SlideShare uma empresa Scribd logo
1 de 8
Baixar para ler offline
CITOMEGALOVIROSE NEONATAL
Elaborado em 07/12/2011.
1
Durval Batista Palhares & 2
Paula Cristhina Niz Xavier
1
Pediatra, Neonatologista, Professor Titular Pediatria/FAMED/UFMS;
2
Farmacêutica, Mestre em Ciência da Saúde, Doutoranda do Programa de
Pós-graduação em Saúde e Desenvolvimento na região Centro-Oeste
(UFMS)
Introdução:
Citomegalovírus (CMV) é um vírus que comumente infecta pessoas de
todas as idades, raças e grupos étnicos, pessoas de diferentes contextos
socioeconômicos, culturais e geográficos. Embora a maioria das infecções por
CMV são assintomáticas ou causam doenças leves, em recém-nascidos e
crianças imunodeprimidas, o vírus pode causar doença grave 1
.
1.Virologia:
CMV é um membro da família Herpesvirus, juntamente com Epstein-Barr
(EBV); vírus herpes simplex (HSV) 1 e 2; vírus varicela-zoster (VZV) e
herpesvírus humano (HHV) -6, -7, e -8. Esses vírus apresentam todas as
propriedades de ação, incluindo um genoma de DNA de fita dupla, um
capsídeo e um envelope viral2
. Esses vírus também apresentam
propriedades biológicas de latência e reativação, que causam infecções
recorrentes.
2. Epidemiologia e transmissão:
Estudos soro epidemiológicos mostraram que a prevalência de
anticorpos para CMV é influenciada pela idade, posição geográfica, cultura,
estado socioeconômico e práticas de educação infantil. Em países
desenvolvidos, como Estados Unidos e Reino Unido, 60 a 80% da população
adulta serão infectados pelo CMV na vida adulta. Durante o período de
infecção, o CMV, como outros vírus, é liberado através de diversos
exsudatos, como: urina, fezes, sangue, sêmen, excreção cervical, saliva, leite
materno e lágrima 3
.
No Brasil, estudos têm demonstrado prevalência de anticorpos IgG para
CMV em gestantes na ordem de 65.5% a 92% 3
e alta incidência da infecção
congênita a CMV devido a transmissão materno-fetal que pode ocorrer após
a infecção primária ou recorrente 4
.
3.Infecção congênita:
A infecção causada pelo citomegalovírus, também conhecida como
doença de inclusão citomagálica é adquirida intra-útero por via
transplacentária, diferente da perinatal que, acontece durante a passagem
pelo canal de parto infectado ou pelo aleitamento.
A infecção ocorre em aproximadamente 0.2 a 2.5% dos recém-
nascidos. A maioria é assintomática quando apenas 10 a 15% mostram-se
com sintomas ao nascimento. Nos recém-nascidos gravemente infectados, a
mortalidade pode chegar a 30% 2
. A transmissão pode ocorrer durante o
parto, o aleitamento materno ou por transfusão sanguínea 5,6
. Em estudos
feitos por Santos et al., 20004
, dos 292 recém nascidos estudados, 20 (6,8%)
foram positivos na urina durante a primeira semana de vida, indicando
infecção congênita.
4. Manifestações Clinicas:
Os sinais clínicos mais frequentes são petéquias (76%), icterícia e
hepatomegalia (60%). Os sinais neurológicos não são específicos em 53%
dos casos, observando-se microcefalia, podendo os recém-nascidos
apresentar quadro de hipotonia com sonolência (27%), dificuldade de sucção
(19%), espasticidade, hemiparesia ou convulsões (7%)7
. Outros sinais
também podem ser observados como: Coriorretinite, problemas pulmonares,
esplenomegalia e baixo peso ao nascimento.
5.Prognóstico:
Lactentes infectados podem apresentar sequelas, como surdez neuro-
sensorial, que é mais frequente, atingindo 57%. Esta alteração torna-se
clinicamente aparente nos três primeiros anos de vida. Por esse motivo,
devem ser efetuados exames audiométricos e avaliações do desenvolvimento
periódicos, independente da infecção ser ou não assintomática 8,9,10,11
.
Até 90% das crianças que têm sintomas de infecção pelo CMV ao
nascimento apresentarão anormalidades no decorrer de sua existência.
Apenas 5 – 10% das crianças sem sintomas terão esses problemas7
.
Quanto mais precoce a transmissão da infecção da mãe para o feto, pior
é o prognóstico e maior a chance de malformações (MF) graves 12.
Sequelas Neurológicas:
A infecção pelo CMV pode desenvolver-se em algum estágio da gravidez e
pode continuar após o nascimento. Crianças com infecção congênita pelo
CMV têm vários envolvimentos cerebrais, assim como outros órgãos. A
Infecção durante o pré-natal frequentemente causa necrose do tecido
cerebral, especialmente das paredes dos ventrículos laterais. Calcificações de
áreas necróticas podem ser detectadas por imagem. Infecção durante o
primeiro trimestre pode desenvolver o processo de migração neuronal,
causando microcefalia e displasia cortical. Em alguns casos, a infecção por
CMV fetal, destrói grande parte do cérebro causando encefalia ou
esquizoencefalia, ocasionada por isquemia induzida pela infecção. Dentre as
sequelas neurológicas pode-se observar calcificações cerebrais
periventriculares 13,14,15,16.
6.Diagnóstico:
O diagnóstico laboratorial da infecção pelo CMV pode ser feito por
diferentes métodos, que incluem:
- exame direto de amostras (por microscopia eletrônica, demonstração de
células com corpúsculos característicos e detecção de antígenos ou DNA
viral).
- isolamento viral em culturas celulares 17
.
- Sorologia.
No Brasil, os estudos têm demonstrado uma prevalência de anticorpos IgG
para CMV em gestantes na ordem de 66,5% a 92% 6
.
O fator agravante é que os testes por sorologias podem ser falhos em 50%
dos casos de infecção aguda 18
ou se houver a necessidade de se diferenciar
uma infecção primária de uma reinfecção ou reativação pelo CMV sugere-se
utilização de técnicas rápidas, sensíveis e específicas para o diagnóstico.
- Exames de Biologia molecular: A detecção de ácido nucléico viral pela
reação em cadeia da Polimerase (amplificação do DNA viral) em espécimes
clínicos (amostras de sangue, urina, saliva, líquor, etc.) tem permitido definir
diferentes diagnósticos 4, 18
. Nos últimos anos, a reação em cadeia da
polimerase (PCR) vem sendo amplamente utilizada na detecção genômica de
CMV, possuindo sensibilidade superior a outros métodos usualmente
utilizados.
Tal metodologia pode oferecer resultados qualitativos e quantitativos,
apresentando maior flexibilidade como os materiais em teste, permitindo
armazenar amostras a -20ºC até o processamento, e a possibilidade de repetir
os testes em casos de resultados duvidosos, devido a utilização de pequenos
volumes do material clínico 4
. Na PCR, a utilização de sangue, urina ou saliva
pode vir a se tornar “padrão ouro” no diagnóstico tardio da infecção congênita
de CMV, dados as suas vantagens em relação aos métodos clássicos de
diagnóstico desta situação 19
. Um estudo em andamento na Universidade
Federal do Mato Grosso do Sul, foi observado até o presente momento em
500 amostras de urina coletadas de recém-nascidos internados em UTI
neonatal, feito por reação em cadeia da polimerase, quando em 1% de urinas
se identificou presença de DNA de CMV(dados a serem publicados).
- Líquor: Em casos de Meningoencefalite ou outras alterações neurológicas;
a PCR pode ser realizada no liquor com sensibilidade que varia de 80 a 92% e
especificidade de 98%. Quantidade requerida para análise é de 1,0 mL.
É importante estabelecer parâmetros de coleta do líquor, líquido amniótico
e lavado brônquico alveolar enviando-os ao laboratório sob condições
adequadas de refrigeração, acondicionados em frasco estéril, de preferência
no mesmo dia ou no máximo no dia seguinte, garantindo a integridade das
amostras.
Alterações observadas no líquor em casos de meningoencefalite: a
infecção viral da aracnóide e do líquor causa pleocitose mononuclear com
valores de proteína e glicose normal. Esta síndrome é chamada de meningite
asséptica, por não isolar bactérias, sendo os agentes causadores mais
frequentes, os enterovirus 19
.
- Exames de imagem: Em exames tomográficos podem ser observadas
calcificações cerebrais (77%), ou outras alterações, tais como dilatação
ventricular, atrofia cortical ou anomalias da substância branca 20
.
7.Tratamento:
Crianças que apresentam sintomas clínicos compatíveis com infecção
por CMV deverão ser periodicamente avaliadas quanto à audição e visão, na
intenção de prevenir perda auditiva e alterações no desenvolvimento20
.
Há evidência que recém-nascidos com clínica de CMV, em uso de
ganciclovir pode prevenir perda auditiva e alterações no desenvolvimento,
bem como a melhora em quadros de hepatite colestática 16
.
Durante esse tratamento também é importante monitorar a contagem
de leucócitos e neutrófilos absolutos. Essas alterações são droga-dependente
e, muitas vezes, há necessidade de suspensão da medicação 22,23
. Pacientes
em tratamento com ganciclovir podem apresentar tremores, alterações no
local da infusão (flebite), assim como outros sintomas colaterais como:
náuseas, vômitos, erupção cutânea e febre.
A dose do ganciclovir é de 10mg/Kg/dia dividido em duas doses
administradas por via endovenosa por 2 a 4 semanas durante 60 minutos 22
de acordo com a gravidade da doença. Atualmente pesquisadores sugerem
menor tempo de tratamento na remissão da doença com ganciclovir EV
seguidos por valganciclovir oral na dose de 15 a 18mg/Kg dose única diária
(USA), indicado no tratamento e profilaxia da retinite por CMV e pacientes
imunodeprimidos 23
.
Comércio: Ganciclovir é um nucleosídeo sintético análogo da 2’-
desoxiguanina, que inibe a replicação dos herpes vírus, tanto in vitro como in
vivo. Cymevene ®, ampolas contendo substância seca equivalente a 500 mg
de ganciclovir e aproximadamente 45 mg (2 mEq) de sódio.
Foi observado que pacientes com hepatite colestática têm melhorado os
níveis de bilirrubina direta, AST (aspartato aminotransferase), ALT (alanina
aminotransferase), GGT, (Gama glutamil transpeptidase) e FAL (fosfatase
alcalina) com o uso de ganciclovir. Além do ganciclovir, outro fármaco utilizado
para tratamento de imunocomprometidos, o foscarnet, que reduz a replicação
viral por inibir a enzima DNA viral polimerase 16,24
.
Referências:
1. Demmler-Harrison, GJ. Cytomegalovirus. In: Feigin RD, Cherry JD,
Demmler-Harrison GJ, Kaplan SL, eds. Textbook of Pediatric Infectious
Diseases. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2009. p. 2022.
2. Kapranos N, Petrakou E, Anastasiadou C, Kotronias D. Detection of
herpes simplex virus, cytomegalovirus, and Epstein-Barr virus in the
semenof men attending an infertility clinic. Fertil Steril. 2003; 79(3):
1566 - 1570.
3. Santos DVV, Souza MMR, Gonçalves SHL, Cotta ACS, Melo LAO,
Andrade GMQ, et al. Congenital cytomegalovirus infection in a neonatal
intensive care unit in Brazil evaluated by PCR and association with
perinatal aspects. Rev Inst Med trop S Paulo 2000; 42(3): 129-132.
4. Medeiros RLF, Lemos JAR, Assis MFL, Jesus IM, Santos ECO.
Detecção do citomegalovírus humano em doadores de sangue através
de PCR em tempo real. Cad. Saúde Colet 2007; 15(3): 393 – 400.
5. Margotto PR. Incidence and clinical manifestations of breast milk-
cytomegalovirus infection in low birth weight in newborns. J Perinatol
2005; 25:299-303.
6. Figueiró-Filho EA, Senefonte FRA, Lopes AHA, Morais OO, Souza
Júnior VG, MaiaTL, et al. Toxoplasmose aguda: estudo da freqüência,
taxa de transmissão vertical e relação entre os testes diagnósticos
materno-fetais em gestantes em estado da Região Centro-Oeste do
Brasil. Rev. Bras. Ginecol. Obstet 2005; 27(8): 442-9.
7. Kaneshiro NK. Congenital cytomegalovirus MedlinePlusClinical,2011;
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001343.htm
8. Ogawa H, Suzutani T, Baba Y, Koyano S, Nozawa N, Ishibashi K, et al.
Etiology of severe sensorineural hearing loss in children: independent
impact of congenital cytomegalovirus infection and GJB2 mutations. J
Infect Dis 2007; 195: 782–788
9. Ross SA, Fowler KB, Ashrith G, Stagno S, Britt WJ, Pass RF, et al.
Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection born
to mothers with preexisting immunity. J Pediatr 2006; 148: 332–336.
10.Engman ML, Malm G, Engstrom L, Petersson K, Karltorp E, Tear
Fahnehjelm K, et al. Congenital CMV infection: Prevalence in newborns
and the impact on hearing deficit. Scand J Infect Dis 2008; 40(11):935-
42.
11.Stehel EK, Shoup AG, Owen KE, Jackson GL, Sendelbach DM, Boney
LF, Sánchez PJ, et al. Newborn hearing screening and detection of
congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics 2008; 121(5): 970-975.
12.Miura CS, Miura E, Mombach AB, Chesky M. The prevalence of
congenital cytomegalovirus infection in newborn infants at na intensive
care unit in a public hospital. J Pediatr (Rio J). 2006; 82:46-50.
13.____________.Infections the nervous System. Disponivel em:
02/11/2011.
http://kr.blog.yahoo.com/crygene/438.html?p=3&pm=l&tc=38&tt=125479
7873.
14.Agamanolis, D. P. Neuropathology. Viral Diseases of the Nervous
System-General Principles. Akron: 2011. Cap. 5.
15.Linari M, Lazzarotto T, Venturi V, Papa I, Gabrielli L, Guerra B, et al.
Neonatal cytomegalovirus blood load and risk of sequelae in
symptomatic and asymptomatic congenitally infected newborns.
Pediatrics 2005; 117(1):76-83.
16.Kimberlin DW, Lin CY, Sánchez PJ, Demmler GJ, Dankner W, Shelton
M, et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic
congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous
system: a randomized, controlled trial. J Pediatr. 2003 Jul;143(1):16-25.
17.Yamamoto MA, Aquino VH, Figeueiredo LTM, Mussi-Pinhata
MM.Diagnóstico de infecção congênita e perinatal por citomegalovírus
utilizando a reação em cadeia da polimerase. Rev. Soc. Bras. Med.
Trop 1998. 31(1):19-26.
18.Zanconeta AM, Sampaio PRL, Gomes CM, Peixoto GP, Garrido AG,
Costa MA, Motta LDC, et al. Cytomegalovirus infection pregnancy: to
screen or not to screen? Rev Para Med 2005; 19(2): 71-6.
19. Mello RO, Machado ABP, Senger MB, Corrêa MCM, Júnior LC, Turra
G, Souza CFM, et al. Comparison between qualitative polymerase chain
reaction and PP65 antigenia for the diagnosis of cytomegalovirus
infection in immunosuppressed patients. Rev HCPA 2008; 28(1):16-20.
20.Ornoy A, Diav-Citrin O. Fetal effects of primary and secondary
cytomegalovirus infection in pregnancy. Reprod Toxicol 2006; 21:399.
21.Ozkan TB, Mistik R, Dikici B, Nazlioglu HO. Antiviral therapy in neonatal
cholestatic cytomegalovirus hepatitis. BMC Gastroenteroly 2007; 7: 9.
22.Caldés A, Gil-Vernet S, Armendariz Y, Colom H, Pou L, Niubó J, et al.
Sequential treatment of cytomegalovirus infection or disease with a
short course of intravenous ganciclovir followed by oral valganciclovir:
efficacy, safety, and pharmacokinetics. Transpl Infect Dis 2010
Jun;12(3):204-12.
23.Yousfi MM, Douglas DD. Other Hepatitis Viruses. In: Zakim, Boyer,
editor. Hepatology. 4. Philadelphia: Saunders; 2003. pp. 1063–1072.
24.Rosenthal P. Neonatal Hepatitis and Congenital Infections. In: Suchy F,
editor. Liver Disease in Children. 2. Philadelphia: Lippincott William &
Wilkins; 2001. pp. 239–252.

Mais conteúdo relacionado

Mais procurados (20)

Hepatite B
Hepatite BHepatite B
Hepatite B
 
Câncer de Colo Uterino - do HPV às vacinas de tratamento
Câncer de Colo Uterino - do HPV às vacinas de tratamentoCâncer de Colo Uterino - do HPV às vacinas de tratamento
Câncer de Colo Uterino - do HPV às vacinas de tratamento
 
Cartilha imunizacao
Cartilha imunizacaoCartilha imunizacao
Cartilha imunizacao
 
DST- Hpv
DST- HpvDST- Hpv
DST- Hpv
 
Dengue fique por dentro
Dengue fique por dentroDengue fique por dentro
Dengue fique por dentro
 
História das Vacinas
História das VacinasHistória das Vacinas
História das Vacinas
 
Hepatite b
Hepatite bHepatite b
Hepatite b
 
Doença Falciforme - Bebe
Doença Falciforme - BebeDoença Falciforme - Bebe
Doença Falciforme - Bebe
 
Treinamento dst
Treinamento dstTreinamento dst
Treinamento dst
 
Doenças diarréicas agudas
Doenças diarréicas agudasDoenças diarréicas agudas
Doenças diarréicas agudas
 
TRICOMONÍASE E HERPES GENITAL
TRICOMONÍASE E HERPES GENITALTRICOMONÍASE E HERPES GENITAL
TRICOMONÍASE E HERPES GENITAL
 
Obesidade e gestacao
Obesidade e gestacaoObesidade e gestacao
Obesidade e gestacao
 
Hiv na infância
Hiv na infânciaHiv na infância
Hiv na infância
 
Síndrome da imunodeficiência adquirida (aids)
Síndrome da imunodeficiência adquirida (aids)Síndrome da imunodeficiência adquirida (aids)
Síndrome da imunodeficiência adquirida (aids)
 
Hpv
HpvHpv
Hpv
 
Rubéola
RubéolaRubéola
Rubéola
 
Saúde e Prevenção nas Escolas: Sexualidades e Saúde Reprodutiva
Saúde e Prevenção nas Escolas: Sexualidades e Saúde ReprodutivaSaúde e Prevenção nas Escolas: Sexualidades e Saúde Reprodutiva
Saúde e Prevenção nas Escolas: Sexualidades e Saúde Reprodutiva
 
Biologia - Herpes Genitais
Biologia -  Herpes GenitaisBiologia -  Herpes Genitais
Biologia - Herpes Genitais
 
Hepatites Virais
Hepatites ViraisHepatites Virais
Hepatites Virais
 
Herpes labial e genital
Herpes labial e genitalHerpes labial e genital
Herpes labial e genital
 

Semelhante a Citomegalovirose neonatal

Meningite na Infancia Pediatria Sanar Flix AULA
Meningite na Infancia Pediatria Sanar Flix AULAMeningite na Infancia Pediatria Sanar Flix AULA
Meningite na Infancia Pediatria Sanar Flix AULArafaelileus1
 
sindromes-de-mononucleose INFECTOLOGIA MEDICA
sindromes-de-mononucleose INFECTOLOGIA MEDICAsindromes-de-mononucleose INFECTOLOGIA MEDICA
sindromes-de-mononucleose INFECTOLOGIA MEDICABelinha Donatti
 
Trabalho de biologia oficial
Trabalho de biologia oficialTrabalho de biologia oficial
Trabalho de biologia oficialguestfced19
 
1188746976 saude reprodutiva-doencas_infecciosas_e_gravidez_orientacoes_tecni...
1188746976 saude reprodutiva-doencas_infecciosas_e_gravidez_orientacoes_tecni...1188746976 saude reprodutiva-doencas_infecciosas_e_gravidez_orientacoes_tecni...
1188746976 saude reprodutiva-doencas_infecciosas_e_gravidez_orientacoes_tecni...Pelo Siro
 
EPIDEMIOLOGIA E CONTROLE DAS ENDEMIAS DE TRANSMISSÃO VERTICAL 4.pptx
EPIDEMIOLOGIA E CONTROLE DAS ENDEMIAS DE TRANSMISSÃO VERTICAL 4.pptxEPIDEMIOLOGIA E CONTROLE DAS ENDEMIAS DE TRANSMISSÃO VERTICAL 4.pptx
EPIDEMIOLOGIA E CONTROLE DAS ENDEMIAS DE TRANSMISSÃO VERTICAL 4.pptxJessiellyGuimares
 
Malária: Quadro clínico, diagnóstico e tratamento. Atualização
Malária: Quadro clínico, diagnóstico e tratamento. AtualizaçãoMalária: Quadro clínico, diagnóstico e tratamento. Atualização
Malária: Quadro clínico, diagnóstico e tratamento. AtualizaçãoYoan Rodriguez
 
Diagnóstico e tratamento da hepatite b marcelo simão ferreira 2000
Diagnóstico e tratamento da hepatite b marcelo simão ferreira 2000Diagnóstico e tratamento da hepatite b marcelo simão ferreira 2000
Diagnóstico e tratamento da hepatite b marcelo simão ferreira 2000Nádia Elizabeth Barbosa Villas Bôas
 
PROTOCOLO PARA VIGILÂNCIA E ASSISTÊNCIA DE CASOS SUSPEITOS OU CONFIRMADOS DE ...
PROTOCOLO PARA VIGILÂNCIA E ASSISTÊNCIA DE CASOS SUSPEITOS OU CONFIRMADOS DE ...PROTOCOLO PARA VIGILÂNCIA E ASSISTÊNCIA DE CASOS SUSPEITOS OU CONFIRMADOS DE ...
PROTOCOLO PARA VIGILÂNCIA E ASSISTÊNCIA DE CASOS SUSPEITOS OU CONFIRMADOS DE ...Centro Universitário Ages
 
Vírus cache valley é a causa de malformação
Vírus cache valley é a causa de malformaçãoVírus cache valley é a causa de malformação
Vírus cache valley é a causa de malformaçãoPedro Carvalho
 
Dengue (trabalho Digitado)
Dengue (trabalho Digitado)Dengue (trabalho Digitado)
Dengue (trabalho Digitado)Nathy Oliveira
 
Relato de caso ped 2023.pptx
Relato de caso ped 2023.pptxRelato de caso ped 2023.pptx
Relato de caso ped 2023.pptxFlviaFranchin
 

Semelhante a Citomegalovirose neonatal (20)

Meningite na Infancia Pediatria Sanar Flix AULA
Meningite na Infancia Pediatria Sanar Flix AULAMeningite na Infancia Pediatria Sanar Flix AULA
Meningite na Infancia Pediatria Sanar Flix AULA
 
sindromes-de-mononucleose INFECTOLOGIA MEDICA
sindromes-de-mononucleose INFECTOLOGIA MEDICAsindromes-de-mononucleose INFECTOLOGIA MEDICA
sindromes-de-mononucleose INFECTOLOGIA MEDICA
 
Infecção de transmissão vertical
Infecção de transmissão verticalInfecção de transmissão vertical
Infecção de transmissão vertical
 
Trabalho de biologia oficial
Trabalho de biologia oficialTrabalho de biologia oficial
Trabalho de biologia oficial
 
Varicela 3
Varicela 3Varicela 3
Varicela 3
 
Febre amarela
Febre amarelaFebre amarela
Febre amarela
 
1188746976 saude reprodutiva-doencas_infecciosas_e_gravidez_orientacoes_tecni...
1188746976 saude reprodutiva-doencas_infecciosas_e_gravidez_orientacoes_tecni...1188746976 saude reprodutiva-doencas_infecciosas_e_gravidez_orientacoes_tecni...
1188746976 saude reprodutiva-doencas_infecciosas_e_gravidez_orientacoes_tecni...
 
EPIDEMIOLOGIA E CONTROLE DAS ENDEMIAS DE TRANSMISSÃO VERTICAL 4.pptx
EPIDEMIOLOGIA E CONTROLE DAS ENDEMIAS DE TRANSMISSÃO VERTICAL 4.pptxEPIDEMIOLOGIA E CONTROLE DAS ENDEMIAS DE TRANSMISSÃO VERTICAL 4.pptx
EPIDEMIOLOGIA E CONTROLE DAS ENDEMIAS DE TRANSMISSÃO VERTICAL 4.pptx
 
Malária: Quadro clínico, diagnóstico e tratamento. Atualização
Malária: Quadro clínico, diagnóstico e tratamento. AtualizaçãoMalária: Quadro clínico, diagnóstico e tratamento. Atualização
Malária: Quadro clínico, diagnóstico e tratamento. Atualização
 
Diagnóstico e tratamento da hepatite b marcelo simão ferreira 2000
Diagnóstico e tratamento da hepatite b marcelo simão ferreira 2000Diagnóstico e tratamento da hepatite b marcelo simão ferreira 2000
Diagnóstico e tratamento da hepatite b marcelo simão ferreira 2000
 
PROTOCOLO PARA VIGILÂNCIA E ASSISTÊNCIA DE CASOS SUSPEITOS OU CONFIRMADOS DE ...
PROTOCOLO PARA VIGILÂNCIA E ASSISTÊNCIA DE CASOS SUSPEITOS OU CONFIRMADOS DE ...PROTOCOLO PARA VIGILÂNCIA E ASSISTÊNCIA DE CASOS SUSPEITOS OU CONFIRMADOS DE ...
PROTOCOLO PARA VIGILÂNCIA E ASSISTÊNCIA DE CASOS SUSPEITOS OU CONFIRMADOS DE ...
 
Meningite tuberculosa
Meningite tuberculosaMeningite tuberculosa
Meningite tuberculosa
 
varicela - Copia.ppt
varicela - Copia.pptvaricela - Copia.ppt
varicela - Copia.ppt
 
Vírus cache valley é a causa de malformação
Vírus cache valley é a causa de malformaçãoVírus cache valley é a causa de malformação
Vírus cache valley é a causa de malformação
 
Dengue (trabalho Digitado)
Dengue (trabalho Digitado)Dengue (trabalho Digitado)
Dengue (trabalho Digitado)
 
Aula aids 2005 ok
Aula   aids 2005 okAula   aids 2005 ok
Aula aids 2005 ok
 
Adenopatia
Adenopatia Adenopatia
Adenopatia
 
Relato de caso ped 2023.pptx
Relato de caso ped 2023.pptxRelato de caso ped 2023.pptx
Relato de caso ped 2023.pptx
 
HIV
HIVHIV
HIV
 
Varicela 4
Varicela 4Varicela 4
Varicela 4
 

Mais de Arquivo-FClinico

Ebola Ministério da Saúde
Ebola Ministério da SaúdeEbola Ministério da Saúde
Ebola Ministério da SaúdeArquivo-FClinico
 
Diretrizes brasileiras de diabetes 2013/2014
Diretrizes brasileiras de diabetes 2013/2014Diretrizes brasileiras de diabetes 2013/2014
Diretrizes brasileiras de diabetes 2013/2014Arquivo-FClinico
 
Armazenamento e descarte de medicamentos e materiais
Armazenamento e descarte de medicamentos e materiaisArmazenamento e descarte de medicamentos e materiais
Armazenamento e descarte de medicamentos e materiaisArquivo-FClinico
 
Farmacovigilância - Hospital Sírio Libanês
Farmacovigilância - Hospital Sírio LibanêsFarmacovigilância - Hospital Sírio Libanês
Farmacovigilância - Hospital Sírio LibanêsArquivo-FClinico
 
Barreiras de segurança no processo de medicação unidade internação
Barreiras de segurança no processo de medicação   unidade internaçãoBarreiras de segurança no processo de medicação   unidade internação
Barreiras de segurança no processo de medicação unidade internaçãoArquivo-FClinico
 
Busca ativa de reações adversas a medicamentos ram
Busca ativa de reações adversas a medicamentos   ramBusca ativa de reações adversas a medicamentos   ram
Busca ativa de reações adversas a medicamentos ramArquivo-FClinico
 
Avaliação de prescrição e protocolos de tratamento oncológico
Avaliação de prescrição e protocolos de tratamento oncológicoAvaliação de prescrição e protocolos de tratamento oncológico
Avaliação de prescrição e protocolos de tratamento oncológicoArquivo-FClinico
 
Cristalóides e colóides na prática clínica
Cristalóides e colóides na prática clínicaCristalóides e colóides na prática clínica
Cristalóides e colóides na prática clínicaArquivo-FClinico
 
Medicamentos de atenção especial
Medicamentos de atenção especialMedicamentos de atenção especial
Medicamentos de atenção especialArquivo-FClinico
 
Nomes de medicamentos semelhantes na pronúncia ou na escrita
Nomes de medicamentos semelhantes na pronúncia ou na escritaNomes de medicamentos semelhantes na pronúncia ou na escrita
Nomes de medicamentos semelhantes na pronúncia ou na escritaArquivo-FClinico
 
Fluxo de medicamentos da farmácia oncológica
Fluxo de medicamentos da farmácia oncológicaFluxo de medicamentos da farmácia oncológica
Fluxo de medicamentos da farmácia oncológicaArquivo-FClinico
 
Antidepressivos brats 2012
Antidepressivos brats 2012Antidepressivos brats 2012
Antidepressivos brats 2012Arquivo-FClinico
 
Refluxo gastroesofágico - MS
Refluxo gastroesofágico - MSRefluxo gastroesofágico - MS
Refluxo gastroesofágico - MSArquivo-FClinico
 
Hipertensão arterial - MS
Hipertensão arterial - MSHipertensão arterial - MS
Hipertensão arterial - MSArquivo-FClinico
 
Hipertensão arterial referencias - MS
Hipertensão arterial referencias - MSHipertensão arterial referencias - MS
Hipertensão arterial referencias - MSArquivo-FClinico
 
Epilepsia referencias - MS
Epilepsia referencias - MSEpilepsia referencias - MS
Epilepsia referencias - MSArquivo-FClinico
 

Mais de Arquivo-FClinico (20)

Ebola Ministério da Saúde
Ebola Ministério da SaúdeEbola Ministério da Saúde
Ebola Ministério da Saúde
 
Diretrizes brasileiras de diabetes 2013/2014
Diretrizes brasileiras de diabetes 2013/2014Diretrizes brasileiras de diabetes 2013/2014
Diretrizes brasileiras de diabetes 2013/2014
 
Armazenamento e descarte de medicamentos e materiais
Armazenamento e descarte de medicamentos e materiaisArmazenamento e descarte de medicamentos e materiais
Armazenamento e descarte de medicamentos e materiais
 
Farmacovigilância - Hospital Sírio Libanês
Farmacovigilância - Hospital Sírio LibanêsFarmacovigilância - Hospital Sírio Libanês
Farmacovigilância - Hospital Sírio Libanês
 
Barreiras de segurança no processo de medicação unidade internação
Barreiras de segurança no processo de medicação   unidade internaçãoBarreiras de segurança no processo de medicação   unidade internação
Barreiras de segurança no processo de medicação unidade internação
 
Busca ativa de reações adversas a medicamentos ram
Busca ativa de reações adversas a medicamentos   ramBusca ativa de reações adversas a medicamentos   ram
Busca ativa de reações adversas a medicamentos ram
 
Avaliação de prescrição e protocolos de tratamento oncológico
Avaliação de prescrição e protocolos de tratamento oncológicoAvaliação de prescrição e protocolos de tratamento oncológico
Avaliação de prescrição e protocolos de tratamento oncológico
 
Cristalóides e colóides na prática clínica
Cristalóides e colóides na prática clínicaCristalóides e colóides na prática clínica
Cristalóides e colóides na prática clínica
 
Medicamentos de atenção especial
Medicamentos de atenção especialMedicamentos de atenção especial
Medicamentos de atenção especial
 
Nomes de medicamentos semelhantes na pronúncia ou na escrita
Nomes de medicamentos semelhantes na pronúncia ou na escritaNomes de medicamentos semelhantes na pronúncia ou na escrita
Nomes de medicamentos semelhantes na pronúncia ou na escrita
 
Fluxo de medicamentos da farmácia oncológica
Fluxo de medicamentos da farmácia oncológicaFluxo de medicamentos da farmácia oncológica
Fluxo de medicamentos da farmácia oncológica
 
Antidepressivos brats 2012
Antidepressivos brats 2012Antidepressivos brats 2012
Antidepressivos brats 2012
 
Osteoporose
OsteoporoseOsteoporose
Osteoporose
 
Refluxo gastroesofágico - MS
Refluxo gastroesofágico - MSRefluxo gastroesofágico - MS
Refluxo gastroesofágico - MS
 
Osteoporose -MS
Osteoporose -MSOsteoporose -MS
Osteoporose -MS
 
Hipertensão arterial - MS
Hipertensão arterial - MSHipertensão arterial - MS
Hipertensão arterial - MS
 
Hipertensão arterial referencias - MS
Hipertensão arterial referencias - MSHipertensão arterial referencias - MS
Hipertensão arterial referencias - MS
 
Glaucoma - MS
Glaucoma - MSGlaucoma - MS
Glaucoma - MS
 
Epilepsia - MS
Epilepsia - MSEpilepsia - MS
Epilepsia - MS
 
Epilepsia referencias - MS
Epilepsia referencias - MSEpilepsia referencias - MS
Epilepsia referencias - MS
 

Citomegalovirose neonatal

  • 1. CITOMEGALOVIROSE NEONATAL Elaborado em 07/12/2011. 1 Durval Batista Palhares & 2 Paula Cristhina Niz Xavier 1 Pediatra, Neonatologista, Professor Titular Pediatria/FAMED/UFMS; 2 Farmacêutica, Mestre em Ciência da Saúde, Doutoranda do Programa de Pós-graduação em Saúde e Desenvolvimento na região Centro-Oeste (UFMS) Introdução: Citomegalovírus (CMV) é um vírus que comumente infecta pessoas de todas as idades, raças e grupos étnicos, pessoas de diferentes contextos socioeconômicos, culturais e geográficos. Embora a maioria das infecções por CMV são assintomáticas ou causam doenças leves, em recém-nascidos e crianças imunodeprimidas, o vírus pode causar doença grave 1 . 1.Virologia: CMV é um membro da família Herpesvirus, juntamente com Epstein-Barr (EBV); vírus herpes simplex (HSV) 1 e 2; vírus varicela-zoster (VZV) e herpesvírus humano (HHV) -6, -7, e -8. Esses vírus apresentam todas as propriedades de ação, incluindo um genoma de DNA de fita dupla, um capsídeo e um envelope viral2 . Esses vírus também apresentam propriedades biológicas de latência e reativação, que causam infecções recorrentes. 2. Epidemiologia e transmissão:
  • 2. Estudos soro epidemiológicos mostraram que a prevalência de anticorpos para CMV é influenciada pela idade, posição geográfica, cultura, estado socioeconômico e práticas de educação infantil. Em países desenvolvidos, como Estados Unidos e Reino Unido, 60 a 80% da população adulta serão infectados pelo CMV na vida adulta. Durante o período de infecção, o CMV, como outros vírus, é liberado através de diversos exsudatos, como: urina, fezes, sangue, sêmen, excreção cervical, saliva, leite materno e lágrima 3 . No Brasil, estudos têm demonstrado prevalência de anticorpos IgG para CMV em gestantes na ordem de 65.5% a 92% 3 e alta incidência da infecção congênita a CMV devido a transmissão materno-fetal que pode ocorrer após a infecção primária ou recorrente 4 . 3.Infecção congênita: A infecção causada pelo citomegalovírus, também conhecida como doença de inclusão citomagálica é adquirida intra-útero por via transplacentária, diferente da perinatal que, acontece durante a passagem pelo canal de parto infectado ou pelo aleitamento. A infecção ocorre em aproximadamente 0.2 a 2.5% dos recém- nascidos. A maioria é assintomática quando apenas 10 a 15% mostram-se com sintomas ao nascimento. Nos recém-nascidos gravemente infectados, a mortalidade pode chegar a 30% 2 . A transmissão pode ocorrer durante o parto, o aleitamento materno ou por transfusão sanguínea 5,6 . Em estudos feitos por Santos et al., 20004 , dos 292 recém nascidos estudados, 20 (6,8%) foram positivos na urina durante a primeira semana de vida, indicando infecção congênita. 4. Manifestações Clinicas: Os sinais clínicos mais frequentes são petéquias (76%), icterícia e hepatomegalia (60%). Os sinais neurológicos não são específicos em 53% dos casos, observando-se microcefalia, podendo os recém-nascidos apresentar quadro de hipotonia com sonolência (27%), dificuldade de sucção (19%), espasticidade, hemiparesia ou convulsões (7%)7 . Outros sinais
  • 3. também podem ser observados como: Coriorretinite, problemas pulmonares, esplenomegalia e baixo peso ao nascimento. 5.Prognóstico: Lactentes infectados podem apresentar sequelas, como surdez neuro- sensorial, que é mais frequente, atingindo 57%. Esta alteração torna-se clinicamente aparente nos três primeiros anos de vida. Por esse motivo, devem ser efetuados exames audiométricos e avaliações do desenvolvimento periódicos, independente da infecção ser ou não assintomática 8,9,10,11 . Até 90% das crianças que têm sintomas de infecção pelo CMV ao nascimento apresentarão anormalidades no decorrer de sua existência. Apenas 5 – 10% das crianças sem sintomas terão esses problemas7 . Quanto mais precoce a transmissão da infecção da mãe para o feto, pior é o prognóstico e maior a chance de malformações (MF) graves 12. Sequelas Neurológicas: A infecção pelo CMV pode desenvolver-se em algum estágio da gravidez e pode continuar após o nascimento. Crianças com infecção congênita pelo CMV têm vários envolvimentos cerebrais, assim como outros órgãos. A Infecção durante o pré-natal frequentemente causa necrose do tecido cerebral, especialmente das paredes dos ventrículos laterais. Calcificações de áreas necróticas podem ser detectadas por imagem. Infecção durante o primeiro trimestre pode desenvolver o processo de migração neuronal, causando microcefalia e displasia cortical. Em alguns casos, a infecção por CMV fetal, destrói grande parte do cérebro causando encefalia ou esquizoencefalia, ocasionada por isquemia induzida pela infecção. Dentre as sequelas neurológicas pode-se observar calcificações cerebrais periventriculares 13,14,15,16. 6.Diagnóstico: O diagnóstico laboratorial da infecção pelo CMV pode ser feito por diferentes métodos, que incluem:
  • 4. - exame direto de amostras (por microscopia eletrônica, demonstração de células com corpúsculos característicos e detecção de antígenos ou DNA viral). - isolamento viral em culturas celulares 17 . - Sorologia. No Brasil, os estudos têm demonstrado uma prevalência de anticorpos IgG para CMV em gestantes na ordem de 66,5% a 92% 6 . O fator agravante é que os testes por sorologias podem ser falhos em 50% dos casos de infecção aguda 18 ou se houver a necessidade de se diferenciar uma infecção primária de uma reinfecção ou reativação pelo CMV sugere-se utilização de técnicas rápidas, sensíveis e específicas para o diagnóstico. - Exames de Biologia molecular: A detecção de ácido nucléico viral pela reação em cadeia da Polimerase (amplificação do DNA viral) em espécimes clínicos (amostras de sangue, urina, saliva, líquor, etc.) tem permitido definir diferentes diagnósticos 4, 18 . Nos últimos anos, a reação em cadeia da polimerase (PCR) vem sendo amplamente utilizada na detecção genômica de CMV, possuindo sensibilidade superior a outros métodos usualmente utilizados. Tal metodologia pode oferecer resultados qualitativos e quantitativos, apresentando maior flexibilidade como os materiais em teste, permitindo armazenar amostras a -20ºC até o processamento, e a possibilidade de repetir os testes em casos de resultados duvidosos, devido a utilização de pequenos volumes do material clínico 4 . Na PCR, a utilização de sangue, urina ou saliva pode vir a se tornar “padrão ouro” no diagnóstico tardio da infecção congênita de CMV, dados as suas vantagens em relação aos métodos clássicos de diagnóstico desta situação 19 . Um estudo em andamento na Universidade Federal do Mato Grosso do Sul, foi observado até o presente momento em 500 amostras de urina coletadas de recém-nascidos internados em UTI neonatal, feito por reação em cadeia da polimerase, quando em 1% de urinas se identificou presença de DNA de CMV(dados a serem publicados).
  • 5. - Líquor: Em casos de Meningoencefalite ou outras alterações neurológicas; a PCR pode ser realizada no liquor com sensibilidade que varia de 80 a 92% e especificidade de 98%. Quantidade requerida para análise é de 1,0 mL. É importante estabelecer parâmetros de coleta do líquor, líquido amniótico e lavado brônquico alveolar enviando-os ao laboratório sob condições adequadas de refrigeração, acondicionados em frasco estéril, de preferência no mesmo dia ou no máximo no dia seguinte, garantindo a integridade das amostras. Alterações observadas no líquor em casos de meningoencefalite: a infecção viral da aracnóide e do líquor causa pleocitose mononuclear com valores de proteína e glicose normal. Esta síndrome é chamada de meningite asséptica, por não isolar bactérias, sendo os agentes causadores mais frequentes, os enterovirus 19 . - Exames de imagem: Em exames tomográficos podem ser observadas calcificações cerebrais (77%), ou outras alterações, tais como dilatação ventricular, atrofia cortical ou anomalias da substância branca 20 . 7.Tratamento: Crianças que apresentam sintomas clínicos compatíveis com infecção por CMV deverão ser periodicamente avaliadas quanto à audição e visão, na intenção de prevenir perda auditiva e alterações no desenvolvimento20 . Há evidência que recém-nascidos com clínica de CMV, em uso de ganciclovir pode prevenir perda auditiva e alterações no desenvolvimento, bem como a melhora em quadros de hepatite colestática 16 . Durante esse tratamento também é importante monitorar a contagem de leucócitos e neutrófilos absolutos. Essas alterações são droga-dependente e, muitas vezes, há necessidade de suspensão da medicação 22,23 . Pacientes em tratamento com ganciclovir podem apresentar tremores, alterações no local da infusão (flebite), assim como outros sintomas colaterais como: náuseas, vômitos, erupção cutânea e febre. A dose do ganciclovir é de 10mg/Kg/dia dividido em duas doses administradas por via endovenosa por 2 a 4 semanas durante 60 minutos 22
  • 6. de acordo com a gravidade da doença. Atualmente pesquisadores sugerem menor tempo de tratamento na remissão da doença com ganciclovir EV seguidos por valganciclovir oral na dose de 15 a 18mg/Kg dose única diária (USA), indicado no tratamento e profilaxia da retinite por CMV e pacientes imunodeprimidos 23 . Comércio: Ganciclovir é um nucleosídeo sintético análogo da 2’- desoxiguanina, que inibe a replicação dos herpes vírus, tanto in vitro como in vivo. Cymevene ®, ampolas contendo substância seca equivalente a 500 mg de ganciclovir e aproximadamente 45 mg (2 mEq) de sódio. Foi observado que pacientes com hepatite colestática têm melhorado os níveis de bilirrubina direta, AST (aspartato aminotransferase), ALT (alanina aminotransferase), GGT, (Gama glutamil transpeptidase) e FAL (fosfatase alcalina) com o uso de ganciclovir. Além do ganciclovir, outro fármaco utilizado para tratamento de imunocomprometidos, o foscarnet, que reduz a replicação viral por inibir a enzima DNA viral polimerase 16,24 . Referências: 1. Demmler-Harrison, GJ. Cytomegalovirus. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler-Harrison GJ, Kaplan SL, eds. Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2009. p. 2022. 2. Kapranos N, Petrakou E, Anastasiadou C, Kotronias D. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus, and Epstein-Barr virus in the semenof men attending an infertility clinic. Fertil Steril. 2003; 79(3): 1566 - 1570. 3. Santos DVV, Souza MMR, Gonçalves SHL, Cotta ACS, Melo LAO, Andrade GMQ, et al. Congenital cytomegalovirus infection in a neonatal intensive care unit in Brazil evaluated by PCR and association with perinatal aspects. Rev Inst Med trop S Paulo 2000; 42(3): 129-132. 4. Medeiros RLF, Lemos JAR, Assis MFL, Jesus IM, Santos ECO. Detecção do citomegalovírus humano em doadores de sangue através de PCR em tempo real. Cad. Saúde Colet 2007; 15(3): 393 – 400. 5. Margotto PR. Incidence and clinical manifestations of breast milk- cytomegalovirus infection in low birth weight in newborns. J Perinatol 2005; 25:299-303. 6. Figueiró-Filho EA, Senefonte FRA, Lopes AHA, Morais OO, Souza Júnior VG, MaiaTL, et al. Toxoplasmose aguda: estudo da freqüência, taxa de transmissão vertical e relação entre os testes diagnósticos
  • 7. materno-fetais em gestantes em estado da Região Centro-Oeste do Brasil. Rev. Bras. Ginecol. Obstet 2005; 27(8): 442-9. 7. Kaneshiro NK. Congenital cytomegalovirus MedlinePlusClinical,2011; http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001343.htm 8. Ogawa H, Suzutani T, Baba Y, Koyano S, Nozawa N, Ishibashi K, et al. Etiology of severe sensorineural hearing loss in children: independent impact of congenital cytomegalovirus infection and GJB2 mutations. J Infect Dis 2007; 195: 782–788 9. Ross SA, Fowler KB, Ashrith G, Stagno S, Britt WJ, Pass RF, et al. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection born to mothers with preexisting immunity. J Pediatr 2006; 148: 332–336. 10.Engman ML, Malm G, Engstrom L, Petersson K, Karltorp E, Tear Fahnehjelm K, et al. Congenital CMV infection: Prevalence in newborns and the impact on hearing deficit. Scand J Infect Dis 2008; 40(11):935- 42. 11.Stehel EK, Shoup AG, Owen KE, Jackson GL, Sendelbach DM, Boney LF, Sánchez PJ, et al. Newborn hearing screening and detection of congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics 2008; 121(5): 970-975. 12.Miura CS, Miura E, Mombach AB, Chesky M. The prevalence of congenital cytomegalovirus infection in newborn infants at na intensive care unit in a public hospital. J Pediatr (Rio J). 2006; 82:46-50. 13.____________.Infections the nervous System. Disponivel em: 02/11/2011. http://kr.blog.yahoo.com/crygene/438.html?p=3&pm=l&tc=38&tt=125479 7873. 14.Agamanolis, D. P. Neuropathology. Viral Diseases of the Nervous System-General Principles. Akron: 2011. Cap. 5. 15.Linari M, Lazzarotto T, Venturi V, Papa I, Gabrielli L, Guerra B, et al. Neonatal cytomegalovirus blood load and risk of sequelae in symptomatic and asymptomatic congenitally infected newborns. Pediatrics 2005; 117(1):76-83. 16.Kimberlin DW, Lin CY, Sánchez PJ, Demmler GJ, Dankner W, Shelton M, et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr. 2003 Jul;143(1):16-25. 17.Yamamoto MA, Aquino VH, Figeueiredo LTM, Mussi-Pinhata MM.Diagnóstico de infecção congênita e perinatal por citomegalovírus utilizando a reação em cadeia da polimerase. Rev. Soc. Bras. Med. Trop 1998. 31(1):19-26. 18.Zanconeta AM, Sampaio PRL, Gomes CM, Peixoto GP, Garrido AG, Costa MA, Motta LDC, et al. Cytomegalovirus infection pregnancy: to screen or not to screen? Rev Para Med 2005; 19(2): 71-6. 19. Mello RO, Machado ABP, Senger MB, Corrêa MCM, Júnior LC, Turra G, Souza CFM, et al. Comparison between qualitative polymerase chain reaction and PP65 antigenia for the diagnosis of cytomegalovirus infection in immunosuppressed patients. Rev HCPA 2008; 28(1):16-20. 20.Ornoy A, Diav-Citrin O. Fetal effects of primary and secondary cytomegalovirus infection in pregnancy. Reprod Toxicol 2006; 21:399. 21.Ozkan TB, Mistik R, Dikici B, Nazlioglu HO. Antiviral therapy in neonatal cholestatic cytomegalovirus hepatitis. BMC Gastroenteroly 2007; 7: 9.
  • 8. 22.Caldés A, Gil-Vernet S, Armendariz Y, Colom H, Pou L, Niubó J, et al. Sequential treatment of cytomegalovirus infection or disease with a short course of intravenous ganciclovir followed by oral valganciclovir: efficacy, safety, and pharmacokinetics. Transpl Infect Dis 2010 Jun;12(3):204-12. 23.Yousfi MM, Douglas DD. Other Hepatitis Viruses. In: Zakim, Boyer, editor. Hepatology. 4. Philadelphia: Saunders; 2003. pp. 1063–1072. 24.Rosenthal P. Neonatal Hepatitis and Congenital Infections. In: Suchy F, editor. Liver Disease in Children. 2. Philadelphia: Lippincott William & Wilkins; 2001. pp. 239–252.