1. Dr Stéphane TALOM
Service des Maladies digestives
Grand Hôpital de l’Est Francilien, Meaux

2. • INTRODUCTION
• MICI et FERTILITE
• GROSSESSE et MICI ; MICI et GROSSESSE
• TRAITEMENTS DES MICI, GROSSESSE et ALLAITEMENT
• CAT devant un projet de grossesse
• CONCLUSION

3. Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) :
• Sex Ratio (♀/ ♂) : 1,2 (MC) 0,8 (RCH)
• Pic d’incidence : 20-30 ans (MC), 30-40 ans (RCH)
• Age moyen de première grossesse : 28,5 ans Insee, Mars 2017
• Multiparité : Nombres de rechutes Recours à la chirurgie
1
?
Van der Woude, Crohn colitis 2015

4. 2
Quel est l’effet de la
maladie sur la fertilité ?
Quel est l’effet de la grossesse
sur ma maladie ?
Quel est l’effet de la maladie
sur la grossesse ?
Quels sont les effets des
traitements sur le fœtus ?
Quels sont les effets des
traitements sur l’allaitement ?
1/3 femmes enceintes ont une mauvaise
observance thérapeutique

5. • MICI quiescente non opérée + Homme /Femme = Taux de fertilité identique population générale
• Réduction de natalité : liée Choix délibéré des patients et non à une baisse de fertilité liée à la MICI ?
Olsen KO, Juul S, Berndtsson I et al. Ulcerative colitis: female
fecundity before diagnosis, during disease, and after surgery
compared with a popu-lation sample. Gastroenterology
2002;122:15-9.

6. Baisse de la fertilité / Maladie active :
• Inflammation pelvienne  Adhérences tubaires
• Troubles sexuels liés aux LAP
• Aménorrhée secondaire : inflamm., dénutrition
• Réduction de la réserve ovarienne : ++ patientes MC, > 30 ans
• Chirurgie (Iléo-anale ++ > Iléo-Rectale) : Dysfonctionnement érectile, éjaculation antérograde
• TTT : MTX contre-indiqué chez l’hoe si désir d’enfant à court terme ( Oligospermie), SULFASALAZINE
(Qualité du sperme, réversible)
Freour T, Miossec C, Bach-Ngohou K, et al. Ovarian reserve in young women of reproductive age with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2012 ; 18 : 1515-22.

7. Gènes de susceptibilité : 170 variants
• Principal FR de développer MICI : ATCD familial
• Risque pour apparentés au 1er degré 2 à 3% (MC), 0,5 à 1% (RCH)
30% si les deux parents sont atteints
• Type de maladie et localisation: communs chez enfants et parents
Van der Woude, Crohn colitis 2015
≃

8. • Risque de rechute au cours de la grossesse :
 30 % si MICI inactive au moment la conception = Risque chez MICI non enceinte
 50% si MICI active au moment de la conception : 2/3 vont présenter une aggravation
• L’arrêt du tabac explique certaines améliorations de MC

9. Après la grossesse :
Risque poussée x 6 pour les patientes RCH

10. • 80 % vivront une grossesse sans complication *
• Sur-risque :
 Avortement et mort fœtale
 Accouchement prématuré ( < 37 semaines d’aménorrhée)
 Retard de croissance à la naissance ( Poids < 2500g)
 Malformations congénitales
• MC = RCH
* Mahadevan U, Sandborn WJ, Li D-K, et al. Pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel disease: a large community-based study
from Northern California. Gastroenterology 2007 ; 133 : 1106-12.

11. Risque d’avortement et mort fœtale
Aucune différence significative

12. Risque d’accouchement prématuré et d’hypotrophie fœtale
• Acch. Prématuré X 1,87 (IC 95%: 1,52-2,31)
• Retard de croissance MC , X 2,82 (IC 95 %: 1,42 – 5,6)

13. Risque de malformations congénitales
• Risque X 3,88 (IC 95%: 1,14 – 10,67)
• Données contradictoires dans la littérature : Facteurs confondants (TTT, Tabac) ?
Pas de sur-risque
2015

14. • TTT: Faibles risques fœtaux ou obstétricaux
• Tous ne se valent pas
• MTX, THALIDOMIDE sont contre-indiqués
• Nouvelles molécules, peu de recul

15. AMINO-SALICYLES
• TTT d’entretien RCH
• Grossesse et allaitement : Pas de Risque
• Rares cas de diarrhées sanglantes chez le nouveau-né *
• Un cas d’atteinte rénale à de fortes doses
• Dose : 2g/j Maximum
• Sulfasalazine + acide folique [2 à 5 mg/J]
Van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, et al. The Second European Evidenced-Based Consensus on Reproduction and
Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2015 ; 9 : 107-24.

16. AMINO-SALICYLES
Seven studies : 2200 pregnant women with IBD were included; 642 received 5-ASA drugs
(mesalazine, sulfasalazine or olsalazine) and 1158 received no medication.
In conclusion, this meta-analysis suggest that there is no more than an 1.16-fold
increase in congenital malformations, an 2.38-fold increase in stillbirth, an 1.14-fold
increase in spontaneous abortion, an 1.35-fold increase in preterm delivery, and an
0.93-fold increase in low birth weight.

17. CORTICOÏDES et BUDESONIDE
• Corticoïdes = TTT de choix en cas de poussée de MICI / Grossesse ou allaitement
• Risque de fente palatine décrit ( 1er trimestre). Non retrouvé dans les études observationnelles
• Insuffisance surrénalienne maternelle et néonatale lors de TTT intensifs et prolongés : rares cas
décrits
• Sur-risque : Diabète gestationnel, HTA, Pré-éclampsie
• Allaitement sans risque si dose < 50 mg/J équivalent prednisone

18. CORTICOÏDES et BUDESONIDE
• Prednisone, Prednisolone +++
• Bétaméthasone, Dexaméthasone : traversent barrière placentaire
• Budésonide : Peu de données. Etude rétrospective, 8 cas, aucun effet
secondaire rapporté Beaulieu DB, Ananthakrishnan AN, Issa M, et al. Budesonide induction and maintenance therapy
for Crohn’s disease during pregnancy. Inflamm Bowel Dis 2009 ; 15 : 25-8.

19. THIOPURINES ( azathioprine, 6-mercaptopurine) exception : Lanvis®
• Lésions chromosomiques, malformations et pertes fœtales chez l’animal
• Risques non confirmés chez l’homme
• Nombreuses études : Aucun sur-risque obstétrical Attention : Allaitement
• Pas de risque néfaste à long terme chez les enfants exposés in utero
• Roubennof et coll. : 700 Cas, Taux de malformations congénitales = 4,3% (IC :95%, 2,7 – 6,6)
1
1 De Meij TGJ, Jharap B, Kneepkens CMF, et al. Long-term follow-up of children exposed intrauterine to maternal thiopurine therapy during
pregnancy in females with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2013 ; 38 : 38-43.

20. THIOPURINES ( azathioprine, 6-mercaptopurine) exception : Lanvis®
CESAME, Fr : Impact des purines sur l’évolution de la grossesse
• 215 ayant eu une grossesse au cours d’une MICI traitées par
- analogues des purines (n=86)
- immunosupp. hors analog. purines ( n= 84)
- Aucun traitement (n= 45)
• Aucune différence observée entre les trois groupes / Malformations fœtales et/ou avortement spontané
Coelho J, Beaugerie L, Colombel JF, Hébuterne X, Lerebours E, Lémann M, Baumer P, Cosnes J, Bourreille A, Gendre JP, Seksik P, Blain A,
Metman EH, Nisard A, Cadiot G, Veyrac M, Coffin B, Dray X, Carrat F, Marteau P; CESAME Pregnancy Study Group (France).Pregnancy
outcome in patients with inflammatory bowel disease treated with thiopurines: cohort from the CESAME Study. Gut. 2011 Feb;60(2):198-203.
1
1

21. THIOPURINES ( azathioprine, 6-mercaptopurine) exception : Lanvis®

22. METHOREXATE
• Tératogène , Mutagène connu
• Formellement CI pendant grossesse et allaitement
• Prescription + contraception efficace chez homme et femme
• ½ vie intra-cell. longue: TTT interrompu 3 à 6 mois avant la conception chez l’homme
• Chez la femme : interruption 24h avant la conception est suffisante
• Grossesse sous MTX :
Arrêt immédiat MTX + relai TTT efficace MICI + Ac. folique fortes doses +/- IVG + Avis,suivi spéc. à la rech. malformation
(source : Centre de référence sur les agents tératogènes
[CRAT]).

23. ANTI-CALCINEURINES (Tacrolimus, cicloscporine)
• Plusieurs études avec grands effectifs
• Pas d’effet tératogène
• Csqces. obstétricales au cours des MICI : Aucune
• Allaitement possible : concentration faible dans le lait, sans ES chez l’enfant

24. BIOTHERAPIES
Adalimumab IgG1
Infliximab IgG1
Golimumab IgG1
Certolizumab Fragment Fab’
Védolizumab IgG1, Ac anti-intégrine α4β7
Ustékinumab IgG1, Ac anti IL 12/23
• Traversent la barrière placentaire par transport actif
• Intensité croissante de la 13ème SG avec maximum au 3ème trimestre
• Taux sanguin néo-nataux > Taux maternels

25. BIOTHERAPIES
IFX
• Nombreuses études
• Pas de sur-risque de prématurité́, de complication de la grossesse, de malformation ou de retard
staturo-pondéral.
• Risque d’infections sévères si COMBOTH avec AZA ? : 32%
ADA
Bortlik, Inflamm Bowel Dis, 2014

26. Méthodes:
• Etude prospective
• Si rémission pendant 6 mois avant la conception jusqu’à S20 : arrêt à S22-S24 (ECCO)
• Mesure anti-TNF dans le sang du cordon : faible risque infectieux < 3 microg/ml
Contexte / Objectifs:
• Transport actif des anti-TNF (IgG1) pdt grossesse
• Arrêt anti-TNF à S22-24 ne majore pas
le risque de rechute si rémission prolongée
• Dans sang cordon: concentration IFX > ADA
Malek, AM J Repro Immunology, 1996 De Lima Gut, 2018 Julsgaard, Gastroenterology, 2016
Débute au 2e trimestre avec augmentation à 22 SA (transfert majoritaire au
3e trimestre)
 Objectif: identifier date optimale d’arrêt
ADA et IFX pendant la grossesse

27. Conclusion
Arrêt optimal IFX à S22-24 (ECCO) et ADA à S33-36.
Poursuite ADA jusqu’à S33 ne majore pas le taux d’anti-TNF dans le sang du cordon.
Résultats:
416 grossesses 170 sous anti-TNF 94 naissances vivantes avec sang cordon
52 IFX / 42 ADA
• Bithérapie 42% IFX / 10% ADA (p=0,0001)
• Date arrêt anti TNF identique: S23 (p=0,56)
• IFX sang cordon > ADA sang cordon (p=0,0001)
• Pour taux sang cordon < 3 microg/ml:
Arrêt IFX S24 et ADA S36
S. Kanis et al. OP018 - ECCO 2017

28. Julsgaard, Gastroenterology, 2016
1

29. Certolizumab Fragment Fab’
• Fragment PEGylé Fab d’un Ac monoclonal humanisé anti- TNFα
• Ne traverse le placenta que par diffusion passive
• Peut être donc utilisé pendant toute la grossesse, mais expérience limitée.
Une seule étude sur dix patientes exposées tout au long de la grossesse : Aucun effet secondaire ou
malformatif rapporté
Van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, et al. The Second European Evidenced-Based Consensus on Reproduction and
Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2015 ; 9 : 107-24.
1
1

30. • Absence de données suffisantes
Védolizumab IgG1, Ac anti-intégrine α4β7

31. • Peu de données disponibles
• IL12 impliqué dans le dvt. du trophoblaste et de la croissance embryonnaire
• Aucune tératogénicité constatée chez l’animal
• 70 cas de femmes/ Psoriasis exposées à l’ustékinumab pendant la grossesse issue très variable
• Il est recommandé de ne pas l’utiliser pendant la grossesse Getaid, 2017
• Aucune données sur l’allaitement maternel Getaid, 2017
Sheeran C, Nicolopoulos J. Pregnancy outcomes of two patients exposed to ustekinumab in the first trimester. Australas J
Dermatol 2014 ; 55 : 235-6.
Ustékinumab IgG1, Ac anti IL 12/23
1
1

32. AUTRES TRAITEMENTS
THALIDOMIDE : MC réfractaire Formellement CI
FLUOROQUINOLONES : Possibles pdt. grossesse et allaitement, mais non recommandés. Effets malformatifs.
Préférer ciprofloxacine
METRONIDAZOLE : Larges études prospectives, pas d’effets obstétricaux, cas de fente palatine. Déconseillé au
1er trimestre. Balance bénéfice-risque
RIFAXIMINE : peu de donnée. Non recommandé

33. Recommandations ECCO, 2015

34. Recommandations ECCO, 2015

35. CHIRURGIE
• Les indications chirurgicales sont les mêmes que chez MICI non enceintes
• Colostomie avec iléostomie temporaire
• Risques : Fausse couche au 1er trimestre, Prématurité au 3ème
• Préférer intervention chirurgicale au second trimestre ?

36. En pratique…
Au cours de la grossesse
• Suivi rapproché dès la confirmation de la grossesse : au 1 fois/3mois
• Tenir compte des modification physiologique : Hb, Albumine, Hyperleuc., CRP
• Imagerie : Echo. Doppler abdo. > IRM (Gado-) > TDM (irradiation fœtale)
• Endoscopie : FOGD possible. Sur-risque d’inhalation. 2ème trimestre ++
Coloscopie : Possible. Rectosigm.+++. DLG. Anesthésiste expérimenté

37. En pratique…
Au cours de la grossesse
• Traiter rapidement et efficacement toute poussée
• En cas de rechute : CTC traitement de choix
• Un TTT efficace ne doit pas être interrompu en l’abs. de CI
• Informer et rassurer la patiente :  améliorer l’observance
• Rechute au 3ème trimestre : Centre expert, équipe multidisciplinaire

38. En pratique…
Lors de l’accouchement
• Obstétricien ++
• Césarienne : maladie ano-périnéale ou rectale active
AIA ou AIR ( indication relative)
• Episiotomie : à éviter sur MC , mais > déchirure traumatique non contrôlée

39. Benech N, Flourie B, Nancey S, Boschetti G. MICI et grossesse : conduite a tenir et dernières recommandations. Hepato Gastro
2016 ; 23 : 144-153.

40. • Grossesse + MICI = Grossesse à risque. Suivi multidisciplinaire
• Une MICI même quiescente est un FR de complications (prématurité́, hypotrophie fœtale)
• Une MICI active justifie d’attendre une période de rémission avant d’envisager une grossesse.
• Le méthotrexate et la thalidomide sont strictement contre-indiqués pendant la grossesse.
• Anti-TNF poursuivi au-delà̀ du 3e trimestre : Pas de vaccin vivant avant au moins l’âge de 6 mois.
• Anastomose iléo-anale au cours de la RCH : diminution de la fertilité́.
• Les lésions ano-périnéales actives ou séquellaires sévères et AIA sont des indications de césarienne.