Dan linetzky waitzberg dieta, nutrição e câncer - 3

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Dan linetzky waitzberg dieta, nutrição e câncer - 3

  1. 1. Relações entre Nutrição, Dieta e Carcinogênese
  2. 2. Bases Moleculares das Interações entre Nutrientes e Carcinogênese INTRODUÇÃO Muito embora meios químicos para inibir a ação de um carcinógeno tenham sido descritos desde 1928, Wattenberg' foi O responsável por enfatizar as possibili- dades nesta área de pesquisa do câncer. Wattenberg di- vidiu a inibição da carcinogênese em três categorias: compostos que previnem a formação de carcinógenos ou precursores de carcinógenos (agentes preventivos), substâncias que inibem através da prevenção da reação do carcinógeno com alvos em tecidos específicos (agen- tes bloqueadores), e compostos que agem após a expo- sição a carcinógenos e suprimem a expressão da neoplasia em células expostas (agentes supressores). Outros ampliaram o esquema de intervenção em três par- tes de Wattenberg de maneira a incluir quase 50 mecanis- mos de inibição da carcinogênese e da mutagêneseê, mas as categorias de Wattenberg ainda são a base primária dos mecanismos de inibição. A vitamina C é um exemplo de agente de prevenção. Animais que recebem nitrito mais uma amina nitrosatável, amido ou uréia formam os compostos nitrosos correspon- dentes e, assim, desenvolvem diversas neoplasias. Entre- tanto, a vitamina C administrada simultaneamente reage pre- ferencialmente com o nitrito e evita a formação de carcinógeno". Fenóis vegetais como os ácidos gálico, ferúlico e caféico também reagem com nitrito e, assim, evi- tam a formação de nitrosamina". Um polifenol vegetal, o áci- do elágico, é um exemplo de um agente bloqueador; ele rea- ge prontamente com a forma ativa, o epoxide diol, do carcinógeno ubíquo benzo[a]pireno e inibe a formação de aduções de DNA do benzojajpireno". Muitas substâncias atuam como agentes supressores, tais como betacaroteno, vitamina E, selênio e ácido fólico. Todas são efetivas nas fases de proliferação e progressão da carcinogênese'<". Classes estruturais específicas de compostos e seus mecanismos de ação serão discutidos aqui. CAPíTULO 13 Elizabefh K. Weisburger COMPOSTOS FENÓLICOS Compostos fenólicos ou hidroxilados (fenóis, polifenóis, flavonas) foram alguns dos primeiros a serem reconhecidos como agentes quimiopreventivos vegetais. O isolamento do indole-3-carbinol de couve-de-bruxelas levou à investigação dos seus efeitos. A substância intensificou a atividade das oxidases microssômicas de função mista e induziu a atividade da enzima que leva a 2-hidroxilação do estradiol, uma ação benéfica já que a razão de 2/16 de hidroxiesterona foi aumen- tada. Desta forma, este indole pode ser útil no tratamento do câncer, bem como na quimioprevenção da doença". A descoberta do indole-3-carbinollevou a outros traba- lhos com compostos de ocorrência natural. Compostos quimiopreventivos encontrados no café, notadamente kahweol e cafestrol, induziram a atividade da glutationa S-transferase7 • Esta enzima de fase 2 facilita a conjugação de metabólitos de xenobióticos a uma forma mais solúvel, pron- tamente eliminada. Já se propôs que a indução de enzirnas de fase 2 é em si um mecanismo importante e suficiente de quimioprevenção do câncer". Entretanto, muitos fenóis e polifenóis vegetais induzem também enzirnas da fase 1; em um estudo envolvendo várias dessas substâncias, examinou-se o citocromo P450 2BI hepático de ratos". Os efeitos variavam, dependendo dos compostos e das idades dos animais dos quais os microssomos foram obtidos. Alguns desses polifenóis incluíam os do chá, que surgiram como compostos quimiopreventivos em diversos testes com animais". A vitamina C e os polifenóis do chá inibiam a formação de nitrosamina em voluntários humanos que comiam carne de peixe rica em aminas". Níveis elevados de nitrito estavam pre- sentes nesses experimentos, mas níveis baixos de nitrito são encontrados em muitos alimentos processados, especialmente carnes, usados como um preservativo para evitar o cresci- mento de Clostridium botulinum. Muitos vegetais contêm níveis apreciáveis de nitratos, que após a sua absorção po- dem ser encontrados na saliva. A flora bucal reduz então o 141
  3. 3. nitrato em nitrito, que é deglutido. A formação de nitro- saminas ou nitrosamidas é possível com qualquer amina ou amido nitrosatável no estômago, mas a presença simultânea de fenólicos vegetais bloqueia a reação de nítrosação-'?". Além da nitrosação, vários fenóis vegetais são inibidores efetivos da carcinogenicidade de nitrosaminas preformadas ou sintéticas. Desta forma, os fenóis vegetais capturam a porção resultante do metabolismo da nitro- samina, evitando a alquilação do DNA celular e inibindo a carcinogênese (Fig. 13.1). Em experimentos com modelos animais, os fenóis vege- tais protegiam contra nitrosaminas que visam o esôfago'", os pulmões", o estômago glandular" e o cólon". Os fenóis e polifenóis tiveram um efeito amplo e abrangente na ativa- ção da nitrosamina e diminuíram as lesões hepáticas pré- cancerosas induzidas em ratos por dietilnitrosamina". Os compostos fenólicos vegetais possuem propriedades antioxidantes, e o metabolismo a um intermediário ativo é es- sencial para muitos dos eventos no processo carcinogênico. Os fenóis vegetais auxiliam, portanto, o bloqueio dessa eta- pa crucial'I-". Os efeitos podem variar dependendo do P450 específico envolvido e da estrutura do fenol ou polifenol ve- getal13•20. Polifenóis vegetais podem inibir ou induzir seleti- vamente membros da família P450 das enzimas oxidantes ou podem agir como armadilhas (capturadores) de radicais eletrofílicos. Muitos vegetais comuns contêm compostos quirniopre- ventivos" (Fig. 13.2); alguns derivados de vegetais possuem naturezas diversas. Alguns exemplos incluem o resveratrol, um composto poli-hidroxi encontrado em uvas e vinho tinto"; as betacianinas da beterraba-'; as procianidinas das semen- tes de uva"; a quercetina, encontrada em muitas plantas; as flavonas dos derivados de soja"; e a curcumina das especia- rias". Os polifenóis do chá, sozinhos ou combinados com outros agentes, mostraram-se quimioprotetores eficazes". Os polifenóis vegetais também capturam radicais livres ou ativos. Espécies radicais de oxigênio incluem oxigênio singleto, radicais peroxi, ânion superóxido e radicais hidroxil, todos com efeitos nocivos no processo de carcinogênese quírnica27•29. Os compostos fenólicos também inibem a oxida- ção metabólica do ácido araquidônico em prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e ácido hidroxieicosa-tetraenóico. A conversão em prostaglandinas envolve ciclooxigenase e hidroxiperoxidase; algumas aminas aromáticas atuam como substratos dessas enzimas e são convertidas em formas ati- vas. Um outro componente, a lipooxigenase, está envolvido na promoção de inflamação e tumor. Os antioxidantes que ini- bem a lipooxigenase são inibidores importantes da promoção do tumor engendrado pelo metabolismo do ácido araqui- dônico. Os constituintes vegetais, como quercetina, vitami- na E, flavonóis e curcumina, suprimem a reação inflamatória. Por exemplo, a curcurnina inibe a ciclooxigenase e a lipooxi- genase"; em um caso, esta atividade deveu-se à inibição da ativação do fator nuclear Kappa-B". Diminuiu ainda a resis- tência a apoptose (morte celular programada) em um modelo de câncer de cólon em camundongos transgênicos" e supri- miu a expressão dos proto-oncogenes carcinógeno-induzidos c-Ha-ras e C-fO~3 e c-jun e c-myc": Há mecanismos propostos para outros casos em que a curcumina mostrou atividade quimiopreventiva. A curcumina inibiu a ligação de DNA do benzojajpireno", tanto in vivo como in vuro", Levou a uma redução nas atividades ca- taliticas das fosfolipases envolvidas na liberação de ácido araquidônico dos fosfolipídeos celulares, diminuindo, assim, a probabilidade de oxidação subseqüente" A curcumina pareceu suprimir a expressão do gene da sintase induzível de óxido nítrico" e, portanto, a produção de óxido nítrico". A inibição da proteína cinase" e de diversos fatores de trans- crição celular":" foi atribuída à curcumina. A curcumina in- duziu a apoptose em células de câncer's". Assim, a curcurnina agiu de uma maneira pleitrópica em vários experimentos em modelos diversos. A aplicação a seres humanos requer mais documentação. Compostos estruturalmente semelhantes à curcumina são a capsaicina, o ingrediente picante do chili (pimenta ou pimen- tão picante), e o gingerol, a substância ativa da raiz do gen- gibre. E não é surpresa que ambas as substâncias sejam se- melhantes à curcumina em suas ações como agentes quimioprotetores". Seu uso como agentes medicinais prova- velmente obscureceu sua ação quimioprotetora potencial. Compostos fenólicos vegetais podem ser efetivos em todos os estágios do processo carcinogênico ao suprimir a formação de carcinógenos, desativando os metabólitos ati- vos, inibindo o processo de ativação e inibindo a promoção de inflamação e do tumor. Membros selecionados dessa classe podem até mesmo interferir nos estágios posteriores da carcinogênese ao causar apoptose e inibir fatores de transcrição celular. ISOTIOCIANATOS Vegetais crucíferos e seus semelhantes são uma fonte im- portante de compostos de prevenção ao câncer encontrados nos alimentos. Estes vegetais, que incluem couve, repolho e brócoli, contêm glucosinolatos, que são complexos de glicose com um isotiocianato aril (ITC). Quando o vegetal é esmagado ou cortado, a enzima mirosinase divide o comple- xo, gerando glicose e um ITe. Os ITCs são responsáveis pelo gosto marcante de diversos alimentos e agentes flavorizantes, incluindo mostarda, almeirão (chicória), agrião, couve e wasabi (raiz forte), As brassíceas incluem mais de 350 gêne- ros, com mais de 3.000 espécies e todas as investigadas sin- tetizam glicosinolatos", provavelmente como uma defesa contra predadores. Além disso, cerca de 500 espécies de ve- R" N - N / R o Fig. 13.1 - Captura da porção resultante do metabolismo de nitrosaminas por fenóis, o que evita a a/qui/ação. 142 ,/ CAPiTULO 13
  4. 4. COOH H,cO~COOH OH * HO HO HO OH 2 OH OH O O O H3CO ~ -:/' -:?' OCH3 HO OH ~ HO OH 4 O OH OH OH HO OH O OH 2 2 -:?' ~ OH HO o 6 HO O 7 8 9 CAPiTULO 13 143 ~N=C=S ~ 10 11 12 uN=C=S 13 14 15 16 Fig. 13.2 - Estruturas de agentes quimiopreventivos: 1. Ácido gálico; 2. Ácido ferúlico; 3. Resveratrol; 4. Curcumina; 5. Ácido elágico; 6. Quercetina; 7. Genisleína; 8. Limoneno; 9. Álcool peri/i/; 10. Fenetil isotiocianato (PEITC); 11. 1-isocianato-(4-R) metilsulfini/ butano (sulforafano); 12. 7-meti/sulfini/heptil isotiocianato; 13. Benzi/isotiocianato (BITe); 14. 8-metilsulfiniloctil isotiocianato; 15. SIiI sulfeto (diali! sulfeto); 16. Inositol.
  5. 5. getais não-crucíferos contêm um ou mais glicosinolatos (Ta- bela 13.1)45.Algumas frutas foram recentemente identificadas como fontes de ITCs46.Como no caso de muitos compostos derivados de plantas, os níveis de ITCs dependem das con- dições de plantio, cultivo e crescimento". Os vegetais crucíferos normalmente contêm até 1% de seu peso seco como glicosinolatos; isto, aliado ao consu- mo relativamente elevado de vegetais crucíferos, torna essa família de substâncias quimioprotetoras particularmente im- portante para os seres humanos. Descobriu-se que muitos ITCs bloqueiam os efeitos carcinogênicos de diferentes ti- pos estruturais de carcinógenos. Um dos que têm atividade mais robusta é o sulforafano [l-isotiocianato-( 4R)-metilsulfinil butano ]48.49.Outros indutores efetivos de enzimas foram identificados no agrião, notadamente os isocianatos 7-metilsulfinilheptil e 8-metil- sulfrniloctil; esses compostos têm uma potência 1-25 vezes maior do que o fenetilisotiocianato, isolado anteriormente do agrião>'. Foram feitos esforços consideráveis no estudo dos efei- tos anticarcinogênicos dos ITCs e do seu mecanismo de ação":", O grupo dos isotiocianatos reage com nucleófilos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio para produzir carbamatos, tiocarbamatos ou tiouréias. Essas reações têm sido úteis para a identificação dos ITCS8. Dentro da célula, os ITCs podem influenciar a indução tanto das enzirnas da fase 1 quanto da fase 2. Em testes celulares, o benzilisotiocianato ligou-se a, e portanto inativava o p citocromo P4502EI54,55.Em um outro estudo celular, o benzilisotiocianato inativou o P450 2B 156;es- tudos posteriores mostraram que inativava os citocromos P450s 1A1, 1A2, 2B1 e 2E1 de ratos, bem como os P450s 2B6 e 2D6 de humanosss,57,s8.Em um estudo da dieta humana, ve- getais crucíferos aumentavam a atividade do citocromo P450 1A259,6().Entretanto, polimorfismos genéticos podem alterar os efeitos benéficos dos vegetais=". Nos tabagistas, a ingestão Tabela 13.1 Famílias de Plantas que Contêm Glucosinolatos45 Bataceae Brassicaceae Brelschneideraceae Capparaceae Caracaceae Euphorbiacaea Gyrostemonaceae Umnanlhaceae Moringaceae Pentadiplandraceae Phytolaccaceae Pittosporaceae Reredaceae Tovariaceae Tropaeolaceae 144 de agrião, uma boa fonte de fenetilisotiocianato, levou à ini- bição da ativação metabólica de 4-(metilnitrosamino)-1-(3- piridil)-l-butanona, um dos principais carcinógenos do taba- c063.A este respeito, os estudos de animais e humanos con- cordam que o fenetili-sotiocianato tem uma ação protetora". O maior efeito dos isotiocianatos pode ser a sua indução de mais de 12 enzimas protetoras da fase 28,52.Os níveis intracelulares totais dos ITCs dietéticos, como conjugados de glutadiona, eram necessários para aumentar a glutationa intracelular e induzir as enzimas da fase 265.A sulforanona era especialmente potente em aumentar a expressão de glutationa S-transferase, oxirredutase da quinona NADPH e síntese de gama-glutarnilcisteína. Misturas de ITCs tiveram uma ação sinergística na supra-regulação de enzirnas da fase 266.Os ITCs também foram eficazes durante a fase de pós- iniciação da carcinogênese, induzindo a apoptose em mode- los animais e in vitro67,68. Testes dietéticos com humanos reforçaram o conceito de que o consumo de vegetais crucíferos aumentava os níveis de glutadiona S-transferase e outras enzimas benéficas=". Vegetais crucíferos contêm substâncias capazes de ini- bir processos oxidativos que levam a carcinógenos ativos, mas provavelmente são ainda mais efetivos como indutores das principais enzirnas da fase 2. Com a diversidade de plan- tas disponíveis como alimento, a inclusão desses vegetais na dieta regular seria um meio prudente de quimioprevenção do câncer. VEGETAIS ALLIUME RISCO DE CÁNCER Vegetais Allium que incluem alho, cebolas, alho-poró, cebolinhas, chalotas e cebolinhas-verdes, são agentes flavorizantes muito presentes na culinária em geral. A quí- mica interessante e normalmente complexa dos compostos de allium foi descrita", Vários experimentos animais mostra- ram a ação inibidora dos compostos de allium contra dife- rentes tipos de carcinógenos químicos em diferentes órgãos, incluindo a mama, o cólon, a pele, o útero, o esôfago e os pulmões 72,73.Embora estudos epidemiológicos do risco de câncer e o consumo de allium sejam menos definitivos, o alho parece proteger contra o câncer de estômago e colorretal. O consumo de alho e o risco de câncer de pulmão e mama não parecem estar relacionados". Os compostos protetores nos vegetais allium são sulfetos alil, incluindo dialil sulfeto e dialil dissulfeto. Vári- os outros sulfetos estão presentes, mas o grupo alil é neces- sário para a atividade protetora, especialmente como um indutor de glutationa transferase". Como no caso .dos ITCs e dos compostos fenólicos, os compostos allium podem agir em fases diferentes do pro- cesso carcinogênico. Em um experimento, o dialil sulfeto e o dialil dissulfeto induziram o P450 (CYP) 3A2, 2BI e 2B2; inibiram a formação de epoxide ativo da aflatoxina Bl; mas aumentaram o conjugado de glutadiona da aflatoxina. A conclusão [mal foi de que o dialil sulfeto favorecia tanto as enzimas de fase I e 2, enquanto o dialil dissulfeto susten- tavam os níveis das enzirnas da fase 276.O diali sulfeto é oxi- dado no sulfóxido e na sulfona por CYP 2EI, mas esses com- postos são inibidores competitivos de CYP 2EI; assim, o metabolismo oxidante inicial de muitos carcinógenos foi ini- bido ". Além de suprimir a bioativação, os compostos allium inibiam a atividade de ciclooxigenase e lipooxigenase, induziam a apoptose e inibiam a proliferação celular em cé- CAPíTULO 13
  6. 6. lulas de tumor de cólon em humanos". O efeito pode depen- der em parte do bloqueio da progressão do ciclo celular (na fase GiM) pelo alil sulfeto". Os compostos allium podem ter também um papel na regulação da célula normal'", Assim, os compostos allium, como no caso dos ITCs, são efetivos contra fases diferentes do processo carcinogênico, Sua relevância aos humanos precisa ser esclareci da. OUTRAS SUBST ANclAS QUIMIOPREVENTIVAS Vários outros componentes alimentares mostraram ativi- dade inibora contra a carcinogênese em modelos animais. Por exemplo, o limoneno, encontrado em óleos cítricos e al- gumas plantas aromáticas, mostrou atividade contra tumo- res quimicamente induzidos em roedores. Seus metabólitos, o ácido pen1ico e o álcool perilil, parecem inibir a função das oncoproteínas". Os carotenóides, encontrados em cenouras e vários ou- tros vegetais, demonstraram ação preventiva contra tumores de pele em testes com roedores. Um estudo do betacaroteno em tabagistas não demonstrou sucesso. Entretanto, com base em estudos de animais, não se espera que o betacaroteno ini- ba o câncer induzido pelo hábito de fumar". Embora não seja um nutriente, a fibra dietética de grãos ou farei os integrais mostrou atividade quimiopreventiva em diversas situações. Experimentos em modelos animais de- monstraram a efetividade dos principais constituintes, o áci- do fítico (hexafosfato de inositol) e o inositol, contra o cân- cer de mama induzido quimicamente". Um estudo epide- rrúológico indicou um risco reduzido de câncer de mama em mulheres que ingeriam muita fibra, possivelmente através da alteração dos niveis de estrogênio no sangue". O câncer de cólon também foi reduzido pelo ácido fítico e por trigo integral em estudos com roedores, principalmente através de um aumento na apoptose celular e na diferencia- ção celular", Uma hipótese é que o butirato intestinal, forma- do pela fermentação da fibra, conserva a proliferação celular normal e diminui processos anormais". Diversos estudos dietéticos confirmaram que uma dieta rica em fibras tem uma ação benéfica contra o câncer de cólon em humanos=". Em suma, alguns componentes vegetais podem agir con- tra diversas fases da carcinogênese: na prevenção, durante as fases de iniciação e promoção, e alterando processos ce- lulares neoplásicos que levam à progressão do câncer. REFER~NCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Wattenberg LW. Chemoprevention of cancer by naturally occurring and synthetic compounds. ln: Wattenberg LW, Lipkin M, Boone C, eds. Cancer chemoprevention. Boca Raton: CRC Press; 1992. p. 19-39. 2. De Flora S, RameIC. 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  9. 9. Dewton de Moraes Vasconcelos Alberto José da Silva Duarte - ~-Avaliação dos Efeitos da Nutrição Ina Resposta Imunológica INTRODUÇÃO o sistema imunológico desenvolveu-se, no decorrer da filogenia, devido à necessidade do indivíduo de defender- se das agressões exercidas por agentes patogênicos inter- nos (neoplasias) ou externos (vírus, bactérias, fungos, pa- rasitas etc.). A resposta imunológica pode ser didaticamente dividida em: 1. inata, que serve como uma primeira linha de defesa, mas carece de capacidade de reconhecimento para certos patógenos e de imunidade protetora específica que previna as reinfecções, e 2. adaptativa, baseada na seleção clonal de um repertório de linfócitos portando receptores antígeno-específicos altamente diversificados que permitem o reconhecimento de qualquer antígeno (Fig. 14.1). Esses linfócitos especificamente ativados darão início à prolifera- ção e diferenciação de células executoras que eliminam os agentes patogênicos. Os braços inato e adaptativo do sis- tema imunológico têm um efeito sinérgico na ativação e exe- cução de uma resposta frente a uma imunização. Entretan- to, as formas de comunicação pelas quais as células dendríticas e macrófagos (também denominadas células apre- sentadoras de antígenos) avisam sobre a invasão de um patógeno são ainda área de intensa investigação. Além de permitir a eliminação dos patógenos, a respos- ta imune adaptativa é um sistema cognitivo, que aprende e tem memória, permitindo, dessa forma, que, em um con- tato subseqüente com o mesmo agente ou similares, es- tes possam ser mais rapidamente detectados e eliminados (Fig. 14.2). O sistema imunológico inato é composto de células fagocíticas polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) e mononucleares (monócitos e macrófagos teciduais), que exercem suas funções defensivas sobre bac- térias e fungos. Essas células efetuam a lise dos patógenos por meio de enzimas proteolíticas, presentes nos lisos somos (Fig. 14.3), assim como por meio de compostos reativos de- rivados do oxigênio, gerados pela enzima fosfato de 148 nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH) oxidase (Fig. 14.4). Essas funções fagocíticas são potencializadas por sistemas amplificadores da inflamação, como as cascatas de complemento e a via das cininas. Fazem também parte da resposta inata as células citotóxicas naturais (NK, do inglês natural killer), efetivas em neoplasias e em algumas infec- ções virais (Fig. 14.5). O sistema imunológico adaptativo compreende um bra- ço humoral e um celular (Fig. 14.6). O braço humoral é com- posto de células B que secretam anticorpos "específicos" para um antígeno, os quais podem ligar-se aos agentes patogênicos, impedindo a infecção ou neutralizando-os. Além disso, os anticorpos podem "marcar" o patógeno para destruição pelo complemento ou pela citotoxicidade celular dependente de anticorpo. O braço celular do sistema imune adaptativo é composto de linfócitos T auxiliadores (CD4+) e citotóxicos (CD8+). As células T CD4+ são responsáveis pela orquestração e direcionamento da resposta imune, en- quanto as células T cito tóxicas dirigem-se aos locais da in- fecção e lisam as células infectadas. Em conjunto, esses dois tipos de células exercem um papel crítico na eliminação e controle das infecções crônicas. As células T auxiliadoras (Th, do inglês T helper) podem diferenciar-se em células do tipo 1 (Thl) ou do tipo 2 (Th2), que secretam padrões espe- cíficos de citocinas. Geralmente, as células Thl secretam interferon-gama (IFN-gama) e fator de necrose tumoral (TNF, de tumor necrosis factori, enquanto os linfócitos Th2 secretam interleucina (IL) 4,5, 10 e 13 (Fig. 14.7). A resposta imune do tipo 1 é associada a uma resposta citotóxica mediada por células, enquanto a resposta do tipo 2 caracteriza-se por uma resposta mediada por anticorpos. Além de prover citocinas para o desenvolvimento e manu- tenção de uma resposta citotóxica, o IFN-gama e o TNF secretados pelas células Thl apresentam efeitos líticos di- retos sobre patógenos intracelulares, como o Mycobac- terium tuberculosis ou o vírus da gripe (Fig. 14.8). CAPiTULO 14
  10. 10. Imunidade inata Imunidade adaptativa Pele mucosa * Neutrófilo Vírus " J Complemento ••Bactéria -Eosínófilo Parasita r,~ G~ ~ Macrófago ** Basófilo Fig. 14.1 - Esquema de células e processos nas duas etapas da resposta imunológica. NK = células natural killer. A indução de uma resposta do tipo 1 é dependente de outra citocina, a IL-12, produzida por células dendríticas e por macrófagos. Assim, para a maioria dos patógenos intracelulares virais e bacterianos, a IL-12 é necessária para induzir uma resposta imune mediada por células enquanto o IFN-gama é a citocina efetora que pode também manter uma resposta Thl e apresenta atividade citotóxica direta sobre o patógeno invasor. NUTRIÇÃO E IMUNIDADE Sabe-se que um estado nutricional adequado é funda- mental para o desenvolvimento e manutenção de um sis- tema imunológico eficaz, garantindo a vigilância imunoló- gica e os mecanismos efetores naturais. Mesmo nos paí- ses desenvolvidos, grandes proporções da população per- manecem subnutridas e apresentam respostas imunoló- gicas reduzidas, porém a relação entre a nutrição e a irnu- Pool de linfócitos virgens Resposta primária Resposta secundária Antigeno Antígeno Fig. 14.2 . Fases da imunidade adaptativa. CAPiTULO 14 149
  11. 11. #~Bactérias ~ Fagolisossomo Vacúolo digestivo Corpo residual Eliminação Fig. 14.3 - Etapas da fagocitose. Fagocitose 1. Proteinas catiônicas 2. Hidrolases ácidas 3. Lactoferrina ___ ~~ ••• --- Peroxidase Oxidantes tóxicos Fig. 14.4 - Mecanismos efetores das células fagocíticas. IgG = imunoglobulina G; CR1 = receptor de complemento 1; FcR = receptor FC, encontrado na superfície de macrófagos; NAOPH = nicolinamida adenina dinucleotídeo. nidade é mais facilmente observada em países subdesen- volvidos e em desenvolvimento. Na realidade, pode-se con- cluir que toda a população mundial está preocupada com a função da resposta imunológica. Basta assistir à televi- são ou olhar uma revista dirigida ao público leigo para ver propagandas de novos produtos nutricionais "imunologi- camente superiores", tais como suplementos vitamínicos, alimentos ou fitoterápicos. 150 Um dos mais freqüentes questionamentos no campo da nutrição é se indivíduos em risco nutricional apresentam defeitos em sua resposta imunológica e se esses defeitos podem ser corrigidos por meio de suplementação nutri- cional. Definem-se indivíduos em risco nutricional como aqueles cujo consumo ou absorção de nutrientes são defi- cientes ou excessivos. O consumo e particularmente a ab- sorção de alimentos podem ser influenciados por uma gama CAPiTULO 14
  12. 12. Inata Célula NK Adaptativa Imunidade humoral Organismos extra celulares Imunidade celular Organismos intracelulares Fig. 14.5 - Mecanismos efetores da resposta imune. NK = células natural killer. 151 Apresentação de antígenos Braço celular Use @ I( I( Fig. 14.6 - Resposta imunológica adaptativa. de fatores, como doenças, interações entre dieta e nutrien- tes, entre drogas e nutrientes, além de diversos hábitos, como o consumo de álcool e o tabagismo. Por outro lado, as respostas imunológicas podem influenciar a nutrição. Por exemplo, durante uma resposta imune típica, são secretadas citocinas, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e a interleucina-I (!L-I), que têm profunda influência na absor- ção e no metabolismo de alimentos, além de outros parã- metros de saúde do indivíduo. Da mesma maneira que em outros sistemas fisiológicos, a energia utilizável e os componentes estruturais necessá- rios para a elaboração de um sistema imunológico são deri- vados da ingestão de alimentos. Na ausência de nutrição adequada, o sistema imunológico é privado dos componen- tes necessários para a geração de uma resposta imunológica CAPiTULO 14 Anlicorpos Braço humoral eficaz. Alguns dos parâmetros imunológicos utilizados para a mensuração do siatus da resposta imunológica são a res- posta a desafios antigênicos, a quantificação do número e da motilidade de leucócitos, o equilíbrio de oxidantes, as ati- vidades enzimáticas, a produção de anticorpos e a liberação de citocinas. A desnutrição geral, assim como a deficiência de proteínas, pode resultar em anormalidades graves de to- das as funções imunológicas. A seguir, são apresentadas as alterações imunológicas encontradas nos quadros de déficits nutricionais gerais e específicos. 1. Desnutrição geral (primária, por privação de alimentos, e secundária, conseqüente a doenças) • Imunidade de mucosas - diminuição da IgA; aumen- to dos linfócitos intra-epiteliais;
  13. 13. IL-2 IFN-y TNF-~ -----~~IL-12h JI'~N-y IL-2 IFN-y TNF-~ Citotoxicidade IL-2 IFN-y IgM IgG2 ~ IgA IgG4 IL-4 IL-13 Resposta anticórpica Fig. 14.7 - Modulação da resposta imunológica. NK = células natural killer; IL = interleucina; Ig = imunoglobulina; IFN = interferon. Macrófago ativado Célula alvo infectada CitÓ/ise CD3 TCR Reconhecimento do antígeno Fig. 14.8 - Mecanismos efetores da resposta imunológica celular. IFN = interferon; MHC I = genes classe I do complexo de histocompatibi/idade. 152 CAPiTULO 14
  14. 14. • imunidade humoral - número de células B normal ou diminuído; Igs normais ou aumentadas (na vigência de infecções); IgE elevada (na vigência de parasitoses); • imunidade celular - atrofia tímica; linfopenia; diminui- ção da relação CD4/CD8; resposta proliferativa a antígenos específicos e testes cutâneos de imunidade tardia (TCIT) negativos; complemento - redução de vários componentes; • fagocitose - migração, quimiotaxia, aderência e ativa- ção do burst oxidativo diminuída; aumento espontâ- neo do estresse oxidativo. 2. Obesidade • Além de aumentar o risco de doença cardiovascular, fa- vorece infecções respiratórias e sepse no pós-operatório; diminuição da expansibilidade pulmonar; • menor vascularização do tecido adiposo; • maior tempo de imobilização pós-trauma; • diminuição da atividade bactericida de neutrófilos; • diminuição da resposta imune celular (deficiência subclínica de ferro e zinco?). 3. Deficiência de aminoácidos (especialmente arginina e glutamina) • Déficit no desenvolvimento de células T; • déficit no crescimento e integridade do timo; • déficit energético para os leucócitos (a glutarnina é um dos principais fontes de energia dos leucócitos). 4. Alterações de lipídios (fornecedores de ácidos graxos poliinsaturados) • Transporte de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K); • fornecimento de energia pela oxidação dos ácidos graxos; • fornecimento de ácidos graxos essenciais, importantes para a integridade das membranas celulares e síntese de eicosanóides (prostaglandinas, leucotrienos, fator ativador de plaquetas etc.). 5. Excesso de colesterol • Interferência na função celular (alteração de fluidez das membranas); • diminuição da função fagocítica de macrófagos; • diminuição da função fagocítica de neutrófilos; • aumento da suscetibilidade a infecções. 6. Excesso de ácidos gráxos poliinsaturados • Efeito imunossupressor (influência na fluidez da mem- brana); • padronização de dietas com conteúdo lipídico adequa- do é fundamental 'para pacientes imunodeprimidos ou grandes queimados. 7, Triglicérides de cadeia média (TCM) e de cadeia longa (TCL) Os TCM reduzem a produção de prostaglandinas de macrófagos (atividade imunossupressora); os TCL alte- ram a função quimiotática, bactericida e oxidativa de neutrófilos. Incubação com TCM e TCL de polimorfo- nucleares neutrófilos (PMN) induz intensa redução do nitro azul de tetrazólio (NBT, do inglês Nitroblue tetrazolium), portanto pode ser útil no controle de infec- ções em pacientes imunodeprimidos. 8. Restrição de ácidos nucléicos • Déficit de atividade NK; • retardo na recuperação de septicemias; • redução da resposta imunológica mediada por células, incluindo hipersensibilidade tardia, rejeição de enxer- CAPITULO 14 tos, produção de IL-2, proliferação de células T e da função de polimorfonucleares. 9. Deficiência de ferro • Alterações epiteliais (atrofia de papilas linguais etc.) - candidíase mucosa; • redução do metabolismo intracelular - citocromo C, catalase, redutases e outras metaloenzimas; • catabolismo da ribonucleotídeo-redutase - síntese de DNA e proliferação celular; • redução da função fagocítica e da ação da rnielope- roxidase e geração de compostos reativos derivados do oxigênio durante a explosão respiratória; • redução da reação de hipersensibilidade tardia e da re- jeição de enxertos; redução específica da proliferação de células T do tipo 1 (Thl) mas não do tipo 2 (Th2), facilitando as doenças por patógenos intracelulares. 10. Sobrecarga de ferro • Diminuição da transferrina (toma o ferro livre disponí- vel para bactérias); diminuição da função de linfócitos T; • interferência na atividade do interferon-gama; • diminuição da proliferação da fito-hemaglutinina (pHA) e concanavalina A (Con A), que são mitógenos para linfócitos T; • aumento de células CD8+. • diminuição da função de células NK; • diminuição da função de macrófagos. 11. Deficiência de zinco (integrante de metaloenzimas, como a tirnidina-quinase e polimerases, parte da ATPase e da NADPH oxidase). • Quimiotaxia e fagocitose diminuídas; • hipoplasia de timo (córtex) e de honnônios tímicos; • hipoplasia de baço e de tecido linfóide de tecido linfóide associado ao intestino (GALT, do inglês gut associated lymphoid tissue); • linfopenia, testes cutâneos de imunidade tardia (TCIT) e mitogênese diminuída. 12. Deficiência de selênio (parte do sistema antioxidante glutation-peroxidase). • Redução da imunidade celular e humoral; • respostas a mitógenos e a antígenos diminuídas; • redução da atividade fagocítica; • potencialização da virulência de vírus benignos (por exemplo: Coxsackievirusi. 13. Deficiência de magnésio (componente de metaloenzimas) • Influência na citotoxicidade de linfócitos T por meio de interações com adenosina trifosfato (ATP) e molécu- las de adesão; • aumento da celularidade tímica; • aumento de eosinófilos e histamina; • aumento de IL-l, IL-6 e TNF-alfa; • redução de proteínas de fase aguda e do sistema com- plemento. 14. Deficiência de vitamina A (ação antioxidante por elimi- nação de oxigênio livre e grupos tióis; necessária para a diferenciação e integridade de tecidos epiteliais e mucosas e para a visão e a reprodução). • Aumento da suscetibilidade a doenças infecciosas; • diminuição da resposta celular; • aumento da inflamação (aumento de IL-12 e interferon- gama). 153
  15. 15. • mitogênese diminuída; • diminuição da atividade NK. 15. Deficiência de vitamina B6 (necessária para a síntese de ácidos nucléicos e proteínas). • Dennatite de face, pescoço, lesões orais (glossite, es- tomatite, queilite etc.) e de extremidades; • imunidade celular - linfopenia e hipoplasia de tecidos linfóides. 16. Deficiência de vitamina C (aumenta os níveis de GMP- cíclico intracelular. Tem propriedades antioxidantes). • Recuperação da quimiotaxia de granulócitos; • resgate do burst oxidativo de fagócitos mono e poli- morfonucleares; • recuperação da capacidade bactericida de PMN; • possível disfunção celular e humoral. 17. Deficiência de vitamina D3 • Aumento da produção de interIeucina I e 6; •• diminuição da produção de interIeucina 2 (IL-2); • diminuição da proliferação de linfócitos T; • interferência na replicação e diferenciação celular. 18. Deficiência de vitamina E (função antioxidante fisiológica) • Diminuição da proliferação de linfócitos; • diminuição de interIeucina 2; • indução da função supressora de células NK; • interferência na função da ciclooxigenase de macrófagos; • potencialização da virulência de vírus benignos (por exemplo: Coxsackievirus). Tendo em vista todas essas alterações pode-se inferir que existe influência significativa da nutrição sobre os mais diver- sos aspectos da resposta imunológica. Deve-se, então, pen- sar sob um contexto mais geral, isto é, se está avaliando um paciente em particular ou uma população. Quando se avalia a dieta de um paciente tendo em vista a identificação de deficiências potenciais, é importante res- saltar que um estado nutricional deficitário pode ser decor- rente de inúmeros fatores. Além da desnutrição e da defici- ência de micronutrientes, vários hábitos, como o tabagismo ou o consumo de drogas, podem afetar direta ou indireta- mente a função imunológica. Por outro fado, quando se avalia um grupo em um contex- to de saúde pública, deve-se monitorar as populações huma- nas e os recursos dos quais estas dependem, incluindo a ali- mentação. Infelizmente, muitas populações em todo o mundo não recebem dietas que as permitam atingir ou manter pa- drões mínimos de saúde. As características de morbidade e mortalidade dessas populações desnutridas são em parte re- lacionadas com as propriedades de seu sistema imunológico. Dessa forma, como se deve avaliar a imunidade e a nu- trição de um paciente ou de uma população? AVALIAÇAO DO ESTADO IMUNOLÓGICO DE UM INDIVÍDUO OU DE UMA POPULAÇAo o que se deve ter interesse em avaliar clinicamente é a relação entre desnutrição e a capacidade do indivíduo de responder a infecções por microorganismos ou seus cons- tituintes antigênicos. Os mecanismos incluem redução da atividade fagocítica e da proliferação de linfócitos, que res- pectivamente resultam em deficiência na eliminação de patógenos e na expansão clonal de línfócitos específicos. Além disso, podem ocorrer alterações no ciclo celular, na regulação da transcrição, na produção de anticorpos, na se- 154 ereção de citocinas e na proteção contra danos oxidativos. Dessa forma, os distúrbios imunológicos relacionados com as deficiências nutricionais variam de aumento de infecções oportunistas a respostas deficitárias depois de vacinações. Nesses casos, a suplementação dietética é desejável, porém o questionamento principal é sobre quais pacientes devem ser selecionados e como se determina a eficiência da inter- venção nutricional. As avaliações típicas utilizadas em um contexto clínico genérico são as imunoglobulinas séricas, quantificação de CD4 e CD8, complemento e algumas vezes auto-anticorpos. Essas medições quantitativas nem sempre guardam correla- ção significativa com a função do sistema imunológico como um todo. Na realidade a avaliação ideal mente depende da determinação da capacitação de resposta à exposição a antígenos. É importante ressaltar que a capacidade de res- posta depende da idade do indivíduo, visto que o sistema imunológico necessita maturar-se para poder responder aos diferentes tipos de antígenos existentes na natureza com as formas mais adequadas de resposta nos diversos órgãos alvo, como a pele, as mucosas etc. Com a finalidade de avaliar a imunidade de um indivíduo ou de uma população, pode-se utilizar um esquema hierar- quizado pelo grau de complexidade dos exames laboratoriais envolvidos, comopode ser visto na Tabela 14.l. O grande desenvolvimento no conhecimento das rela- ções entre a resposta imunológica e a nutrição ocorreu nos anos 90, quando se pôde avaliar os diferentes mecanismos envolvidos na imunidade e também quantificar os diversos nutrientes necessários para um estado nutricional adequa- do. Grande parte dos dados citados aqui foi obtida somen- te nos últimos anos, gerando uma ferramenta potencial para um melhor controle dos processos infecciosos e inflamató- rios, apesar de não se conhecer ainda vários dos mecanis- mos responsáveis pelo aumento de virulência de enteroví- rus em indivíduos seletivamente deficientes de selênio ou de vitamina E, por exemplo. Na era que se iniciou após a passagem do milênio, inte- resse cada vez maior vem se desenvolvendo nesta área. Por exemplo, existe agora considerável conhecimento a ser ex- plorado na análise de marcadores de superfície celular para identificar populações específicas de linfócitos e monócitos/ macrófagos e seu estado de ativação, de modo que a dinâ- mica e a cinética de uma resposta imunológica específica possam ser acompanhadas em tempo real. Ainda como parte desses estudos, as avaliações do RNA e da síntese protéica podem auxiliar a triar a ativação dos genes durante as res- postas imunológicas e a produção de proteínas relevantes que medeiam as respostas do hospedeiro. O interesse nos mecanismos regulatórios e no papel de citocinas recente- mente descobertas no controle do estado nutricional e na ativação imunológica continua a gerar novas possibilidades. As avaliações estão se tomando mais fáceis com o adven- to das novas tecnologias de microchip array, que permitem a análise simultânea e rápida de múltiplas vias, tanto no ní- vel transcripcional quanto de tradução para proteína, A revolução biológica iniciada com o Projeto Genoma Humano e o desenvolvimento de métodos rápidos de seqüenciamento criaram a possibilidade de identificar peque- nas variações na seqüência de genes específicos que possam predizer padrões de expressão das proteínas que eles codifi- cam e, dessa forma, prever a natureza da resposta no nível de proteína e fenótipo. Devido ao fato de que a seqüência no CAPiTULO 14
  16. 16. Tabela 14.1 Exames laboratoriais para Avaliação da Imunidade por Grau de Complexidade Nível Método Hemograma completo Testes cutâneos de hipersensibilidade tardia Eletroforese de proteínas séricas Quantificação de imunoglobulinas M, G e A Sorologias para patágenos freqüentes Avaliação de quimiotaxia, fagocitose e produção de anticorpos Citometria de fluxo para fenotipagem celular, análise de citocinas, análise de ciclo celular Hibridização in sítu e reação de polimerase em cadeia para análise de citocinas Culturas de longa duração para citotoxicidade, proliferação e apresentação antigênica Um Dois Três gene revela a seqüência na proteína, uma nova ciência, a proteôrnica, surgiu podendo dar origem a novos produtos que potencializem, bloqueiem ou retardem a ativação, ou desviem o lócus de ação de proteínas de uma resposta em particular. Isto pode permitir a ativação ou inibição seletiva de vias es- pecíficas que medeiam doenças ou respostas do hospedeiro a desafios exógenos, tais como infecções. No contexto da nutrição, pode ser possível determinar os mecanismos específicos pelos quais nutrientes específi- cos afetam o sistema irnunológico e, dessa forma, direcionar a ativação e a regulação das vias imunológicas. BIBLIOGRAFIA 1. Janeway CA. How the immune system protects the host from infection. Microbes Infect 2001;3(13): 1167-71. 2. High KP. Nutritional strategies to boost irnmunity and prevent infection in elderly individuais. Clin Infect Dis 2001, 33(11):1892-900. CAPíTULO 14 3. Gershwin ME, Borchers AT, Keen CL. Phenotypic and functional considerations in the evaluation of immunity in nutritionally compromised hosts. J Infect Dis 2000;182(Suppl 1):SI08-14. 4. Branca F, Ferrari M. Impact of micronutrient deficiencies on growth: the stunting syndrome. Ann Nutr Metab 2002; 46(Suppl 1):8-17. 5. Siekmann JH, AlIen LH, Watnik MR, et aí. Titers of an- tibody to common pathogens: relation to food-based inter- ventions in rural Kenyan schooJchildren. Am J Clin Nutr 2003; 77(1):242-9. 6. Oppenheimer SJ. Iron and its relation to immunity and infectious disease. J Nutr 2001;131(2S-2):616S-633S; discussion 633S-635S. 7. Lampe JW. Health effects of vegetables and fruit: assessing mechanisms of action in human experimental studies. Am J Clin Nutr 1999;70(3 Suppl):475S-490S. 8. Keusch GT. The history of nutrition: malnutrition, infection and immunity. J Nutr 2003;133(1):336S-340S. 155
  17. 17. INTRODUÇÃO: FIBRAS E CÂNCER A relação entre a ingestão de fibras na alimentação e a incidência de câncer tem sido objeto de estudo há vá- rios anos em diversos centros de pesquisa. O maior inte- resse tem se facada na incidência de câncer colorretal, já que a presença de fibras tem efeito benéfico incontestável na fisiologia e no hábito intestinal e seus efeitos locais se- liam mais intensos na mucosa intestinal (para mais detalhes sobre este tipo de câncer, consultar o capítulo Influência da dieta na gênese do câncer colorretal). Por outro lado, es- tudos sobre a associação entre as fibras alimentares na dieta e o risco do desenvolvimento de neoplasias em ou- tras localizações já têm resultados preliminares, descritos adiante. O papel preventivo e terapêutico das fibras em ou- tras afecções não-neoplásicas, como diabetes, obesida- de, dislipidemias e diverticulites, está muito bem esta- belecido 1.2. As primeiras observações epidemiológicas de que a mi- gração e a mudança dietética poderiam influenciar na inci- dência do câncer colorretal foram realizadas por Burkitt. Co- lecionando dados de hábitos dietéticos, características de fezes e incidência de câncer do intestino grosso, Burkitt ve- rificou que o câncer em africanos negros trabalhadores ru- rais era menos freqüente que em ocidentais que ingeriam dieta mais processada. Postulou, então, que a dieta tem al- gum efeito na maior incidência de câncer colorretal na po- pulação branca e que, de alguma forma, a dieta menos pro- cessada e com maior quantidade de fibras teria efeito pro- tetor na população negra'. Na verdade, o modelo africano aponta para uma menor incidência de diferentes tipo de câncer, além do câncer colorretal. Em áreas rurais da Africa, o câncer de mama é muito incomum, e notoriamente há uma baixa ingestão de gordura e alta ingestão de fibras. A carcinogênese de câncer de cólon ainda não está to- talmente elucidada e certamente abrange complexo sistema de variáveis clínicas, ambientais e genéticas. Fatores gené- 156 Fibras Alimentares e Câncer Camila Garcia Marques Dan L. Waitzberg ticos (alterações somáticas familiares, mutações em genes específicos, incluindo os genes APC e o gene de reparação HPNCC) , localizações geográficas específicas (retocolite ulcerativa em países do Leste Europeu e na China), fatores externos ao organismo (meio ambiente, fumo, exposição à radioterapia) e hábitos de vida (obesidade e sedentarismo) também são deterrninantes no desenvolvimento do câncer de cólon". DEFINIÇÃO E COMPOSIÇÃO QUÍMICA DE FIBRAS O material orgânico mais abundante do planeta é uma fi- bra: a celulose, não-digerível por mamíferos'>. O termo "fi- bra" envolve uma ampla variedade de substâncias. Mas a principal característica da fibra dietética é justamente a sua resistência à digestão pelas secreções gastrintestinais. Pode-se também classificar substâncias como fibras por meio da cromatografia e outros métodos enzimáticos utiliza- dos para sua análise'. Diversas definições e classificações das fibras dietéticas podem ser encontradas na literatura. Em geral, as fibras são divididas entre os .polissacárides (celulose, hemicelulose, pectina, gomas, mucilagens) e não-polissacárides, como a lignina':", o amido resistente, a cutina e a suberina. Estas úl- timas poderiam ser chamadas de carboidratos complexos". As características físico-químicas de fibras, como solubi- lidade aquosa e fermentação, são variáveis conforme o tipo de fibra" e podem modificar o seu impacto na carcinogênese. O estudo sobre o papel protetor das fibras contra o câncer envolve, no entanto, muitas variáveis que podem ser confundidoras. A presença de outros componentes identifi- cados em vegetais, frutas, legumes e grãos, fontes de fibras (como vitaminas, antioxidantes e fitoquírnicos específicos) também pode influenciar na carcinogênese? Muitas vezes dissociar o efeito protetor da fibra destes componentes é im- possível em estudos de observação. CAPiTULO 15
  18. 18. Os efeitos protetores dos grãos integrais e os refinados são distintos devido à quantidade de fibras ofertada por cada um desses alimentos. Há maior quantidade de fibra nos grãos integrais que nos refinados, pois, nestes últimos, de- vido ao processo de refinamento, há remoção de grande proporção das fibras, principalmente das insolúveis", Por isso, sabe-se que o consumo de grãos refinados resulta em menor efeito protetor contra o câncer. Estudo realizado na população da área mediterrânea mostrou que a ingestão de grãos refinados está associada a aumento de risco de cân- cer gástrico, colorretal, de mama, do aparelho digestivo alto e da tiróide": o. FIBRAS E CARCINOG~NESE Admite-se que substâncias potencialmente carcino- gênicas, em contato prolongado com a mucosa colônica, se- riam capazes de iniciar e promover o câncer colorretal. O maior volume de massa fecal teria efeito diluente e o trânsito intes- tinal mais rápido reduziria- o tempo de contato de carcinó- genos com o epitélio. Sabemos que há relação inversa entre o peso fecal e a duração do trânsito fecal. Portanto, para evi- tar contato prolongado de eventuais substâncias potencial- mente carcinogênicas presentes na dieta, é necessário estimu- lar a velocidade do trânsito intestinal e a formação de maior bolo fecar. Fibras insolúveis tendem a aumentar o bolo fecal e a reduzir o tempo de trânsito intestinal, enquanto fibras so- lúveis têm efeito contrário'. Em estudo epidemiológico, mos- trou-se relação direta entre ingestão diária de polissacarídio não-amido e peso de fezes e relação inversa entre peso de fe- zes e incidência de câncer de cólon . Existem vários mecanismos pelos quais as fibras pode- riam atuar para proteger o epitélio colônico de mecanismos carcinogênicos". Os diferentes efeitos apontados não são exclusivos e podem ser aditivos ou mesmo sinérgicos. Os diversos tipos de fibras podem ter efeitos de intensidade distinta. Por exemplo, celulose e fareI o de trigo reduzem a concentração de ácidos biliares, enquanto aveia e farelo de milho aumentam esta concentração", A fermentação de fi-- bras resulta na produção de ácidos graxos de cadeia curta, que diminuem o pH intestinal; isso faz reduzir a conversão de ácidos biliares primários a secundários. Ácidos biliares secundários são promotores da proliferação celular. Algu- mas fibras são capazes de diluir os ácidos biliares, inibindo, portanto, uma proliferação celular acelerada que pudesse envolver a replicação de mutações". Além disso, as fibras poderiam, eventualmente, agir tam- bém na dinâmica do ciclo celular das células epiteliais intes- tinais. Ao serem fermentadas no cólon, fibras produzem áci- dos graxos voláteis, acetato, propionato e butiratov'<". O butirato sódico tem a capacidade de induzir o fenômeno da apoptose, ou morte celular programada':" e também, indire- tamente, de reduzir o pH intestinal", Em altas concentrações e em tempo prolongado em contato com a mucosa, poderia afetar o processo de proliferação compensatória celular colônica. Existem evidências experimentais sugerindo que os ácidos graxos de cadeia curta, em particular o butirato, promovem fenótipo normal no colonócito e possuem ação antineoplásica-". Um mecanismo que pode explicar a associação da alimen- tação rica em vegetais com o risco diminuído para o câncer é a indução ou inibição de enzimas biotransformadoras, que são enzimas com a função de desativar numerosos xeno- CAPITULO 15 bióticos (do grego xenos = estranho e bios = vida, significa um componente estranho ao organismo, como drogas, car- cinógenos etc.)16.17.Os vegetais do gênero brássica, por exem- plo, são eficientes em induzir a glutationa S-transferase (GST), um tipo de enzima biotransformadora. A GST constitui uma família de enzimas que, na sua maior parte, desativam carcinógenos, tendo papel protetor". INGESTÃO DE FIBRAS E CÂNCER: DESENHO DE ESTUDOS Embora a lógica e a ótica epidemiológica indiquem que o consumo de fibra poderia estar associado a menor incidên- cia de câncer colorretal, isto não é suficiente para estabele- cer relação de causa e efeito. Uma das dificuldades em se comparar dados dietéticos, por exemplo, é que a análise de dados epiderniológicos vale-se de tabelas de composição de alimentos, cuja eficiência e padronização podem afetar a confiança do estudo". As metodologias disponíveis até o momento implicam, por vezes, fatores de confusão que po- dem limitar a interpretação dos resultados. Um exemplo é o estudo canadense em que a ausência de correlação obser- vada entre consumo de fibra oriunda de cereais e recorrência de pólipos colorretais'? pode ter ocorrido por falta de ajus- tes nas variáveis confusionais, como ingestão de gorduras e carnes. Normalmente, a exposição a elementos da dieta é quantificada por meio de inquéritos alimentares e tabelas de composição de alimentos. O maior problema com este tipo de estudo é o erro que surge quando os pacientes com cân- cer modificam sua percepção sobre hábitos dietéricos, pois o estudo deixa de refletir a realidade a que os indivíduos fo- ram expostos. Em estudos de coorte há o recrutamento de grande quantidade de voluntários, e a ingestão de fibras é quantificada por inquéritos e tabelas de composição ali- mentar. A coorte é acompanhada de forma sistemática e prospectiva e os casos de adenoma, lesões precursoras e câncer colorretal são identificados. O maior problema des- ses estudos é a desatualização progressiva dos inquéritos dietéticos ao longo do tempo e a possibilidade de partici- pantes abandonarem o estudo antes de seu término. Exis- tem também dificuldades em valorizar adequadamente a ingestão de amido resistente, e de técnicas distintas de processamento dietético. Alguns desses estudos encon- traram risco para câncer colorretal não associado a diferen- tes quantidades de fibras ingeridas e de fibras de diferen- tes fontes (frutas ou outros vegetais)":". Estudos caso- controle também têm encontrado evidências de risco redu- zido de câncer colorretal em associação à maior ingestão de fibra alimentarê-", Modelos animais de carcinogênese colorretal permitem isolar o efeito de fibra dietética, assim como combinar com outros fatores de risco e estudar distintos tipos de fibras. São úteis para investigar efeitos de fatores dietéticos na carcinogênese. No entanto, os resultados obtidos experi- mentalmente não podem ser extrapolados diretamente para a espécie humana. A dieta e o trato gastrintestinal de ratos é distinta dos de humanos, assim como os carcinógenos usados para deflagrar a neoplasia maligna. A história natu- ral de vários tipos de câncer experimental é diferente da hu- mana. Em laboratório, utilizam-se fibras dietéticas de um só tipo e em doses mais altas que as geralmente disponíveis na dieta humana+". 157
  19. 19. CÂNCER RETAL Há poucos estudos associando a dieta com o câncer retal isoladamente, mas, de maneira geral, essa relação apa- rece de forma semelhante ao câncer de cólon. Encontram-se efeitos benéficos da dieta rica em vegetais, frutas e grãos integrais pela diminuição do risco desses cânceres. É o que se observa no estudo realizado por Slattery et al., em que foi encontrada associação entre alto consumo de vegetais e grãos integrais (todos os cereais e pães cuja matéria-prima era farinha integral, centeio ou fareio de cereal) e redução de 28% e 30% no risco, respectivamente. Esse resultado foi o mesmo para os dois sexos, diferenciando-se apenas com a idade: o consumo desses alimentos com efeitos positivos foi mais relacionado com os indivíduos mais velhos". CÂNCER DE PRÓSTATA Há incertezas acerca da relação entre vários tipos de cân- cer, incluindo o câncer de próstata e a alimentação. Uma de- las é saber quais os fatores de risco que poderiam levar à neoplasia prostática. De acordo com diversos estudos, os fatores mais relacionados são a idade - o câncer de prós- tata é mais comum em homens mais velhos do que em mais jovens+" -, a história familiar e a alimentação". Pesquisadores têm se dedicado a investigar qual tipo de alimento poderia diminuir os riscos de desenvolvimento do câncer de próstata. Cohen et al. e Kolonel et al. verificaram relação inversa entre o consumo de vegetais, especialmen- te da família das crucíferas, legumes e frutas, e ocorrência do câncer de próstata=". No entanto, esse papel protetor não foi verificado por estudo realizado no Havaí. Le Marchand et al. mostraram que o consumo de frutas e vegetais verde- escuros e da família das crucíferas, como couve e repolho, não está relacionado com a diminuição do risco de câncer de próstata". Há outros grupos de alimentos que estão associados à mortalidade por câncer de próstata, como leite, queijos, ovos e cames39. 40 . O aumento de risco de câncer foi encon- trado em alguns trabalhos de literatura quando relacionado com a ingestão de carnes em geral e com as gorduras saturadas (de origem animal)". CÂNCER DE MAMA Os estudos relacionando câncer de mama e dieta começa- ram a partir da observação da dieta dos vegetarianos, os quais apresentavam baixa incidência desse câncer". Compa- radas com os não-vegetarianos, essas pessoas apresentam menor quantidade de estrógeno no sangue e maior nas fezes, diminuindo a atividade da enzima beta-glucuronidase fecal, que é a responsável pela reabsorção do estrógenc":". A mai- or parte dessas alterações hormonais que ocorrem no câncer de mama também está presente no câncer de ovarío+", Desde então, os trabalhos realizados em diversos paí- ses, como Austrália e Uruguai, encontraram resultados que poderiam relacionar a dieta com fibra e a redução do risco de câncer de mama em 52% e 49%, respectivamente. Nesses estudos não foram encontradas diferenças entre fibras so- lúveis e insolúveis":". Estudo de metanálise envolvendo trabalhos caso-controle verificou que o consumo adequado de fibra (20 gldia) reduz em cerca de 15% o risco de câncer mamário". Há aqueles, porém, que não encontram resulta- dos favoráveis com a ingestão de fibras para a,redução do 158 câncer, como, por exemplo, o trabalho de coorte realizado durante oito anos por Willet et ai.50. No entanto, a maior parte das pesquisas sobre a ingestão de fibras e câncer não compara os diversos tipos de fibras, o que, teoricamente, poderia explicar os diferentes resultados. Esses trabalhos também não mencionam variáveis de confu- são, como componentes fitoquímicos dos vegetais". Geralmente, a maior ingestão de fibras significa uma me- nor ingestão de gordura, e este fator é o enfatizado nas pu- blicações vigentes. Algumas tentativas, no entanto, mostram que aumento monitorado da concentração de fibras leva à diminuição estatística significativa da concentração sérica de estrona, testosterona e globina ligante de hormônios sexuais (SHBG) e estradiol. A maior quantidade de fibra causa tam- bém alongamento relativo do ciclo menstrual e da sua fase folícular=". Em estatística análise de 12 estudos caso-controle sobre gordura e câncer de mama, Howe et al. puderam observar uma relação estatisticamente significante entre dieta, estima- tiva da quantidade de fibra ingerida habitualmente e risco de câncer de mama entre mulheres pós-menopausadas (p = 0,02). Entre as pré-menopausadas, no entanto, a relação não atingiu significância". CÂNCER DE PULMÃO Apesar de a maioria dos trabalhos referentes ao câncer de pulmão estar relacionada com o tabagismo, que é o fator de risco predominante", há que se considerar também que existe uma susceptibilidade genética, portanto inata, a este tipo de câncer". Isso quer dizer que, dentre os fatores ambientais relacionados com a incidência aumentada de câncer de pulmão, a dieta estaria em patamar secundário com rela~ão ao tabagismo. A parte o tabagismo, muitos estudos já indicaram que fatores dietéticos contribuem para a etiologia do câncer de pulmão. Alguns dos efeitos protetores identificados estão relacionados com frutas e vegetaís=", assim como com al- guns micronutrientes, como betacaroteno, vitamina C, vita- mina E e selênio". Portanto, não apenas a identificação dos componentes dietéticos específicos (fibras ou micronutrientes) envolvidos no câncer de pulmão é difícil como também já foi mostrado que os tabagistas, principais candidatos a desenvolver a neoplasia, têm uma dieta inadequada. Metanálise conduzida por pesquisadores franceses (envolvendo dados de 15 pa- íses) mostrou que fumantes têm padrões alimentares que não são saudáveis quando comparados com não-fumantes: con- somem mais gordura (principalmente saturada) e mais álco- ol, mais energia e menos fibras (- 12,4%)58. CONSIDERAÇÕES FINAIS O papel da fibra em aumentar o bolo fecal e o trânsito intestinal, favorecendo a evacuação, é incontestável. Amparado pela massa de conhecimento de estudos expe- rimentais e clínicos, amealhada nas últimas décadas, é possí- vel concluir que a ingestão de alguns tipos de fibras alimen- tares confere proteção contra o câncer colônico e retal; que alguns dos estudos realizados, mas não todos, verificaram associação entre consumo de vegetais e risco reduzido para câncer de próstata e de pulmão; e que há evidência da redu- ção do risco de câncer de mama pela ingestão adequada de CAPiTULO 15
  20. 20. fibras. Os componentes particulares de dieta rica em fibras que poderiam contribuir para a redução de risco incluem não somente subcategorias de constituintes de fibras alimentares, mas também outros componentes de alimentos ricos em fi- bras, como vegetais, frutas, cereais, e sementes. Para melhor estabelecer a relação entre fibras, cito- cinética e câncer, especialmente o do cólon, são necessá- rios rrlais estudos explorando marcadores adicionais de apoptose, diferenciação e comunicações intercelulares. Cabe ainda pesquisar quais os tipos de fibras que exercem maior proteção anticarcinogênica, melhorar a eficiência de ferramentas de avaliação de ingestão de fibras nos estudos epidemiológicos observacionais, e conduzir novos e mais prolongados estudos intervencionais com fibras específicas em humanos. Finalmente, é importante lembrar que a quimioprevenção do câncer de cólon não deve substituir a pesquisa de sangue oculto nas fezes e exames periódicos endoscópicos. O mesmo vale com relação à mamografia, na detecção de lesões iniciais neoplásicas na mama. Tampouco deve impedir a redução dos fatores de risco, como diminui- ção do consumo de carnes vermelhas, prática de exercícios, interrupção do hábito de fumar e controle de peso. REFER~NCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Coppini LZ, Waitzberg DL, Campos FG, et aI. Fibras alimen- tares e ácidos graxas de cadeia curta, In: Waitzberg DL, ed. Nutrição oral, enteral e parenteral na prática clínica. São Pau- lo: Atheneu; 2000. p. 79-94. 2. Coppini L, Marco D, Waitzberg DL. Introdução à fibra tera- pêutica. Características e funções. São Paulo: Grupo de Apoio de Nutrição Enteral e Parenteral (Ganep). [sem data]. 3. Burkitt DP. Epidemiology of cancer of the colon and rectum. Cancer 1971 ;28(1 ):3-13. 4. Slavin JL. Mechanisms for the impact of whole grain foods on cancer risk. J Am Coll Nutr 2000;19(3 Suppl):300S-307S. 5. Ettinger S. Macronutrientes: carboidratos, proteínas e lipídeos. 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