Staphylococcus aureus resistente à meticilina uma revisão da literatura

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Staphylococcus aureus resistente à meticilina uma revisão da literatura

  1. 1. b FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DEFERNANDÓPOLIS ANE CAROLINE PIZI BRUNA TIEMY QUIOZINI KOBAYASHI MAYARA SIGNORI DANTAS PATRÍCIA CARLA DE MORAES FREITAS Staphylococcus aureus RESISTENTE À METICILINA (MRSA): uma revisão da literatura FERNANDÓPOLIS 2011
  2. 2. ANE CAROLINE PIZI BRUNA TIEMY QUIOZINI KOBAYASHI MAYARA SIGNORI DANTAS PATRÍCIA CARLA DE MORAES FREITASStaphylococcus aureus RESISTENTE À METICILINA (MRSA): uma revisão da literatura Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientador: Prof. Dr. Anísio Storti FERNANDÓPOLIS 2011
  3. 3. Autorizo a reprodução e divulgação total ou parcial deste trabalho, por qualquer meioconvencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada afonte. Pizi,Ane Caroline; 1991- Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA): uma revisão da literatural/Ane Caroline Pizi; Bruna T. Quiozini Kobayashi; Mayara Signori Dantas; Patrícia Carla de Moraes Freitas. – 2011. 46 f. : il. color. ; 15 cm Orientador: Anisio Storti. Trabalho de conclusão de curso (Especialização) – Faculdades Integradas de Fernandópolis, Farmácia, 2011. 1. Staphylococcus aureus. 2. Resistência. 3. Meticilina. I. Ane Caroline Pizi. II. Faculdades Integradas de Fernandópolis. Curso de Farmácia. III. Título. CDU – 616.83
  4. 4. ANE CAROLINE PIZI BRUNA TIEMY QUIOZINI KOBAYASHI MAYARA SIGNORI DANTS PATRÍCIA CARLA DE MORAES FREITAS Staphylococcus aureus RESISTENTE À METICILINA (MRSA): uma revisão da literatura Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovado em: 31 de outubro de 2011. Banca examinadora Assinatura ConceitoProf. Dr. Anísio Storti (Orientador)Prof. MSc. Giovanni Carlos deOliveira(Avaliador 1)Prof. MSc. Roney Eduardo Zaparoli(Avaliador 2) Prof. Dr. Anísio Storti Presidente da Banca Examinadora
  5. 5. Aos meus pais, Rosineida e Marco Antonio. Semeles nada disso seria possível. Mesmo diante dedificuldades, eles sempre estiveram ao meu lado eem nenhum momento desacreditaram de mim. Devoa eles muitas desculpas, mas muito maisagradecimentos. Eles são minha vida, meu portoseguro. Muito obrigada mãe, muito obrigada pai,vocês estarão sempre em mim, pra onde quer queeu vá! Ane Caroline
  6. 6. Dedico à minha linda mãe Celena, que me deueducação, amor, e tudo de melhor que poderiapassar para mim e meu irmão Denis. Por cuidar demim, me encaminhar para bons caminhos, sempreensinando a ter caráter, respeito, humildade epaciência. Mãe você merece todo amor e admiraçãoque sinto por você! Bruna
  7. 7. Dedico este meu trabalho ao meu pai Newiton(inmemorian). À minha mãe Regina, a quem devominha vida. À minha irmã Paola que tanto amo. Aomeu namorado Edilson que esteve ao meu lado todoesse tempo. A todos meus amigos e familiares, quesempre acreditaram em mim. Ao Djalma, meupadrasto que sempre me deu excelentes conselhos. Mayara
  8. 8. Dedico este trabalho a Deus porque acredito que eletem uma nova história para mim, aos meus paisRozânia e João por ter me dado a vida. A minha avóVeny pelo seu amor, dedicação e sempre acreditarem mim. Enfim a todos meus familiares e amigos portodo apoio e carinho, fatores essenciais para que euchegasse até aqui. Patrícia Carla
  9. 9. AGRADECIMENTOSAgradecemos, primeiramente, a um Deus do impossível, até nos momentos em quepensamos não ter capacidade de suportar, Ele nunca desistiu de nós. Por tercolocado pessoas maravilhosas em nossa vida, por ter nos dado força paracontinuar essa árdua luta por esses anos.Aos nossos pais que nos deram a vida e nos ensinaram a vivê-la com dignidade,que iluminaram os caminhos obscuros com afeto e dedicação para que ostrilhássemos sem medo e cheios de esperanças, que se doaram inteiros erenunciaram aos seus sonhos para que, muitas vezes, pudéssemos realizar osnossos. Pela longa espera e compreensão durante nossas longas viagens. A vocês,pais por natureza, por opção e amor, não bastaria dizer, que não temos palavraspara agradecer tudo isso. Mas é o que nos acontece agora, quando procuramosarduamente uma forma verbal de exprimir uma emoção ímpar. Uma emoção quejamais seria traduzida por palavras. Nosso muito obrigado. Amamos vocês!Aos nossos irmãos, que estão sempre nos apoiando em nossas decisões, poracreditarem em nosso potencial e estarem sempre nos motivando.Aos nossos namorados, que com toda a paciência estiveram ao nosso lado, nosmotivando, acreditando que chegaríamos a essa etapa final.Aos professores, que nos transmitiram sólidos conhecimentos e nos deram a basepara concluirmos esse curso.Aos amigos e familiares, que estiveram presentes em muitos momentos importantesde nossa vida.E a todos aqueles que, direta ou indiretamente, fizeram parte dessa historia.O nosso muito obrigado a todos!
  10. 10. “O futuro se faz agora e cada erro é uma vitória, poisa derrota não existe. Não há conquista sem labuta. Avida é uma infinita luta, onde só perde quem desiste” DOUGLAS RAFAEL
  11. 11. RESUMO Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA): uma revisão da literaturaNo ano de 1930 Fleming descobriu o primeiro antibiótico: a penicilina. A penicilina foimuito utilizada no tratamento de diversas enfermidades causadas porStaphylococcus sp e Streptococcus sp, tais como, pneumonias, infecções aéreassuperiores, septicemias, entre outros. Quando surgiu a antibioticoterapia, não eracomum a resistência a drogas específicas por parte das bactérias que causaminfecções humanas. No entanto a resistência à penicilina se manifestouporsteriormente por meio de produção de β-lactamases. Na década de 1950, aintrodução de inúmeros antimicrobianos agravou o quadro de resistência àpenicilina, que posteriormente foi acentuado com a chegada dos antibióticos β-lactâmicos, como por exemplo, a meticilina. Nas últimas décadas, o surgimento denovas formas de resistência e a distribuição de germes multirresistentes contribuiupara o agravamento do quadro. O papel selecionador das substâncias resistentesacontece por meio da pressão seletiva resultante de ampla utilização dassubstâncias antimicrobianas. Isso favoreceu a predominância de cepas cada vezmais resistentes, dentre elas o Staphylococcus aureus, pertencente à famíliaMicrococaceae, do gênero dos Staphylococcus que pode ser aeróbio ou anaeróbiofacultativo, destacando-se como importante causador de infecções hospitalares ecom a primeira cepa resistente a meticilina isolada na Inglaterra. Tanto a penicilinaquanto a meticilina atuam ligando-se covalentemente às proteínas de ligação àpenicilina, o que está de acordo com o fato de serem antimicrobianos β-lactâmicos.Essa atividade é fundamental para a expressão da resistência a meticilina, quetambém baseia-se no fato de que mutantes transglicosilase negativos têmquantidades aumentadas de fragmentos curtos de unidades dissacarídicas. Asbactérias sobreviveriam apenas na presença de meticilina se a PLP 2 (proteínas deligação a penicilina) sintetizasse unidades de glicanas suficientemente longas paracompensar a diminuição da transpeptidação na parede celular realizada pela PLP2a. O controle de MRSA (Staphylococcus aureus resistente à meticilina), estabaseado em várias estratégias como, por exemplo, identificação precoce eisolamento de portadores assintomáticos, protocolos de higienização com anti-séptico, entre outros. Essa abordagem poderia ajudar a minimizar a propagação deMRSA, e reduzir a taxa de portadores, assim como auxiliar no controle da infecçãode MRSA em hospitais onde há endemia. Atualmente, utiliza-se a vancomicina comoalternativa terapêutica, porém há dados que sugerem a resistência também paraesse antibiótico.Palavras chaves: Staphylococcus aureus. Resistência. Meticilina.
  12. 12. ABSTRACT Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): a literature reviewIn 1930 Fleming discovered the first antibiotic, penicillin. Penicillin was widely used intreating various diseases caused by Staphylococcus sp and Streptococcus sp, suchas pneumonia, upper airway infections, septicemia, among others. When did theantibiotic therapy was not common resistance to specific drugs by bacteria thatcause human infections. However, the resistance to penicillin was later expressed byβ-lactamase production. In the 1950s, the introduction of numerous antibiotics,worsening resistance to penicillin, which was later increased with the arrival of the β-lactam antibiotics, such as methicillin. In recent decades, the emergence of newforms of resistance and distribution of multidrug-resistant organisms contributed tothe worsening of the situation. The role of substances resistant picker occurs throughthe selective pressure resulting from widespread use of antimicrobial substances.This favored the predominance of increasingly resistant strains, among themStaphylococcus aureus, Micrococaceae belonging to the family, the genus ofStaphylococcus that can be aerobic or facultative anaerobes, highlighting animportant cause of hospital infections and the first resistant strain methicillin isolatedin England. Both penicillin and methicillin act by binding covalently to penicillin-binding protein, which is consistent with the fact that they are β-lactam antibiotics.This activity is essential for the expression of resistance to methicillin, which is alsobased on the fact that negative transglycosylase mutants have increased amounts ofshort fragments disaccaridic units. The bacteria survive in the presence of methicillinonly if the PLP 2 (penicillin binding proteins) synthesized glycans units long enoughto compensate for the decrease in cell wall transpeptidation in the second held by thePLP. The control of MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus), is based onseveral strategies, for example, early identification and isolation of asymptomaticcarriers of cleaning protocols with antiseptic, among others. This approach could helpminimize the spread of MRSA, and reduce the rate of carriers as well as aid ininfection control in hospitals where MRSA is endemic. Currently, vancomycin is usedas an alternative therapy, but evidence suggests also the resistance to this antibiotic.Keywords: Staphylococcus aureus. Resistance. Methicillin.
  13. 13. LISTA DE ILUSTRAÇÕESFigura 1 - Meticilina (sal sódico) 30Figura 2 - Síntese esquematizada da parede celular em Staphylococcus aureus 33Figura 3 - Diagrama esquemático da síntese da parede celular em Staphylococcusaureus resistentes a meticilina, na presença de antimicrobianos β-lactâmicos. Strongcrosslinks – ligações transversas simples; PBP – proteína de ligação a penicilina;PBP2’ – proteína de ligação de penicilina 2’; β-lactam – βlactâmico; D-ala – D-alanina 35
  14. 14. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLASANVISA - Agência Nacional de Vigilância SanitáriaCA-MRSA - Community Acquired Methicillin Resistant Staphylococcus aureusCEB - Clone Epidêmico BrasileiroCGLAB - Coordenação Geral de Laboratórios em SaúdeCGLB - Coordenação Geral de Laboratórios de Saúde PúblicaCTI - Centro de Terapia IntensivaEPS - Substância Polimérica ExtracelularGRSA - Staphylococcus aureus Resistente aos GlicopeptídeosIH - Infecções HospitalaresMDR - Multidrug ResistanceMRSA - Methicillin Resistant Staphylococcus aureusMSCRAMM - Microbial Surface Componentes Recognizing Adhsive Matrix MoleculesMSSA - Staphylococcus aureus Sensível à MeticilinaOPAS - Organização Pan Americana de Saúde no BrasilPBP - Proteínas Ligadoras de PenicilinaPIA - Polysaccharide Intercellular AdhesinPLP - Proteínas de Ligação a PenicilinaPRSP - Penicillin Resistant Streptococcus pneumoniaePVL - Panton Valentin LeucocidinaRFLP - Restriction fragment length polimorphismRM - Rede de MonitoramentoRNA - Ácido RibonucléicorRNA - Ácido Ribonucléico RibossômicoSCC - Staphylococcal Cassette ChromosomeSCCmec - Staphylococcal Cassete Chromossome mecSENTRY - Programa Internacional de Vigilância EpidemiológicaUV - Radiação Ultravioleta
  15. 15. SUMÁRIOINTRODUÇÃO................................................................................................................................... 141 ANTIBIÓTICOS .............................................................................................................................. 172 SURGIMENTO DA RESISTÊNCIA BACTERIANA ............................................................. 192.1 Mecanismos de resistência aos antibióticos ................................................................ 202.1.1 Resistência mediada pelo cromossomo ............................................................................... 222.1.2 Resistência mediada por Plasmídio ...................................................................................... 222.1.3 Resistência mediada por Transposons ................................................................................ 232.1.4 Bases não-genéticas para a resistência............................................................................... 232.2 Fatores que causam resistência ........................................................................................... 242.2.1 Monitoramento da resistência bacteriana ............................................................................ 253 Staphylococcus aureus .............................................................................................................. 263.1 Biofilme ....................................................................................................................................... 283.2 Patogênese................................................................................................................................. 294 METICILINA ................................................................................................................................... 294.1 Farmacocinética ............................................................................................................... 304.2 Espectro antibacteriano .................................................................................................. 314.3 Indicações ......................................................................................................................... 314.4 Toxicidade ......................................................................................................................... 314.5 Posologia........................................................................................................................... 325 Staphylococcus aureus RESISTENTE A METICILINA: MRSA ....................................... 326 DADOS EPIDEMIOLÓGICOS .............................................................................................. 387 TRATAMENTO ..................................................................................................................... 398 PROFILAXIA ......................................................................................................................... 399 MATERIAIS E MÉTODOS ................................................................................................... 4010 CONSIDERAÇÕES FINAIS ............................................................................................... 4111 CONCLUSÃO ..................................................................................................................... 42REFERÊNCIAS ........................................................................................................................ 43
  16. 16. 14 INTRODUÇÃO O desenvolvimento de fármacos eficientes no combate a infecçõesbacterianas no decorrer das últimas décadas revolucionou o tratamento médico,ocasionando uma drástica diminuição da mortalidade causada por doençasmicrobianas. No entanto, a disseminação do uso de antibióticos lamentavelmentefez com que as bactérias também desenvolvessem defesas relativas aos agentesantibacterianos, com o conseqüente aparecimento de resistência. A resistênciabacteriana a vários antibióticos e agentes quimioterápicos impõe sérias limitações àsopções para o tratamento de infecções bacterianas, representando um risco para asaúde pública. Esta resistência prolifera-se rapidamente através de transferênciagenética, atingindo algumas das principais bactérias Gram-positivas, comoenterococos, estafilococos e estreptococos (SILVEIRA et al., 2006). O Staphylococcus aureus morfologicamente se apresenta como coco Gram-positivo, com cerca de 0,5 à 1mµ de diâmetro e pertence à família Microccaceae.Crescem bem em meio de agar-sangue, de 18 à 24 horas, formam colônias de 1 a 3mm de diâmetro, circulares, lisas, e de consistência butirosa (amanteigada). Todassão catalase-positivas. As bactérias são encontradas no solo, na água e emprodutos derivados de animais, como queijo, ovos, carne e leite. Contudo, sãoencontradas com mais freqüencia na pele, glândulas da pele e regiõesmembranosas de mamíferos e pássaros, sendo também inúmeras vezesencontradas na boca, nas glândulas mamárias e nos tratos gastrointestinais, urinárioe respiratório alto. Resistentes ao meio ambiente podem após meses, ser isoladasem secreções orgânicas ressecadas. São mortas muito rapidamente pela exposiçãoao desinfetante como clorexidina e fenóis sintéticos, e pelo calor à 60°C por 30minutos (MARTINS JÚNIOR et al., 2009). Staphylococcus é um gênero de bactérias que são patógenos humanos e deoutros mamíferos. As infecções causadas por Staphylococcus aureus, podem ser:bacteremias, endocardite, meningite, osteomielite, artrite séptica, pneumonia,empiema, piodermas, abscessos renais. O Staphylococcus aureus é ummicroorganismo capaz de causar desde pequenos furúnculos até sepse grave,sendo a principal bactéria causadora de doenças comunitárias e infecçõeshospitalares (CRUVINEL; SILVEIRA; SOARES, 2011).
  17. 17. 15 Em uma visão clínica, o Staphylococcus aureus tornou-se a espéciebacteriana de maior importância entre os estafilococos, pois vem sendo destacadocomo agente de infecção hospitalar entre as décadas de 50 e 60 especificamenteem função das cepas resistentes à penicilina (FARIA, 2008). A meticilina, um antimicrobiano beta-lactâmico, foi lançada no mercado em1960, como alternativa terapêutica contra cepas produtoras de penicilinase, uma vezque essa droga não sofre ação dessa enzima (MARTINS JUNIOR et al., 2009). Meticilina é utilizado para o tratamento das infecções hospitalares. Pertenceao grupo das penicilinas (β-lactâmicos) que agem na parede celular bacteriana.Existem dois mecanismos responsáveis pela resistência de Staphylococcus aureusaos agentes β-lactâmicos: o primeiro é a produção de beta-lactamases, enzimas quedegradam e inativam o anel beta-lactâmico desses antibióticos; o segundomecanismo está relacionado com uma alteração nas proteínas de fixação depenicilinas (PBPs), causado por um gene chamado mecA (SVIDZINSKI et al., 2007). Após seu lançamento, foi isolada uma cepa de Staphylococcus aureusresistente a essa droga (“Methicillin Resistant Staphylococcus aureus” – MRSA) naInglaterra (FARIA, 2008). O primeiro caso de Staphylococcus aureus resistente à meticilina, um β-lactâmico resistente a ação das β-lactamases, tornou-se um problema clínico eepidemiológico global. O crescimento do número de infecções causadas porStaphylococcus aureus meticilina-resistentes (MRSA), nas quais é muito assídua aocorrência de resistência múltipla, e constitui um grave problema para o começo deuma terapia. Em países subdesenvolvidos as infecções hospitalares alcançam de 5a 10% dos pacientes hospitalizados (RATTI; SOUZA, 2009). A Capacidade de aquisição de genes que conferem multirressistência aosantimicrobianos normalmente prescritos no tratamento de infecções associadas aesses microorganismos é outra importante característica deste patógeno (LANGE,2006). O uso indiscriminado de antibióticos tem favorecido a essa pressão seletiva,resultando na seleção e predominância de espécies cada vez mais resistentes. Para uma melhor compreensão das causas da resistência bacteriana épreciso entender como os microorganismos adquirem a resistência, como passam aexpressar essas novas características e de onde vem essa informação.
  18. 18. 16 Os antibióticos glicopeptídeos, em particular a vancomicina, ainda são osmais populares para o tratamento de cepas do tipo MRSA (TAVARES, 2000; FIOL;MATTOS FILHO, GROPPO, 2008). Através das aulas de farmacologia conhecemos os efeitos da resistênciabacteriana, onde foi citado a resistência do Staphylococcus aureus à meticilina.Atualmente o crescimento da resistência tem tido muita repercussão, tornando-sepreocupante nas áreas médicas, e isso fez com que despertasse nossa atençãosobre este assunto para o desenvolvimento deste trabalho, assim como seus efeitosna saúde da população. O objetivo geral deste trabalho é estudar as principais causas que levam aresistência e em específico a resistência do Staphylococcus aureus à meticilina.
  19. 19. 171 ANTIBIÓTICOS Os antibióticos são compostos naturais ou sintéticos com capacidade de pararo crescimento ou provocar a morte de fungos e bactérias. Quando causam a mortesão chamados de bactericidas; quando inibem o crescimento bacteriano, debacteriostáticos (NEU; GOOTZ, 1996; BORBA et al., 2009). Paul Ehrlich, no início do século XX, deu origem ao primeiro antibióticosintético, arsefenamina, como nome comercial Salvarsan, utilizado contra sífilis.Contudo, o que marcou o tratamento das infecções bacterianas foi a descoberta dapenicilina, no final da década de 20, por Fleming. Portanto, para a penicilina serintroduzida como agente terapêutico, passaram-se mais de dez anos. Durante estetempo, foi verificado por Gerhard Domagk, que o corante vermelho prontosil (pró-fármaco) apresentava atividades in vivo contra infecções provocadas por espéciesde Streptococcus. Isso deu origem a uma nova classe de antibióticos sintéticos, queforam introduzidos no início dos anos 40 e constituíam a primeira classe de agenteefetivo no combate a infecções sistêmicas, as sulfas ou sulfonamidas (FERREIRA;PAES; LICHTESNSTEIN, 2008). Vários antibióticos foram descobertos entre as décadas de 40 e 60, pelatriagem de produtos naturais microbianos, grande parte desses antibióticos eraeficaz para o tratamento de bactérias gram-positivas: beta-lactâmicos (cefalos-porina), aminoglicosídeos (estreptomicina), tetraciclinas (clortetraciclina),macrolídeos (eritromicina), peptídeos (vancomicina) e outros (cloranfenicol, rifa-micina B, clindamicina e polimixina B). Apenas três derivados sintéticos foramintroduzidos no mercado durante esse tempo: isoniazida, trimetoprima emetronidazol (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010). A penicilina G (benzil - penicilina) foi introduzida como agente terapêutico nadécada de 40. Depois de sua industrialização, devido a Segunda Guerra Mundial,observou-se um crescimento acelerado na descoberta e desenvolvimento de novosantibióticos, assim como seu consumo generalizado (GUIMARÃES; MOMESSO;PUPO, 2010; NEU; GOOTZ, 1996). São utilizados variados termos para dar nome aos medicamentos utilizadoscontra as infecções causadas por micro-organismos. Cabe uma breve reflexão sobrea origem dos nomes “antibióticos”, “quimioterápicos” e “antimicrobianos”, que porvezes são utilizados com a mesma distinção (TAVARES, 1989).
  20. 20. 18 O termo antibiótico, no dia-a-dia, tem sido utilizado para denominar osfármacos de origem natural (incluindo análogos e derivados) produzidos por seresvivos (fungos ou bactérias em sua maioria) e eliminados no meio ambiente.Enquanto que o termo quimioterapia é utilizado popularmente como sinônimo deagentes que destroem ou inibem o crescimento das células cancerosas, evitandoreferir-se ao tratamento anti-infeccioso. Opta-se pelo uso de “antimicrobiano”, comoum termo mais amplo por representar fármacos que podem ser naturais ousintéticos, com capacidade de inibir o crescimento ou matar micro-organismoscausadores de infecções. Por fim, os fármacos utilizados no tratamento de infecçõespodem ser classificados em antibacterianos, antifúngicos ou antivirais, de acordocom o micro-organismo alvo do medicamento (TAVARES, 1989; RANG et al., 2007). Antibióticos semi-sintéticos eficazes para o tratamento de patógenos gram-positivos e gram-negativos, análogos aos naturais já existentes, foram inseridos nomercado por volta de 1960 e 1980. Grande parte deles foi obtida através deprotótipos naturais antimicrobianos, como derivados beta-lactâmicos (análogos depenicilina e cefalosporina, ácido clavulânico, aztreonam), análogos da tetraciclina,derivados aminoglicosídicos (gentamicina, tobramicina, amicacina) (BORBA et al.,2009). A genômica e as triagens de coleções de composto foram às principaisferramentas utilizadas para a busca de novos antibióticos, isso ocorreu no final doséculo XX. No entanto, houve uma dolorosa diminuição na identificação de novosprotótipos antibióticos, uma vez que conjuntamente ocorreu um aumento naocorrência de resistência bacteriana. Essa época foi marcada pela modificação domercado de antibióticos e pela inserção da classe das fluoroquinolonas sintéticas, nametade dos anos 80, originadas a partir do ácido nalidíxico. Outros antibióticosbaseados em protótipos naturais, como imipenem (derivado beta-lactâmico) eanálogos da eritromicina (derivado macrolídeo) também foram inseridos nesteperíodo (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010). No início da antibioticoterapia não era comum a resistência a drogasespecíficas por parte das bactérias que causam infecção humana. Os problemas esua importância começaram com a introdução de inúmeros antimicrobianos nadécada de 50 e sua variada utilização se expandiu a partir de 1960, quando foraminseridos novos antibióticos β-lactâmicos, não bastante, os problemas se agravaramnas décadas de 80 e 90, com o surgimento de novas formas de resistência e a
  21. 21. 19distribuição de germes multirresistentes. O papel selecionador das substânciasresistentes, que acontece através da pressão seletiva resultante de seu empregoclínico (humano e veterinário), industrial (conservação de alimentos), comercial(engorda de animais) e experimental é a causa da importância das substânciasantimicrobianas no aumento do fenômeno da resistência (TAVARES, 2000).2 SURGIMENTO DA RESISTÊNCIA BACTERIANA No começo foi reconhecida como uma curiosidade científica, mas logo setornou uma ameaça à eficácia do tratamento. Nas décadas de 50 e 60, com odesenvolvimento de novas famílias de antimicrobianos e as modificações dessasmoléculas nas décadas de 60 e 80 fez acreditar que seria possível estar adiante dosagentes patogênicos. No entanto, está diminuindo as novas gerações de antibióticose conjuntamente os incentivos para fabricação de novos medicamentos, que per-mitam combater o problema da fármaco-resistência, que já são poucos (CRF-SP,2011). A população bacteriana tem habilidade natural em se adaptar e comoconseqüência acabam por desenvolver resistência aos antibióticos. Além do usodescontrolado de antibióticos, que aumenta a pressão seletiva, e, também, aoportunidade da bactéria ser exposta aos mesmos, o que facilita a mesma adquirirmecanismos de resistência. Essa resistência é inevitável e irreversível.Conseqüência natural da célula bacteriana se adaptar frente à exposição aosantibióticos. Além de ser um problema mundial, o impacto causado pelas bactérias-resistentes e o uso descontrolado de antibióticos estão preocupando o meiocientífico (SANTOS, 2004). A resistência das bactérias frente aos antibióticos é considerada umamanifestação natural dirigida pelo principio evolutivo da adaptação genética dosorganismos frente às transformações em seu habitat. Existe a possibilidade dasbactérias produzirem varias gerações somente em algumas horas, devido seu tempode duplicação ser de apenas 20 minutos, ocorrendo inúmeras chances para umaadaptação evolutiva, pois a freqüência de mutações naturais para determinado geneem populações bacterianas é muito baixa, cerca de uma por 106 - 108 células pordivisão. Ou seja, a probabilidade é de que uma célula em cada 10 milhões, aodividir-se, irá produzir uma célula-filha, que conterá uma mutação em determinadogene. Contudo, é possível que exista um número de células bem maior que este
  22. 22. 20numa infecção, com isso a chance de uma mutação produzir reversão dasensibilidade e resistência a certos fármacos pode ser muito alta em algumasespécies de bactérias (SILVEIRA et al., 2006). Mesmo sendo insuficiente a presença de poucos microorganismosgeneticamente modificados para se produzir resistência, se existir alguns mutantesresistentes a determinados antimicrobianos em uma população bacteriana infecciosae esta for exposta a este fármaco, os que tiverem modificações genéticas terãomaior vantagem seletiva. A drástica redução da população bacteriana obtida peloagente quimioterápico possibilita em diversos casos, que as defesas naturais dohospedeiro possam combater efetivamente os patógenos invasores. Toda via, issonão acontecerá caso a infecção for originada por uma população de bactériasinteiramente resistentes ao fármaco ou se as defesas humanas estiverem por ummomento deficiente (SILVEIRA et al., 2006).2.1 Mecanismos de resistência aos antibióticos A resistência bacteriana a drogas é mediada por quatro mecanismosprincipais de ação: - A produção de enzimas pelas bactérias, que inativam a droga, como porexemplo, as beta-lactamases inativam as penicilinas e as cefalosporinashidrolisando o anel β-lactâmico das drogas. - A construção de alvos modificados pelas bactérias para os quais as drogassão ineficazes, por exemplo, uma proteína mutante na subunidade ribossomal 30Spode resultar em resistência à estreptomicina e um rRNA 23S metilado resulta emresistência a eritromicina. - As bactérias alteram sua permeabilidade, de modo que a concentraçãointracelular de uma determinada droga não é alcançada, por exemplo, a tetraciclinaé menos concentrada nas bactérias resistentes que nas suscetíveis. - Para a exportação das drogas as bactérias utilizam uma “bomba demultirresistência às drogas” (bombas MDR – multidrug resistance). As bombas MDRimportam prótons e, em uma reação de troca, exportam uma variedade demoléculas estranhas, incluindo certos antibióticos, como as quinolonas ( LEVINSON;JAWETZ, 2005). A resistência às drogas se da pelas modificações genéticas no organismo, poruma mutação cromossomal ou pela aquisição de um plasmídio ou de um
  23. 23. 21transposon, na maioria dos casos. Também ocorrem mudanças não–genéticas,embora sejam de menor importância (BORBA et al., 2009). Na tabela 1 são descritas determinadas bactérias clinicamente importantes eas principais drogas as quais são resistentes. Note que, embora essas bactériastambém sejam resistentes a outras drogas, para simplificar, apenas as drogas maiscaracterísticas estão descritas (LEVINSON; JAWETZ, 2005).Tabela 1 - Mecanismo de resistência às drogas.Mecanismo Exemplo Importante Drogas normalmente afetadasInativação da droga Clivagem por β- Drogas β-lactâmicas como lactamase penicilinas e cefalosporinasModificação do alvo 1. Mutação em Penicilinasda droga na bactéria proteínas de ligação à penicilina 2. Mutação na proteína Aminoglicosídeos, como a da subunidade estreptomicina ribossomal 30S 3. Substituição da Vancomicina alanina por lactato no peptídeoglicano 4. Mutação na DNA- Quinolonas girase 5. Mutação na RNA- Rifampicina polimerase 6. Mutação na catalase- Isoniazida peroxidaseRedução da Mutação nas proteínas Penicilinas, Aminoglicosídeos epermeabilidade à de porinas outrosdrogaExportação da droga Bomba de Tetraciclinas, Sulfonamidaspara fora da bactéria multirresistência às drogas(MDR)Fonte: LEVINSON; JAWETZ, 2005.
  24. 24. 22 A aquisição de resistência microbiana a antimicrobianos pode acontecer porintermédio de mutações e a obtenção de plasmídios R (resistência) por mecanismosquímicos distintos, podendo também gerar enzimas que alteram a parte ativa damolécula do antimicrobiano, transformando-o praticamente inativo, ou sintetizarnovas enzimas que não sofrem a ação do antimicrobiano e que tem igual atividademetabólica das enzimas que são inativadas pelo mesmo. Mecanismos como aredução da permeabilidade da célula bacteriana, mudanças de moléculas onde seaderem os antibacterianos e expulsão do antibacteriano de dentro da célula tambémconcedem resistência a drogas antimicrobianas. Ligado a estes fatores, menoresconcentrações de antimicrobianos modificam a estrutura e antigenicidadebacterianas, a síntese e excreção de enzimas que causam dano à saúde e a cinéticade desenvolvimento bacteriano (RATTI; SOUZA, 2009).2.1.1 Resistência mediada pelo cromossomo Essa resistência acontece pela mutação no gene que codifica para o alvo dadroga ou para o sistema de transporte na membrana, que controla a entrada dadroga na célula. A freqüência de mutações espontâneas geralmente varia de 10 -7 a10-9, o que é bem mais baixo que a freqüência de aquisições de plasmídiosresistentes. Em conseqüência, a resistência cromossomal se torna um problemaclínico menor que a resistência mediada por plasmídio (NIKAIDO, 2009; LEVINSON;JAWETZ, 2005).2.1.2 Resistência mediada por Plasmídio Os Plasmídios são moléculas de DNA extra-cromossomais, que podemcapacitar suas bactérias hospedeiras a matar outras bactérias, carregando consigoinformações genéticas (e até mesmo novos genes), capazes de resistir a ação dosantibioticos. Essas moléculas extra-cromossômicas podem ter um baixo ou alto pesomolecular, fator este que irá determinar o número total de cópias que podem serfeitas a partir de um único plasmídio. Esta relação é inversamente proporcional, ouseja, quanto maior o peso molecular, menor o número de cópias a serem feitas(PELCZAR JUNIOR; CHAN; KRIEG, 1997). Do ponto de vista clínico a resistência assistida por plasmídio é muitoimportante por três razões:
  25. 25. 23 - Acontece em diversas espécies distintas, especialmente em bastonetesGram-negativos; - Os plasmídios constantemente conduzem resistência múltipla a drogas; - Possuem uma alta taxa de freqüência de uma célula para a outra,geralmente por conjugação (NIKAIDO, 2009). Plasmídios resistentes (fatores de resistência, fatores R) são moléculas doDNA de dupla fita, circulares e extracromossomais que transportam os genes parauma diversidade de enzimas que tem capacidade de degradar os antibióticos emudar os sistemas de transporte (BORBA et al., 2009; LEVINSON; JAWETZ, 2005). Os fatores R podem levar um gene de resistência a antibióticos ou pode levardois ou mais desses genes. Existem duas implicações clinicas de um plasmídio levarmais um gene de resistência: a primeira, e mais obvia, é a que a bactéria que possuio plasmídio possa ser resistente a mais de uma classe de antimicrobianos (porexemplo penicilinas e aminoglicosídeos), e a segunda é que a utilização deantimicrobianos irá escolher um organismo que é resistente a todos antimicrobianoscujo gene de resistência esta contido no plasmídio. Como por exemplo, se umorganismo possui um plasmídio R, o uso de penicilina irá escolher um organismoresistente não só à penicilina, como também a tetraciclina, aminoglicosídeos (taiscomo estreptomicina e gentamicina), cloranfenicol e eritromicina (NIKAIDO,2009LEVINSON; JAWETZ, 2005).2.1.3 Resistência mediada por Transposons As sequências genéticas transferidas de dentro ou entre grandes frações deDNA, como o cromossomo bacteriano e os plasmídios, é o que se chama deTransposons. Um transposons típico para resistência à droga é composta por trêsgenes flanqueados em ambos os lados por sequência de DNA menores, geralmenteuma série de bases repetidas invertidas, que conduzem a interação do transposonscom DNA maior. Os três genes codificam para: (1) a transponase, enzima quecatalisa a excisão e reintegração do transposons; (2) um repressor que regula asíntese de transponase; e (3) o gene de resistência à droga (BORBA et al., 2009).2.1.4 Bases não-genéticas para a resistência Há diversas razões não-genéticas para uma falha na inibição do crescimentode bactérias por algumas drogas:
  26. 26. 24 - As bactérias se protegem dentro da cavidade de uma absorção no qual oantibiótico não penetra. O dreno cirúrgico nessa situação é necessário como adjuntoà quimioterapia (LEVINSON; JAWETZ, 2005). - Podem continuar em um estágio estacionário, sem crescimentos; dessaforma, tornam-se insensíveis aos inibidores de parede celular como as penicilinas.Se diminuídas as defesas do hospedeiro e as bactérias começarem a se replicar, elase torna outra vez susceptíveis às drogas, indicando que não existiu nenhumamodificação genética (LEVINSON; JAWETZ, 2005). - Sob certas circunstâncias os organismos que geralmente seriam mortos pelapenicilina podem perder sua parede celular, sobreviver na forma de protoplastos ese tornarem insensíveis à droga, que possuem a parede celular como alvo(LEVINSON; JAWETZ, 2005). - O organismo pode parecer resistente devido a diversos fatores, como porexemplo, a administração de uma droga ou de uma dosagem errada, uma falha nadroga em alcançar o seu sítio de ação ou um equívoco do paciente em tomar essadroga (FIOL; MATTOS FILHO, GROPPO, 2008).2.2 Fatores que causam resistência O mau e excessivo uso dos antibióticos, junto com a distribuição a níveisinferiores ao que é sugerido em manuais terapêuticos, assim como as precáriascondições de higiene, o fluxo contínuo de viajantes, o aumento de pacientes imunocomprometidos e a lentidão para o diagnóstico das infecções bacterianas têmfavorecido o aumento da resistência não só nos hospitais, como também nacomunidade como um todo, podendo atingir inclusive indivíduos saudáveis(FERREIRA; PAES; LICHTESNSTEIN, 2008; CRF-SP, 2011). Outro fator que pode contribuir com a disseminação da resistência bacteriana,é o uso de medicamentos falsificados, o trabalho dos profissionais de saúde ao focarsua atenção apenas no emprego de novos medicamentos, sem dar ênfase aodiagnóstico correto, meios que garantam a adesão do paciente ao tratamento eprescrição adequada, além de não levarem em consideração na sua prática asmedidas básicas de higiene, como lavar as mãos ou trocar as luvas antes e depoisde examinar o paciente. O reprocessamento inadequado dos equipamentos,também é importante na disseminação das doenças infecciosas (FIOL; MATTOSFILHO, GROPPO, 2008).
  27. 27. 25 Mesmo nos hospitais que estão ligados a instituições de ensino existeinfelizmente o problema do uso irracional de antibióticos, devido à formação precáriade muitos dispensadores de medicamentos. Como também a propaganda, que temgrande influência na procura dos pacientes por antimicrobianos. O intercâmbio co-mercial e as viagens internacionais também têm participação no desenvolvimento deresistência. Por exemplo, se um microorganismo que se origina na África ou sudesteasiático, dentro de 24 horas ele pode chegar à fronteira americana. Um exemploaconteceu quando autoridades de saúde do Canadá localizaram dois surtos deMRSA no norte do país, em uma pequena aldeia indígena. Publicações nos EUAmostraram que a maioria dos casos de febre tifóide multirresistente originou em seispaíses em desenvolvimento (CRF-SP, 2011).2.2.1 Monitoramento da resistência bacteriana Em grande parte do mundo, o monitoramento da resistência microbiana érealizado desde janeiro de 1997 pelo programa Internacional de VigilânciaEpidemiológica (SENTRY). Este programa tem analisado dados que abordam aresistência de patógenos bacterianos, tanto de origem hospitalar quanto comunitária.Há oitenta centros de monitoramento em conjunto com o SENTRY no mundo todo;entre os quais dez se encontram na América Latina. No Brasil, estes centros estãolocalizados em São Paulo, Rio de Janeiro, Florianópolis, Porto Alegre e DistritoFederal (RITO, 2008). Desde 2004, o projeto “Monitoramento e Prevenção da ResistênciaMicrobiana em Serviços de Saúde” está em operação, consequência de umaparceria entre a ANVISA (Agencia Nacional de Vigilância Sanitária), a OrganizaçãoPan-Americana de Saúde (OPAS) e a Coordenação Geral de Laboratórios DeSaúde Pública (CGLAB) do Ministério da Saúde. Cujo objetivo é controlar e reduzir oaparecimento e a nossa difusão da resistência aos antibióticos em serviços desaúde do Brasil. Os hospitais participantes da Rede de Monitoramento daResistência Microbiana (RM), em agosto de 2006, passaram a transmitir dadosabordando a ocorrência de infecções e respectivos agentes causadores. Atualmentea rede conta com 114 hospitais em todo o território brasileiro, com estudos focadosnas infecções primárias da corrente sanguínea, com confirmações laboratoriais empacientes de unidades de terapia intensiva (UTI) (ANVISA, 2007).
  28. 28. 263 Staphylococcus aureus No ano de 1880, Ogoston descreveu Staphylococcus aureus como cocos emforma de cachos e responsáveis por infecções patogênicas, o gêneroStaphylococcus compreendia, no começo, duas espécies diferenciadas pelaprodução de pigmentos: Staphylococcus aureus, de cor amarelo-dourado, eStaphylococcus albus, de colônias brancas. Já em 1971, Baird Parker reconheciasomente três espécies de importância clinica, utilizando como característicadiferencial a prova da coagulase: a) coagulase - positiva – Staphylococcus aureus;b) coagulase-negativa – Staphylococcus epidermidis e Staphylococcussaprophyticus (FARIA, 2008). “Staphylococcus aureus são imóveis, tem aproximadamente entre 0,5 e 1,5µm de diâmetro, não esporulados e geralmente não encapsulados”, faz parte dafamília Micrococcaceae, do gênero Staphylococcus podendo ser aeróbio ouanaeróbio facultativo e de morfologia esférica. São microorganismos procariontes eo que diferencia esta espécie das demais é a parede celular rica em peptidioglicanose a produção de enzimas e toxinas (CRUVINEL; SILVEIRA; SOARES, 2011). Sua distribuição é muito ampla, visto que essa bactéria é significativamentecapaz de resistir à dessecação e ao frio, podendo permanecer viável por longosperíodos, em partículas de poeira. O Staphylococcus aureus pode ser encontradocotidianamente no ambiente do ser humano, sendo o próprio homem seu principalreservatório (SANTOS et al., 2007). São encontrados nas regiões da nasofaringe, fossas nasais, pode causardesde infecções simples na pele até uma infecção de caráter grave profunda empacientes debilitados por doenças crônicas, traumas físicos, queimaduras eimunossupressoras, sendo uma das razões pelas quais as infecções estafilocócicasseveras são mais comumente adquiridas em hospitais. Indivíduos que possuem oStaphylococcus aureus e não apresentam sintomatologia são genericamenteconhecidos como “portadores sadios ou assintomáticos”, devido a isso sãoconsiderados um dos principais meios de transmissão tanto na infecção nosocomialquanto na comunidade (CRUVINEL; SILVEIRA; SOARES, 2011). O efeito combinado de fatores extracelulares e toxinas juntamente com aspropriedades invasivas da cepa é o que possibilita a capacidade patogênica dedeterminada cepa. Além destas propriedades intrínsecas, importante salientar o alto
  29. 29. 27grau de resistência desse microorganismo a vários antibióticos. A resistência destabactéria a múltiplos antibióticos representa um grande problema no controle dasinfecções hospitalares (IH). A capacidade de virulência e de propagação das cepasde Staphylococcus aureus depende de fatores imunológicos, socioeconômicos,sistema de controle e vigilância epidemiológicos das infecções hospitalares ecaracterísticas dos hospitais (FARIA, 2008). Infecções causadas por estafilococos podem ser classificadas com base emdois diferentes mecanismos: 1) processo infeccioso agudo; e 2) doenças causadaspor toxinas. As infecções agudas podem ser apresentadas como pústulas,furúnculos, impetigos ou processos mais extensos e graves, como infecção cirúrgica,osteomielite, pneumonia, endocardite, meningite, entre outros, ou disseminadas,como bacteremia e septicemia. Doenças causadas por toxinas de estafilococosapresentam, um largo espectro de manifestações clínicas, dentre as quais: celulite,síndrome da pele escaldada, síndrome do choque tóxico e intoxicação alimentar(LUZ, 2008). Intoxicações alimentares ou infecções cutâneas de pouca importância, atéinfecções hospitalares graves, principalmente da corrente sanguínea são exemplosde manifestações clínicas das doenças causadas por Staphylooccus aureus (CRUZet al., 2007). A propagação intra-hospitalar do Staphylococcus aureus é citada desde a erapré-antibiótica. Desde então, inúmeros trabalhos têm sido publicado na literatura,com relatos de epidemias em hospitais de distintos portes e complexidades, além deinstituições de atendimento terciário. Essas epidemias são associadas a váriosfatores, dentre os quais os tipos de instituição hospitalar com características quesãos atribuída aos pacientes, recursos de pessoal e financeiro, programas eficientesde controle de infecção hospitalar (MARTINS JUNIOR et al., 2009). Implantar materiais médicos como válvulas e próteses pode ser a salvação demuitas vidas. No entanto, esses procedimentos ocasionam grande risco de infecção,variando entre 1 e 7%, porém, as conseqüências destas medidas podem ser bemmaiores, uma vez que infecções associadas a Staphylococcus aureus estão interligadas a cirurgias e terapia a longo prazo com antibióticos. No Brasil, os riscosdessas infecções se tornam ainda maior, uma vez que nos países emdesenvolvimento, as taxas de infecção associadas a dispositivos médicos em
  30. 30. 28Centros de Terapia Intensiva (CTI) são maiores do que em países desenvolvidos(RITO, 2008). A chave para a patogenicidade deste tipo de infecção associada a materiaismédicos é a aderência bacteriana à superfície de próteses e a formação de biofilme(RITO, 2008).3.1 Biofilme São causadores de infecções em diferentes tecidos ou órgãos e servem comoproteção para as bactérias contra a ação de antibacterianos e das defesas doorganismo, formando-se tanto em materiais de plásticos como nas mucosas, dentese em polímeros utilizados na prática. São fabricados pelas próprias cepas e presasnas superfícies inertes e nas vivas. A comunicação das bactérias dentro da estruturaocorre através da produção e do reconhecimento de pequenas moléculas; essemecanismo é conhecido como quorum sensing (PASTERNAK, 2009; FERREIRA,2010). Sem o biofilme as cepas competem por espaço no ambiente em condiçõesvariáveis, com limitação nutricional, dessecação, exposição a agentes químicostóxicos, radiação UV e mudanças de pH e temperatura, enquanto que no ambientedo biofilme elas estão protegidas e com um ambiente estabilizado. Dessa forma, asobrevivência do microrganismo em ambiente hostil depende da formação dobiofilme (RITO, 2008). Pelo que se constata, sugere-se que a interação entre as bactérias dentro dobiofilme maduro pode facilitar as trocas de informações genéticas, como genes comresistência a antimicrobianos e determinantes de virulência. De acordo com estudosrealizados, acredita-se que o acúmulo de biofilme dificultaria os antimicrobianos deatingir as bactérias, podendo afetar a resistência bacteriana a essas drogas. Por suavez, outros dados indicam que no ambiente do biofilme a ação do sistema imune embactérias está da mesma forma dificultada (RITO, 2008; PASTERNAK, 2009). Um excelente exemplo do desenvolvimento da multirresistência é osStaphyloccocus multiressistentes. Assim que começou a utilizar as penicilinas foidetectado resistência a ela. Essa resistência se dava pela aquisição de genes quecodificavam enzimas, antes conhecidas como penicilinases e, agora chamadas beta-lactamases. A produção de penicilinases pelos Staphylococcus aureus começou aser predominante nas cepas isoladas de pacientes hospitalizados por volta da
  31. 31. 29década de 50. Como alternativa terapêutica a essas cepas foi introduzida nomercado a Meticilina (TAVARES, 1989).3.2 Patogênese Os estafilococos estão entre os patógenos que mais apresentam infecçõesrelacionadas a cepas resistentes dentre os microorganismos de prioridade nosestudos epidemiológicos e de disseminação do programa da Rede deMonitoramento da Resistência Microbiana. Desse modo, de acordo com os dadosiniciais deste programa relativos ao período de julho de 2006 a março de 2007,verificou-se que a taxa de sensibilidade ao antibiótico oxacilina dos Staphylococcusaureus originados de infecções primárias da corrente sanguínea acontecia em 38%dos casos, considerando os hospitais que enviaram notificação (ANVISA, 2007). Vários fatores de virulência dos estafilococos estão ligados à parede celular esão geralmente citados como fatores de superfície ou somáticos. Esses fatores sãoimportantes, principalmente, na interação do microorganismo com o hospedeiro nodecorrer do processo inicial de colonização (adesão e invasão), nos mecanismos deevasão (fuga) das defesas do hospedeiro e na modulação da resposta imune. Alémdo que, tais microorganismos podem secretar uma ampla variedade de proteínasconhecidas como exoproteínas. Por exemplo, de um produto de superfície, podemosmencionar as variadas proteínas que se unem às moléculas de adesão quereconhecem a matriz extracelular, as quais são agrupadas sob a sigla MSCRAMM(do inglês: microbial surface components recognizing matrix molecules) (RITO,2008). As MSCRAMM possuem uma função importante, que é promover à aderênciabacteriana às proteínas solúveis presentes no plasma, como fibrinogênio,fibronectina, colágeno e outras. Da mesma forma que muitas proteínas plasmáticaspode se ligar a superfícies de materiais plasmáticos e outras superfícies lisas, aunião da bactéria a estas proteínas permite, por sua vez, sua fixação a biomateriaisdurante a infecção no hospedeiro. Essa propriedade é importante em processospatogênicos associados a infecções de natureza nosocomial, o que envolve, comopor exemplo, a utilização de catéteres e próteses médicas, o que pode levar aprocessos infecciosos graves, como bacteremias e infecções difundidas,principalmente no caso de catéteres endovenosos (LANGE, 2006).4 METICILINA
  32. 32. 30 A meticilina é um antimicrobiano beta-lactâmico lançado no mercado comoalternativa terapêutica contra cepas produtoras de penicilinase em 1960, já que essadroga não sofre ação dessa enzima. Contudo, relatos de cepas também resistentesà meticilina passaram a ser descritos em 1961 e foram chamados deStaphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) (MARTINS JUNIOR et al.,2009).Figura 1. Meticilina (sal sódico).Fonte: SILVA, 2006. É comum o uso dessa droga no tratamento das infecções hospitalares, umavez que, pertencentes ao grupo das penicilinas (beta-lactâmicos), elas atuam naparede celular bacteriana (UENO; JORGE, 2001).4.1 Farmacocinética A administração da meticilina só pode ser efetuada por via parenteral, pois éinativada pelo suco gástrico e pode não ser absorvida pelo trato gastrointestinal. Asconcentrações séricas máximas de 20 a 40 µg/ml são atingidas entre 30 a 60minutos após a injeção intramuscular de 1g de meticilina. O antibiótico se liga àsproteínas plasmáticas, especialmente albumina, na porcentagem de 30 a 40%. Suadistribuição é ampla, começando no líquido extracelular, como as outras penicilinas,sendo que possui rápida excreção principalmente pelo mecanismo de secreçãotubular renal. A excreção renal pode ser diminuída se associado a probenicida. Sãoeliminados de forma inalterada 80% da droga pela urina e menos de 10% sãometabolizados. A meia-vida da meticilina é de aproximadamente 30 minutos em
  33. 33. 31pacientes com função renal normal. Quando se tem insuficiência renal, a meia-vida éprolongada, chegando a 4 horas nos anúricos (pacientes com insuficiência renal), oque exige modificações da posologia (SILVA, 2006).4.2 Espectro antibacteriano A meticilina é indicada contra a maioria das raças de Staphylococcus aureus,até mesmo as que produzem β-lactamases. Diversas raças do Staphylococcusepidermidis são também sensíveis. Grande parte dos estreptococos, incluindo oviridans, o pneumoniae e o pyogenes são sensíveis à meticilina. A benzilpenicilina,no entanto, é mais eficaz que a meticilina contra os estreptococos e deve serpreferida neste caso. Os enterococos e as bactérias Gram-negativas são resistentesà meticilina. Estão sendo identificadas raças de Staphylococcus aureus resistente àmeticilina em infecções comunitárias e ambientes hospitalares. Essa resistência écausada pela diminuição da afinidade entre o antibiótico e as proteínas, que se ligamàs penicilinas. Estas raças resistentes a meticilina também são resistentes a outraspenicilinas pelicilinases-resistentes e às cefalosporinas. Em combate a essasinfecções causadas por patógenos resistentes, utiliza-se a vancomicina (SILVA,2006).4.3 Indicações Para infecções causadas por estafilococos produtores da penicilinase, utiliza-se as penicilinases-resistentes, razão pela qual se tornam as penicilinas de primeiralinha nas infecções por estafilococos resistentes à benzilpenicilina. Nas cepasmeticilina-resistentes usa-se a vancomicina. Para exemplificar infecções causadaspor Staphylococcus aureus produtor de penicilinase, podemos citar: bacteremias,endocardite, meningite, osteomielite, artrite séptica, pneumonia, empiema,piodermas, abscessos renais. Geralmente é preferencial a nafcilina e a oxacilina àmeticilina nessas indicações, devido à nefrite intersticial que a meticilina podecausar, uma vez que a oxacilina pode ser administrada por via oral, no tratamentode infecções brandas a moderadas (SILVA, 2006).4.4 Toxicidade Analisando o todo, a meticilina é bem tolerada, apresentando apenas algumasreações alérgicas que caracterizam todas as penicilinas. Das penicilinas
  34. 34. 32antiestafilocócicas, ela é a que mais provoca nefrite intersticial. A nefrite intersticialpode ocorrer em qualquer idade, embora não seja comum em recém-nascidos e nãotem relação com a dose. Ela surge cerca de 2 dias a 4 semanas depois do início daantibioticoterapia, é manifestada através de febre, exantema, eosinofilia, hematúria,proteinúria, pode ainda progredir para insuficiência renal. Seu mecanismo apresentaser de natureza alérgica (SILVA, 2006).4.5 Posologia A meticilina pode ser administrada por via intramuscular em solução com 500mg/mm; por via intravenosa, em solução com 20 mg/ml, na velocidade de 10 ml/mime por infusão intravenosa contínua. Não é permitido associar a meticilina a outrosmedicamentos em uma mesma preparação para uso parenteral (SILVA, 1998). Para as vias intramusculares e intravenosas para adultos a dosagem é aseguinte: 4 a 12 g por dia, em doses divididas, de 4 em 4 ou 6 em 6 horas. Quandohouver insuficiência renal, 2 g de 12 em 12 horas. Em crianças: 100 a 200 mg pordia, em doses igualmente divididas de 4 em 4, ou de 6 em 6 horas. Lactentes: com 7dias e pesando mais de 2 kg: 10 mg/kg por dia, em doses divididas de 6 em 6 horas;na meningite, 200 mg/kg por dia, em doses divididas em 6 em 6 horas. Lactentescom mais de 7 dias e pesando menos que 2 kg: 74 mg/kg por dia, em dosesdivididas de 8 em 8 horas; na meningite, 150 mg/kg, em doses divididas de 8 em 8horas. Lactentes com menos de 7 dias e pesando mais de 2 kg: 75 mg/kg por dia,em doses divididas de 8 em 8 horas; na meningite, 150 mg/kg por dia, em dosesdivididas de 8 em 8 horas. Lactentes com menos de 7 dias e pesando menos de2kg: 50 mg/kg por dia, em doses divididas de 12 em 12 horas; na meningite, 100mg/kg por dia, em doses divididas de 12 em 12 horas (SILVA, 2006).5 Staphylococcus aureus RESISTENTE A METICILINA: MRSA Existem dois mecanismos responsáveis pela resistência de Staphylococcusaureus aos agentes β-lactâmicos: o primeiro é a produção de β-lactamases, que sãoenzimas capazes de degradar e desativar o anel β-lactâmico desses antibióticos; osegundo mecanismo está relacionado com uma alteração nas proteínas de fixaçãode penicilinas (PLPs), causado por um gene chamado mecA (UENO; JORGE, 2001). Para a ação dos antimicrobianos do grupo da penicilina, as proteínaspresentes na parede celular do Staphylococcus se tornam alvos e por esse motivo
  35. 35. 33recebem o nome de proteínas de ligação a penicilina (PLPs 1, 2, 3 e 4) (DIAS, 2010;BORBA et al., 2009). A parede celular é uma porção peptídica composta de aminoácidosconectados por meio de ligações peptídicas, e uma porção glicana que está dispostaem camadas e que compõem a estrutura principal dessa molécula, são osconstituintes da parede celular de Staphylococcus aureus. A porção glicana contémunidades repetidas alternadamente das aminoglicanas N-acetil glicosamina e ácidoN-acetil murâmico conectadas umas as outras através de ligações glicosídicas β-1,4.Ligado ao ácido N-acetil murâmico podemos encontrar uma cadeia detetrapeptídeos contendo L-alanina, D-glutamina, L-lisina e D-alanina e essas cadeiasse interligam transversalmente através de pontes peptídicas entre o grupo amino doaminoácido do tetrapeptídeo da camada de uma glicana, ao grupo carboxil doaminoácido de um tetrapeptídeo, localizado na camada de outra glicana (BORBA etal, 2009).Figura 2 Síntese esquematizada da parede celular em Staphylococcus aureus.Fonte: MIYAZAKI, 2006.
  36. 36. 34 Desse modo, as várias camadas da glicana vão se unindo e no caso doStaphylococcus aureus estão envolvidas 4 transpeptidases para catalisar asligações transversas na estruturação da parede celular (MIYAZAKI, 2006). Os antibióticos β-lactâmicos produzem o efeito bactericida através da ligaçãocovalente do antimicrobiano a uma ou mais proteínas de ligação a penicilina que sãoas enzimas alvo. Sobre a superfície externa da membrana citoplasmática ocorre ainteração das proteínas de ligação a penicilina com os beta-lactâmicos inibindo asua função de transpeptidases, não permitindo a ligação com o seu substrato D-alanil-D-alanina, impedindo a formação de ligação transversa da peptideoglicana(MIYAZAKI, 2006). A inativação do domínio transglicosilase da proteína PLP 2 de Staphylococcusaureus resistente à meticilina evita a expressão da resistência aos β-lactâmicosembora tenha a presença da proteína PLP 2a. Uma ação conjunta de pelo menosduas proteínas na síntese da parede celular desses microorganismos: a PLP 2 pormeio do domínio transglicosilase, e a PLP 2a provavelmente cedendo a suacaracterística de baixa afinidade pelos β-lactâmicos, através da atividadetranspeptidase, que mesmo de forma deficiente realiza as ligações transversas dapeptideoglicana em Staphylococcus aureus resistente à meticilina na presençadesses antibióticos (SOUZA; REIS; PIMENTA, 2005; MIYAZAKI, 2006; DIAS, 2010). A atividade transglicosilase é fundamental para a expressão da resistência ameticilina e a justificativa para esta afirmação baseia-se no fato de que mutantestransglicosilase negativos têm quantidade de fragmentos curtos de unidadesdissacarídicas aumentadas. As bactérias sobreviveriam apenas na presença deantibióticos do grupo dos β-lactâmicos se a PLP 2 sintetizasse unidades de glicanassuficientemente longas para compensar a diminuição da transpeptidação na paredecelular realizada pela PLP 2a (MIYAZAKI, 2006).
  37. 37. 35Figura 3 Diagrama esquemático da síntese da parede celular em Staphylococcus aureusresistentes a meticilina, na presença de antimicrobianos β-lactâmicos. Strong crosslinks –ligações transversas firmes; PBP – proteína de ligação a penicilina; PBP2’ – proteína deligação a penicilina 2’; β-lactam – βlactâmico; D-ala – D-alanina.Fonte: MIYAZAKI, 2006. O gene mecA localizado em grande segmento de DNA (ácidodesoxirribonucléico) inserido ao DNA cromossomal e conhecido como região mec,gene mec, ou atualmente denominada cassete cromossomal mec estafilocócico(Staphylococcal Cassete Chromossome mec – SCCmec) e que não está presenteem MSSA (Staphylococcus aureus sensível à meticilina), codifica a PLP 2a. OSCCmec carreia o complexo do gene mecA, que é constituído pelo gene mecA, osgenes regulatórios mecRI (sensor) e o mecI (repressor), que conferem resistência ameticilina, e carreia também um sítio preferencial (“hot spot”) de inserção de outroselementos genéticos acessórios, incluindo plasmídios, transposons e elementos ISque podem carrear também os genes de resistência aos antimicrobianos não beta-lactâmicos, formando um grande fragmento de DNA, cujo tamanho varia entre 21 e67 Kb, e pelo fato de ter uma variedade de tais genes pode ser considerado comouma ilha de resistência aos antimicrobianos. É desconhecido o motivo pelo qual
  38. 38. 36ocorre o acúmulo de elementos de resistência nessa região (REMONATTO et al.,2007; PEREZ; AZEVEDO, 2008; SOUZA, 2011;) O SCCmec em Staphylococcus aureus resistentes à meticilina iniciaram deespécie desconhecida, não estafilocócica e possuem duas hipóteses para explicar amudança dessas cepas. Aconteceu a associação do gene mec com linhagens deStaphylococcus aureus geneticamente distintos. Essa circunstância se baseou emdados que apontam que o gene mec foi horizontalmente transferido em laboratório,conduzindo os pesquisadores a acreditar que as cepas de Staphylococcus aureusresistentes à meticilina evoluíram mediante a várias transferências lateraisindependentes do elemento mec para linhagens filogeneticamente diferentessuscetíveis à meticilina (REMONATTO et al., 2007; MIYAZAKI, 2006). Por meio de análises de RFLP (restriction fragment length polimorphism) comsondas para mecA e Tn554 evidenciaram que os MRSA evoluíram a partir de umclone suscetível que obteve o elemento mec e subsequentemente gerou umasubstancial variedade cromossomal. Na evolução dos Staphylococcus aureus atransferência lateral de genes teve um papel fundamental. O gene mec foi deslocadohorizontalmente para diferentes cromossomos de Staphylococcus aureus ao menoscinco vezes, e por meio de análises de DNA microarray (chips de DNA), verificouque as cepas resistentes a meticilina originaram em épocas independentes e não apartir de uma única cepa ancestral (MIYAZAKI, 2006). Os genes que codificam para resistência antibacteriana podem estar situadostanto no cromossomo assim como nos plasmídios. Comumente as bactérias tornam-se resistentes aos antimicrobianos beta-lactâmicos através da produção debetalactamases, enzimas capazes de hidrolisar o anel β-lactâmico modificando osantimicrobianos em produtos inativos (NEVES et al, 2007). Ainda que diversos mecanismos tenham sido implicados na resistência àmeticilina por Staphylococcus aureus e outras espécies coagulase-negativa, esta éinicialmente mediada pelo aumento na produção de PBP 2 (Penicilin-Binding-Protein2a), uma proteína ligante de penicilina modificada, que apesar de capaz de realizar o“cross link” entres as moléculas de peptídeoglicano, possui afinidade de ligaçãoextremamente pequena a muitos antibióticos β-lactâmicos (RATTI; SOUZA, 2009). As cepas de MRSA possuem o gene mecA que, assim que é exposto àmeticilina, é expresso e codifica a síntese da proteína PBP 2a. O gene mecA é
  39. 39. 37transcricionalmente regulado pelos genes mecI e mecRI e não está presente emcepas de Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina (DIAS, 2010). Os Staphylococcus aureus resistentes à meticilina desencadeiam infecçõesmuito invasivas às causadas por Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina(MSSA), assim como as infecções em feridas, queimaduras e úlceras. No entanto, aresistência a vários antimicrobianos limita as possibilidades terapêuticas eaumentam o tempo de tratamento dessas infecções (SANTOS et al, 2007). Cepas de MRSA foram encontradas na década de 90 em um HospitalPediátrico de Lisboa. Essas cepas possuíam padrão de resistência para antibióticosβ-lactâmicos, sendo alguns com natureza multi-resistente. Em alguns hospitaisportugueses, também na década de 90, prevaleceram cepas de Staphylococcusaureus resistentes à meticilina. As infecções hospitalares causadas por MRSA sãojulgadas um problema de Saúde Pública, pois assim que encontrado em ambientehospitalar é difícil a sua erradicação. Estas infecções representam um crescimentona morbidade de pacientes em internação, com considerável aumento nos valoresde internação hospitalar. Devem ser implantados programas de controle emhospitais, arriscando uma possibilidade de estabilizar ou reduzir as infecçõeshospitalares (RATTI; SOUZA, 2009). Um clone multirresistente de Staphylococcus aureus foi relatado e chamadode clone epidêmico brasileiro (CEB). No início encontrou-se em extensa áreageográfica, abrangendo de Manaus a Porto Alegre (5.300 km). Também encontrou-se em outros países este clone, em hospitais da Argentina, Uruguai, Paraguai,Polônia, Chile, Portugal, Itália, República Tcheca e China (LANGE, 2006). Atualmente, no Brasil a situação da resistência dos Staphylococcus àmeticilina, e conseqüentemente à oxacilina, já que ambos possuem o mesmomecanismo de ação, têm apresentado uma grande variação entre os estados deuma mesma região e entre os hospitais analisados no mesmo estado, devendo seravaliada localmente (SOUSA JUNIOR et al., 2009). O entendimento dos processos relacionados à ação dos antibióticos e aosurgimento da resistência, o planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica denovos agentes antimicrobianos mais potentes, sua posterior aplicação terapêutica deforma racional e adoção de normas para controle de infecções no meio hospitalarrepresentam diferentes níveis de ações contínuas e interligadas. Os recentesavanços na identificação de novos alvos macromoleculares importantes e na
  40. 40. 38compreensão dos mecanismos de ação de antibióticos revelam um panorama muitoconfuso, onde diversos efeitos podem ser responsáveis pela potência de umadeterminada substância, a partir de fenômenos que ocorrem em consonância econtribuem de maneira diferenciada para a atividade antibacteriana (SILVEIRA et al.,2006).6 DADOS EPIDEMIOLÓGICOS Levantamentos epidemiológicos recentes sugerem que o Staphylococcusaureus representem o principal agente etiológico das infecções nos setores deemergência nos Estados Unidos (VANDECASTELLE et al., 2003; MORAN et al.,2006). De acordo com estudos realizados a resistência do Staphylococcus aureus ameticilina nas amostras estudadas foi de 64% (SOUZA, 2011). Em um trabalho realizado no Uruguai identificou trinta e três pacientes cominfecção pelo CA-MRSA e destas infecções 36% dos pacientes foram a óbito. Sendoque 100% delas não tinham sensibilidade a sulfametoxazol, trimetoprima e avancomicina e como foi citado a cima MRSA, há resistencia também a meticilina,oxacilina e demais beta-lactâmicos (LOPES, 2005). Segundo pesquisas nos Estados Unidos a proporção de MRSA ultrapassa50% dos casos entre pacientes em UTI. Enquanto que no Brasil os índices dessascepas também são bastante elevados entre 40% a 80%, principalmente em UTIs(CRF-SP, 2011). Como mostra estudos no hospital-escola de São Paulo, onde a existência depacientes com sepse hospitalar por MRSA alcançou 73,22% dos casos de infecçõesbacterianas e 56,33% foram a óbitos e 11,26% casos controlados. Este estudomostrou que a infecção causada por essa cepa provocou um índice elevado demortalidade, sem levar em consideração a doença inicial do paciente (RATTI;SOUZA, 2009). Assim como esses, são vários os estudos que mostram a prevalência decepas MRSA dentre as infecções bacterianas, e o fato da resistência à meticilinadificultar o tratamento com vários antimicrobianos é o que preocupa diante das
  41. 41. 39possíveis conseqüências para o tratamento dessas infecções muitas vezescomplicadas e com grandes chances de morbidade e mortalidade tanto em adultosquanto em crianças (FERREIRA, et al., 2009).7 TRATAMENTO Como opção de defesa contra a ameaça do Staphylococcus aureus em 1996ocorreu a descoberta do antibiótico glicopeptídico vancomina, isolado do fungoAmycolatopsis orientalis pelo grupo Eli Lilly. O nome surgiu da expressão inglesa “tovanquish” (aniquilar, destruir). Por causa de seu excelente desempenho frente acepas de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina, conhecidos por MRSA(“methicillin-resistant” Staphylococcus aureus), vancomicina quase se transformounuma lenda. Este fato decorre não apenas devido a sua comprovada eficácia aolongo das décadas, mas, sobretudo, porque ainda é mais acessíveleconomicamente (SILVEIRA et al., 2006). Porém, já foi descrito casos deStaphylococcus aureus resistente à glicopeptídeos (GRSA) (TAVARES, 2000;SPIANDORELLO; RIBEIRO; ALVAREZ, 2005; LANGE, 2006). Sabe-se que existepara esses casos de cepas resistente aos glicopeptídeos o uso da linezolida,pertencente à classe das oxazolidinonas (SOUZA; REIS; PIMENTA, 2005).8 PROFILAXIA O controle hospitalar de MRSA endêmico tem se baseado em diversasestratégias complementares: identificação precoce e isolamento de portadoresassintomáticos, para evitar sua disseminação; lavagens do corpo com anti-sépticos;tratamento sistêmico e/ou tópico, bem como um melhor cumprimento da higiene dasmãos e de outras medidas de precauções convencionais para reduzir o estado deportador; e medidas de controle dos antimicrobianos para reduzir a pressão seletivados antibióticos. Essa abordagem pode ajudar a minimizar a propagação de MRSA,e reduzir as taxas de portadores e infecção de MRSA em hospitais onde háendemia. Além disso, o cumprimento dessas medidas deverá ter uma repercussãoclínica positiva nos pacientes de alto risco, como aqueles na unidade de terapiaintensiva (UTI) (ALVAREZ; LABARCA; SALLES, 2010).
  42. 42. 409 MATERIAIS E MÉTODOS Para o desenvolvimento deste trabalho foram utilizados livros, revistas, artigoscientíficos, com pesquisa em sites de buscas como Scielo, Medline, Bireme, GoogleAcadêmico e Pubmed com as seguintes palavras chaves: MRSA, resistênciabacteriana, Staphylococcus aureus, meticilina, Staphylococcus aureus resistente àmeticilina. O método utilizado foi descritivo, por meio de levantamento bibliográfico,que tem como objetivo reconhecer e dar crédito à criação de outros autores atravésda revisão de literatura, reportando e avaliando o conhecimento produzido empesquisas prévias, destacando conceitos, procedimentos, resultados, discussões econclusões relevantes para o trabalho desenvolvido.
  43. 43. 4110 CONSIDERAÇÕES FINAIS A obtenção dos dados com o levantamento bibliográfico para odesenvolvimento deste trabalho conclui que o MRSA consiste na resistência doStaphylococcus aureus frente à meticilina. Essa resistência se dá por doismecanismos principais. O primeiro, é a produção de β-lactamases, que degradam edesativam o anel β-lactâmico desses antibióticos. O segundo, está ligado a umaalteração causado por um gene mecA relacionado as proteínas de fixação depenicilinas. A meticilina, um antibiótico β-lactâmico, produz efeito bactericida atravésda ligação covalente do antimicrobiano a uma ou mais proteínas de ligação apenicilina, que são enzimas alvo, onde ocorre a interação das proteínas de ligação àpenicilina com os beta-lactâmicos, inibindo a sua função de transpeptidasesimpedindo a ligação com o seu substrato D-alanil-D-alanina, o que não permite aformação de ligação transversa da peptideoglicana. Uma vez que a atividadetransglicosilase é fundamental para a expressão da resistência a meticilina,justificando que mutantes transglicosilase negativos têm quantidade de fragmentoscurtos de unidades dissacarídicas aumentadas. Existem medidas para evitarinfecções por essa cepa, tais como: identificação precoce de MRSA, uma melhoravaliação no emprego dos antimicrobianos, higienização hospitalar e pessoal, asquais reduziriam muitos casos de epidemia hospitalar ou infecções na comunidade.E como opção para o tratamento de MRSA, utiliza-se o antibiótico vancomicina outeicoplanina. Embora existam relatos de cepas também resistentes à classe destesantimicrobianos. Como alternativa na presença desses casos utiliza-se o antibióticolinezolida, da classe das oxazolidinonas. Tendo-se sempre a necessidade dodesenvolvimento de novos fármacos para combater o possível surgimento de novascepas resistentes.
  44. 44. 4211 CONCLUSÃO O que podemos concluir com nosso trabalho, é que existem dois mecanismosprincipais de resistência dos Staphylococcus aureus à meticilina, a produção de β-lactamases por essas bactérias, que é uma enzima que irá degradar o anel β-lactâmico da meticilna; ou uma alteração nas proteínas de ligação a penicilinas(PLPs). Sendo este último o mais comum, ocorrendo devido a ação de um gene,chamado gene mecA que irá sintetizar uma proteína de ligação à penicilinamodificada a PLP2a. Ela será responsável por realizar as transpeptidases que anteseram realizadas pelas proteínas nativas do Staphylococcus aureus que foraminativas pela meticilina, uma vez que esta PLP2a é insensível a meticilina, assimcomo a PLP2, responsável pela transglicosilase. Na expressão da resistência àmeticilina ambas irão trabalhar juntas na construção da parede celular doStaphylococcus aureus, uma sintetizando os peptídeoglicanos imaturos e outracatalisando as ligações de seus aminoácidos, formando os peptídeoglicanosmaduros, mantendo desta forma esta cepa forte e resistente a este antibiótico. Temos como tratamento para casos de Staphylococcus aureus resistente àmeticilina, a vancomicina, e a teicoplanina, embora já existam relatos de cepasresistentes também a esses antibióticos, e como alternativa para elas pode-se fazera associação de vancomicina com algum antibiótico β-lactâmico, e o uso dalinezolida, um antibiótico da classe das oxazolidononas. Tendo em vista que ocorreto antes de administrar qualquer um desses antibióticos é realizar umantibiograma para evitar erros de indicação, e administrar o antibiótico específicopara a cepa infectante. Evitando que casos de resistência aumentem, ou sepropaguem ainda mais.
  45. 45. 43 REFERÊNCIASALVAREZ, C.; LABARCA, J.; SALLES, M. Estratégias de prevenção deStaphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) na América Latina. BrazilianInfectious Disease, Salvador, v. 14, n. 2, p. S108 - S120, dez. 2010.ANVISA, SIMPÓSIO BRASIL ARGENTINA DE RESISTÊNCIA MICROBIANA. Anaiseletrônicos, Foz do Iguaçu, jan. 2007. Disponível em: <http://www.anvisa.com.br>.Acesso em: 19/08/2011.CRF-SP: Antibióticos. São Paulo: CRF – SP, Conselho Regional de Farmácia doEstado de São Paulo, 2011. Disponível em: <http://www.crfsp.org.br>. Acesso em:28 ago. 2011.CRUVINEL, A. R.; SILVEIRA, A. R.; SOARES, J. S. Perfil antimicrobiano deStaphylococcus aureus isolado de pacientes hospitalizados em UTI no DistritoFederal. Cenarium Pharmacêutico, v.4, p. 4, maio/nov. 2011.CRUZ, F. R. et al. A. Sensibilidade de Staphylococcus aureus da microbiota nasal emãos dos profissionais de enfermagem do hospital escola. In: CONGRESSO DEINICIAÇÃO CIENTÍFICA DA UFPel, 16., 2007, Pelotas, Artigo eletrônico, Pelotas:UFPel, 2007. Disponível em:<http://www.ufpel.edu.br/cic/2007/cd/pdf/CS/CS_01268.pdf>. Acesso em: 07 set.2011.DIAS, N. L.; Identificação de Staphylococcus aureus, avaliação do seupotencial enteroxigênio e resistência a meticilina pela técnica de PCR emamostras de leite da microrregião de Sete Lagoas – MG, 2009. 2010. Dissertação(Mestrado em ciência animal) – Universidade Federal de Minas Gerais, BeloHorizonte, 2010. Disponível em: http://hdl.handle.net/1843/SSLA-87QN2J. Acessoem: 15 out. 2011.FARIA, R. C. B. Resistência a antimicrobianos em Staphylococcus aureus.2008. 6 p. Dissertação (Mestrado em Genética e Bioquímica) - Universidade Federalde Uberlândia - UFU, Uberlândia, 2008.FERREIRA, B. L. A. Compostos sintéticos: identificação da atividadeantibacteriana na perspectiva de formação de nanopartículas. 2010. Tese(Doutorado em neuroimunologia) – Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2010.Disponível em:<http://www.uff.br/neuroimuno/TESE%20BRUNO%20LEAL%20ALVES%20FERREIA.pdf>. Acesso em: 15 out. 2011.FERREIRA, M. V. C.; PAES, V. R.; LICHTENSEIN, A. Penicilina: oitenta anos.Revista Médica, São Paulo, v. 4, n. 87, out/dez. 2008. Disponível em:<http://www.fm.usp.br/gdc/docs/revistadc_166_13-penicilina.pdf>. Acesso em: 14out. 2011.
  46. 46. 44FERREIRA, W. A. et al. Prevalência de Staphylococcus aureus meticilina resistente(MRSA) em pacientes atendidos em ambulatório de dermatologia geral em Manaus-Amazonas. Revista de Patologia Tropical, Amazonas, v. 38, n.2, abr/jun. 2009.FIOL, F. S. D.; MATTOS FILHO, T. R; GROPPO, F. C. Resistência Bacteriana.Disponível em:<http://www.portaleducação.com.br/odontologia/artigos/2835/resistencia-bacteriana>. Acesso em: 24 set. 2011.GUIMARÃES, D. O.; MOMESSO, L. S.; PUPO, M. T. Antibióticos: importânciaterapêutica e perspectivas para a descoberta e desenvolvimento de novos agentes.Quim. Nova, v. 33, p. 667 - 679, fev. 2010.LANGE, A. A. R. Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA)carreando a ilha SCCmec IV: um patógeno emergente em infecções no Brasil.2006. 2 p. Tese (Doutorado em Ciências) - Universidade Federal do Rio de Janeiro,Rio de Janeiro, 2006.LEVINSON, W.; JAWETZ, E. Microbiologia médica e imunologia. 7. ed. PortoAlegre: Artmed, 2005. 85-89 p.LOPES, H. V. CA-MRSA: um novo problema para o infectologista. Rev. Panam.Infectol., São Paulo, v.7, p. 34-36, 2005.LUZ, I. S. Caracterização molecular das toxinas em Staphylococcus aureusisolados de leite e queijo de coalho em municípios da região agreste dePernambuco. 2008. Dissertação (Mestrado em Saúde Pública) – FundaçãoOswaldo Cruz, Recife, 2008.MARTINS JÚNIOR, P. O. et al. Prevalência do Staphylococcus aureus resistente àmeticilina, isolado em hemoculturas de pacientes internados em alguns hospitais doDistrito Federal, brasil. Brasília Med., Brasília, v. 46, p. 125-130, jun. 2009.MERLINO, J.; GILL, R.; ROBERTSON, G. J. Application of lipovitellinsalt-manitolagar for screening, isolation, and presuntive identification of Staphylococcus aureusin teaching hospital. Journal of Clinical Microbiology, v.34, p.3012-3015, 1996.MORAN, G. J. et al. Methicillin – resistant S. aureus infections among patients in theemergency department. N. Engl. J. Med., v. 355, p. 666-674, 2006.MIYAZAKI, N. H. T. Análise molecular associada ao estudo dos genes deresistência em Staphylococcus aureus resistentes à meticilina. 2006. 78 p.Tese (Doutorado em Ciências - Microbiologia) – Fundação Oswaldo Cruz, Rio deJaneiro, 2006. Disponível em:˂http://teses.icict.fiocruz.br/lildbi/docsonline/get.php?id=139˃. Acesso em: 07 ago.2011NEU, H. C.; GOOTZ, T. D. Medical Microbiology. 4. ed. Galveston: Baron S., 1996.11 cap. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7627/>. Acesso em:14 out. 2011
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