quando comparado a outros tipos de linfadenectomia. Após uma bem sucedida experiência no tratamento do melanoma de pele, a pesquisa do LNS foi levada para pacientes com câncer de mama. Essas malignidades possuem comporta- mento biológico bem diferente do CEC de cavidade oral. Nesta doença, a metástase cervical oculta não leva o paciente ao tratamento sistêmico com quimioterapia ou imunoterapia, como 9 no melanoma ou no tumor de mama . A controvérsia envolvendo o tratamento dos pacientes N0 no CEC de boca é análoga à linfadenectomia eletiva regional em pacientes com melanoma de extremidades invasivo, de risco intermediário (1 a 4mm de espessura) com linfonodo clinica- Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v. 38, nº 2, p. 98 - 102, abril / maio / junho 2009100
  4. 4. 9,10 mente negativo . O LNS tem sido realizado com a injeção peritumoral intradérmi- ca de 99mTC e detecção com gama probe intraoperatório, o que permite a incisão diretamente sobre o LNS radiomarcado. No melanoma cutâneo, a pesquisa identifica em 82% a 100% dos casos de doença metastática, com resultado falso- negativo muito baixo. Já nos tumores de mama, a taxa de falso- negativo é um pouco maior, todavia, o uso da pesquisa do LNS ao invés da linfadenectomia axilar vem-se tornando o padrão- 9-13 ouro . Em locais como mama, onde o modelo de drenagem linfática já está estabelecido, a pesquisa do LNS é mais uma ferramenta no mapeamento das metástases. Muitos casos que foram estadiados como N0 aumentam seu estadiamento para N1. Outrossim, permite a identificação de padrões de metástase 9,10 pouco usuais . O uso do azul patente adicionalmente ao radiofármaco é muito recomendado para casos de melanoma e câncer de mama, contudo, isso pode gerar algumas complicações. A injúria acidental aos vasos linfáticos leva o estravazamento do contraste e redução da visualização no intra-operatório. Especialmente na área cervical e cavidade oral com suas ricas redes vasculo-nervosa, a textura e coloração dos tecidos é de grande importância oncológica. Nossa experiência com azul patente foi ruim. As duas principais razões foram que a grande maioria dos linfonodos não foram corados pelo azul (68% dos casos) e, após a injeção do mesmo peri-tumoral, a mancha azul dificultou a ressecção e a avaliação da margem durante a ressecção (68% dos casos). Essas dificuldades também foram 14-17 relatadas em outros estudos anteriores . Em contraste com o câncer de mama, os tumores de cavidade oral possuem a drenagem linfática muito próxima da lesão primária, o que leva a uma maior interferência na captação do LNS pelo probe. No nosso estudo, realizamos primeiro a ressecção da lesão da cavidade oral para diminuir essa interferência. Mas, mesmo com essa técnica, tivemos interfe- rência em 68% dos casos, dificultando a identificação com certeza do LNS. Outros pontos negativos dessa técnica de ressecção são: a transgressão da técnica asséptica, já que estaríamos iniciando pela região contaminada, a oral e, só após, realizar esvaziamento cervical. Transgressão da cirurgia oncológica já que estaríamos iniciando pela ressecção do tumor e não pelo esvaziamento cervical. Em nosso estudo, todos os pacientes foram submetidos à injeção de 99mTC-fitado peri-lesional e depois foi feita a linfocintilografia, o que ocasionou um atraso do inicio da cirugia. No peroperatorio devido ao uso do gama probe para localizar e aferir captação in vivo, ex vivo e no leito do LFN e devido à ressecção do LNS, o tempo cirúrgico aumentou significativa- mente (aproximadamente uma hora). Vários linfonodos foram marcados, o que iria gerar a criação de múltiplas incisões, se fôssemos realizar mini-incisões e não a incisão ampla para o esvaziamento cervical. Linfonodos de tamanhos pequenos (72%) próximos à estruturas nobres (carótida, nervo marginal mandibular, hipoglosso) acessados através de pequenas incisões poderiam colocar em risco essas estruturas. Por ter sido o nível II o de maior acometimento, sendo o local justacaro- tídeo uma área delicada, a ressecção através de uma mini- incisão pode ser dificultada e perigosa, visto que o linfonodo também não é palpado e não é corado pelo azul patente, na maioria das vezes. Constatamos que, na grande maioria dos casos (80%), mais de um LNS foi captado por pessoa, em uma média de 1,9 linfono- dos captados pelo gama probe por paciente e em media de 1,7 linfonodos captados pela medicina nuclear no pré-operatorio. Muitos dos linfonodos eram marcados tanto na linfocintilografia como com o probe em níveis linfonodais diferentes, nos caso onde havia mais de um LNS por pessoa. Além disso, o local do linfonodo captado e marcado pela linfocintigrafia divergiu em algums casos dos captados no per-operatorio. O maior problema na pesquisa do LNS foi a interferência na captação da radiação devido ao tumor estar bem próximo do linfonodo. Apesar dos contratempos citados, nenhum de nosso pacientes com LNS negativo teve skip metastasis e todos os linfonodos metastáticos foram detectados pela técnica, com sensibilidade de 100% e verdadeiros negativos de 100%. Esse resultado foi de acordo com os estudos que mostram uma incidência muito 17-20 de baixa de skip metastasis nesses tipos de tumores . Dos quatro pacientes com LNS positivo, apenas um apresentou doença metastática para outros linfonodos. Esses resultados foram bastante satisfatórios, mostrando que o uso do LNS pode sim ter seu papel como avaliação prognostica e indicação de 14-17 esvaziamento cervical nos CEC iniciais de cavidade oral . Com relação à qualidade de vida entre pacientes que foram submetidos ao esvaziamento cervical eletivo e aqueles em que houve a pesquisa do LNS, não há consenso. Alguns estudos sugerem que houve diferença na qualidade de vida quando comparados pelo gênero. Esse fenômeno pode ser atribuído às várias diferenças entre os gêneros, incluindo maior vaidade, maior tendência a hipervigilância cognitiva e aumento da sensibilidade discriminativa na mulher. Em relação ao estágio 5 tumoral e local, Schiefke et al. relatam que não houve diferença na qualidade de vida, diferentemente da grave morbidade apresentada pelo esvaziamento axilar em pacientes com câncer de mama, ou submetidos à esvaziamento inguinal. Porém complicações e co-morbidades comuns após o esvazia- mento cervical incluem dormência e ou queimação em partes do pescoço e orelha, dor cervical, desconforto no ombro, 5 linfedema, aperto cervical e defeitos estéticos . A técnica é muito fácil de ser aprendida, de ser executada, e os seus custos não são tão altos. No entanto, temos que ter cuidados com os “modismos” e estudar de uma forma séria, avaliando em longo prazo, comparativamente, seus resultados oncológicos. CONCLUSÃO É inegável a importância que a pesquisa do LNS possa vir a trazer nos pacientes com carcinoma epidermóide de boca T1/T2 no intuito de diminuir a morbidade do esvaziamento cervical em quase 80% dos casos. Porém, não concordamos com mini-incisões. Em se programando a técnica, esta deverá ser feita através de uma cervicotomia como as realizadas para o esvaziamento cervical, caracterizando a cirurgia radioguiada. Em virtude de vários fatores apresentados, principalmente da alta taxa de interferência (tumor-linfonodo) ainda não deve ser o padrão para o tratamento do pescoço nesses pacientes, devendo existir um estudo prospectivo multi-institucional comparando a sobrevida em cinco anos dos pacientes submeti- dos ao esvaziamento eletivo supraomoioideo com os pacientes submetidos apenas à ressecção do LNS. REFERÊNCIAS 1. Dias FL, Kligerman J, Matos de Sá G,Arcuri RA, Freitas EQ, Farias T, Matos F, Lima RA. Elective neck dissection versus observation in stage I squamous cell carcinomas of the tongue and floor of the mouth. Otolaryngol Head Neck Surg. 2001;125(1):23-9. 2. Dias FL, Lima RA, Kligerman J, Farias TP, Soares JR, Manfro G, Sa GM. Relevance of skip metastases for squamous cell carcinoma of the oral tongue and the floor of the mouth. Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;134(3):460-5. 3. Civantos FJ, Werner JA, Bared A. Sentinel node biopsy in cancer of the oral cavity. 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