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FLORA ESCORCIA BONILLA
Ivar A. Folling
1934
Lionel Penrose - Juda Hirsch Quastel (1937)
“Fenilcetonuria” (PKU)
Niños con retraso
mental con olor
...
• Observo la relación de
fenilalanina con la tirosina.
1947: Dr. George
Jervis
• Dieta baja en fenilalanina
• Primer trata...
Población Deficiencia de
PAH por NV
Turcos 1:2,600
Irlandés 1:4,500
Norte de
Europa, Asia
Oriental
1:10.000
Japonés 1:143,...
HFA Transitoria
HFA persistente o benigna
Fenilcetonuria o FC clásica
FC atípica
FC maligna
Carencia de PAH
↑ fenilalanina sèrica
Acumulación de metabolitos
fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato
RETRASO
MENTAL
CRISIS
CONVULSIVAS
• Movimientos
espasmódicos
•Reducción y degradación en la síntesis de mielina.
•IQ < 53
HIPOPIGMENTACION
Piel clara
Cabello
rubio
Ojos
Azules
Eczema
Olor a
ratón
Retraso del
crecimiento
Ansiedad, Depresión,
Fobias
Osteopenia
• Exposición fetal a concentraciones más
elevadas que las de sangre materna
(1,7 veces).
• Tóxico  aborto, RCIU, anomalía...
Mutación del
gen PAH
Deficiencia de
la enzima PAH
Intolerancia a la
fenilalanina
Gen Locus
cromosómico
Proteína HGMD
PAH 12q23 0.2 La fenilalanina-4-
hidroxilasa
PAH
% mutaciones Mecanismo genético
62% M...
• PKU: >1000 mol/L plasma y 500 mg/día
dieta.
• PKU no HPA: >120 mmol/L - <1000 mol/L
plasma.
• Variante PKU
Clasificación...
s
Manifestaciones
clínicas inespecíficas
Cambios
estructurales del
cerebro (RM).
Pruebas bioquímicas
• Concentración plasm...
Prenatal
• Vellosidades coriales (semana 8 – 11
embarazo)
• Liquido amniótico (semana 16)
Neonatal
• Test de Guthrie
• Pru...
Color azul-verdosoÁcido fenilpirúvico
5 - 10
gotas de
cloruro
férrico
10%
3 – 5 ml de
orina en
tubo
Gen Método de Ensayo Mutaciones detectadas Frecuencia de
mutación
detectada
Prueba de
Disponibilidad
PAH
Análisis de la
mu...
Restricción de ingesta de
fenilalanina
Calcio y vitamina D
Suplemento BH4
6R-BH 4 (≤ 20 mg/kg/día)
Suplemento de aminoácidos
neutros
Terapia génica
Terapia enzimática sustitutiva
Prevenir osteopenia
Sustitutivo de la leche de bajo contenido en proteínas y
fenilalanina.
Leche PKU
Métodos anticonceptivos.
Dieta restringida en Phe.
• 2-6 mg / dL.
Orientación nutricional continua.
Medición semanal o qui...
El estudio genético se debe realizar a los pacientes,
hermanos del mismo y a la pareja en su caso.
Un padre afectado y el ...
Mitchell JJ. Phenylalanine Hydroxylase Deficiency. 2000 Jan 10 [Updated 2013
Jan 31]. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et ...
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FENILCETONURIA

  1. 1. FLORA ESCORCIA BONILLA
  2. 2. Ivar A. Folling 1934 Lionel Penrose - Juda Hirsch Quastel (1937) “Fenilcetonuria” (PKU) Niños con retraso mental con olor en sudor y la orina “Enfermedad de Folling” Acumulación del Ácido Fenilpirúvico al contacto con el cloruro férrico produce el color verde “Imbecillitas Phenylpyruvica”
  3. 3. • Observo la relación de fenilalanina con la tirosina. 1947: Dr. George Jervis • Dieta baja en fenilalanina • Primer tratamiento en niña de dos años. 1953: Dr. Horst Bickel • Prueba de Guthrie.1960 - 1970 • Aislaron e identificaron por el gen que codifica la elaboración de la enzima PAH. 1983: Li Chen y Woo 1953 Defecto enzimático Fenilalanina Hidroxilasa PAH
  4. 4. Población Deficiencia de PAH por NV Turcos 1:2,600 Irlandés 1:4,500 Norte de Europa, Asia Oriental 1:10.000 Japonés 1:143,000 Finlandés, Ashkenazi judío 1:200.000 Africano ~ 1:100.000 •ECM más común en la clínica. •1/10.000-20.000 NV •Más frecuente Norte de Europa. •Más raro en las razas de color y los judíos . •En Alemania viven actualmente unos 2.000 enfermos.
  5. 5. HFA Transitoria HFA persistente o benigna Fenilcetonuria o FC clásica FC atípica FC maligna
  6. 6. Carencia de PAH ↑ fenilalanina sèrica Acumulación de metabolitos fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato
  7. 7. RETRASO MENTAL CRISIS CONVULSIVAS • Movimientos espasmódicos •Reducción y degradación en la síntesis de mielina. •IQ < 53
  8. 8. HIPOPIGMENTACION Piel clara Cabello rubio Ojos Azules
  9. 9. Eczema Olor a ratón Retraso del crecimiento
  10. 10. Ansiedad, Depresión, Fobias Osteopenia
  11. 11. • Exposición fetal a concentraciones más elevadas que las de sangre materna (1,7 veces). • Tóxico  aborto, RCIU, anomalías anatómicas. • Riesgo 80% a PKU clásica. • 90% microcefalia • 95% retraso mental • 17% anomalías cardiacas congénitas
  12. 12. Mutación del gen PAH Deficiencia de la enzima PAH Intolerancia a la fenilalanina
  13. 13. Gen Locus cromosómico Proteína HGMD PAH 12q23 0.2 La fenilalanina-4- hidroxilasa PAH % mutaciones Mecanismo genético 62% Missense (p.Arg408Trp) 13% Deletion (mainly small) 11% Splice 6% Silent 5% Nonsense 2% Insertion <1% Deletion or duplication of exon (s)
  14. 14. • PKU: >1000 mol/L plasma y 500 mg/día dieta. • PKU no HPA: >120 mmol/L - <1000 mol/L plasma. • Variante PKU Clasificación inicial 1997 • PKU clásica: 250-350 mg/día dieta 300 mol/L (5mg/dL) plasma. • PKU modera: 350-400mg/día • PKU leve: 400 – 600mg/día • HPA leve: [Phe] plasma < 600mmol/L (10mg/dL) en una dieta normal. Según tolerancia de Phe 1998
  15. 15. s Manifestaciones clínicas inespecíficas Cambios estructurales del cerebro (RM). Pruebas bioquímicas • Concentración plasmática elevada de fenilalanina (2mg/dL) • Cofactor de metabolismo BH 4 normal
  16. 16. Prenatal • Vellosidades coriales (semana 8 – 11 embarazo) • Liquido amniótico (semana 16) Neonatal • Test de Guthrie • Prueba de Cloruro Férrico en tubo • Análisis fluométrico • Espectrometría de masas en tándem (MS/MS)
  17. 17. Color azul-verdosoÁcido fenilpirúvico 5 - 10 gotas de cloruro férrico 10% 3 – 5 ml de orina en tubo
  18. 18. Gen Método de Ensayo Mutaciones detectadas Frecuencia de mutación detectada Prueba de Disponibilidad PAH Análisis de la mutación dirigida 1-15 mutaciones comunes 30% -50% Clínico Análisis de secuencias de los exones seleccionados Exones 7, 8, 11, 12 100% El análisis de secuencia /mutación de exploración Secuencias comunes y privadas variantes 99% Análisis Deleción/ duplicación Deleción/duplicación exonica o de todo el gen. ~ 3% Análisis de ligamiento No aplicable No aplicable
  19. 19. Restricción de ingesta de fenilalanina Calcio y vitamina D Suplemento BH4 6R-BH 4 (≤ 20 mg/kg/día)
  20. 20. Suplemento de aminoácidos neutros Terapia génica Terapia enzimática sustitutiva Prevenir osteopenia
  21. 21. Sustitutivo de la leche de bajo contenido en proteínas y fenilalanina. Leche PKU
  22. 22. Métodos anticonceptivos. Dieta restringida en Phe. • 2-6 mg / dL. Orientación nutricional continua. Medición semanal o quincenal de [Phe] plasmática. Cuidado prenatal
  23. 23. El estudio genético se debe realizar a los pacientes, hermanos del mismo y a la pareja en su caso. Un padre afectado y el otro padre es un portador: 50% portador 50% afectado En cada embarazo: 25% afectado 50% portador 25% sano. Padres son asintomáticos y no tienen deficiencia PAH.
  24. 24. Mitchell JJ. Phenylalanine Hydroxylase Deficiency. 2000 Jan 10 [Updated 2013 Jan 31]. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2013. Disponible en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1504/ Pontificia Universidad Javeriana, Yeny Cuéllar, Homero Sáenz. Manejo nutricional en pacientes con fenilcetonuria; Instituto de errores innatos del metabolismo. Disponible en: http://www.javeriana.edu.co/ieim/cartillas/fenilcetonuria.htm Martínez-Pardo M, Bélanger-Quintana A, García Muñoz MJ, Desviat L, Pérez B, Ugarte M. Protocolo de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las hiperfenilalaninemias. Protocolos de la Asociación Española para el Estudio de los Errores Congénitos del Metabolismo. Disponible en: http://www.ae3com.eu/protocolos/protocolo4.pdf Blau N, van Spronsen FJ, Levy L. Phenylketonuria. Lancet 2010; 376: 1417–27. Champe P., Harvey R. y Ferrier D. Bioquímica. 4ta ed. Wolters Kluwer Health España, S.A; 2008.

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