Fármacos analgésicos e antipiréticos

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Fármacos analgésicos e antipiréticos

  1. 1. 1. Introdução Locais de ação de fármacos: Fármacos analgésicos e antipiréticos DSc. Hugo Verli Grupo de Bioinformática Estrutural Centro de Biotecnologia/Faculdade de Farmácia Universidade Federal do Rio Grande do Sul 2. Analgésicos Classes terapêuticas capazes de provocar analgesia: Compostos voláteis Potência inversamente proporcional à polaridade; Interferência na condutância de íons Na+ através de mudanças na fluidez da membrana. AINEs Opióides (QF1, área 2) Barbitúricos (QF1, área 2) Diversos Propofol (modulação do receptor GABAA) Quetamina Procaína/lidocaína (modulação de canais de Na+) 3. AINEs: aspectos gerais Agentes antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs): Proteínas Lipídeos Ácidos nucléicos 2. Analgésicos Lidocaína como exemplo de planejamento racional de novos compostos bioativos: Redução da velocidade de metabolização e conseqüente aumento na meiavida plasmática: 3. AINEs: aspectos gerais Antiiflamatórios não-esteroidais versus esteroidais: Antiinflamatórios Antipiréticos Analgésicos A aspirina é o agente protótipo desta classe, apresentando atividades antiinflamatória, antipirética e analgésica. Outros agentes podem possuir uma ou duas destas atividades. Antiiflamatórios não-esteroidais versus esteroidais: 1
  2. 2. 3. AINEs: aspectos gerais A inflamação é um processo normal, além de uma resposta essencial frente a qualquer estímulo capaz de ameaçar o organismo, variando de um evento local a uma resposta generalizada: Liberação de mediadores pró-inflamatórios a partir de uma injúria (histamina, serotonina, citocinas leucocitárias, enzimas lisossomais e prostaglandinas); Vasodilatação; Aumento da permeabilidade vascular e exudação; Migração leucocitária, quimiotaxia e fagocitose; Proliferação de células dos tecidos conectivos. 4. AINEs: analgésicos antipiréticos Os agentes incluídos nesta classe apresentam propriedades analgésicas e antipiréticas, mas não efeitos antiinflamatórios; O efeito antipirético ocorre sobre fatores indutores de estados febris, mas não é capaz de reduzir a temperatura corpórea em indivíduos afebris; Centro termoregulatório hipotalâmico, no CNS; Pirógenos de origem leucocitária. Uma das propostas mecanísticas para a ação destes compostos envolve uma terceira isoforma da COX: Elevada complexidade, envolvendo diversos fatores e moduladores: Os agentes antiinflamatórios atuais são exclusivamente sintomáticos. Papel dos eicosanóides no processo inflamatório. Chandrasekharan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99, 13926-13931. 4. AINEs: analgésicos antipiréticos 4. AINEs: analgésicos antipiréticos A COX-3 (também chamada de COX-1b) é gerada a partir do splicing alternativo do intron-1 do pré-mRNA da COX-1; Sua sensibilidade a derivados como o acetaminofeno e a antipirina subsidiaram a hipótese de que esta enzima seria a responsável pela ação de tal classe de compostos (ao menos em cães...); Paracetamol Este mecanismo de ação ainda está em discussão na literatura e propostas alternativas, como a modulação de receptores CB1, já foram propostas. A acetanilida foi introduzida no mercado em 1886 como agente antipirético-analgésico, sendo removido em seguida em decorrência de sua elevada toxicidade; A fenacetina foi introduzida no ano seguinte à remoção da acetanilida, mantendo-se no mercado até recentemente, quando foi removida em decorrência de indícios de causar nefrotoxicidade; O Acetaminofeno foi introduzido no mercado em 1899, sendo retirado do mercado em detrimento da fenacetina e re-introduzido somente na década de 1950. Chandrasekharan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99, 13926-13931. 4. AINEs: analgésicos antipiréticos Bertolini et al., CNS Drug Reviews, 2006, 12, 250-275. 4. AINEs: analgésicos antipiréticos Substituições de grupos alquila no átomo de nitrogênio abolem tanto a citotoxicidade do composto quanto sua atividade antiinflamatória; Metilação do anel: Posição 2: reduz a hepatotoxicidade juntamente com a atividade; Posição 3: mantém aproximadamente inalteradas tanto a hepatotoxicididade quanto a atividade. Cyp1A1 Citocina Citotoxina 2
  3. 3. 4. AINEs: analgésicos antipiréticos O Acetaminofeno foi introduzido no mercado em 1899, mas permaneceu pouco popular por mais de 50 anos: 4. AINEs: analgésicos antipiréticos Derivados pirazolônicos: Constitui um metabólito tanto da acetanilida quanto da fenacetina; Permanece como o único agente útil terapeuticamente desta classe de AINEs; Possui atividade analgésica comparável à aspirina; Indivíduos apresentando hipersensibilidade à aspirina não o são para o acetaminofeno; Não apresenta atividade antiinflamatória. 4. AINEs: analgésicos antipiréticos Derivados pirazolônicos: 4. AINEs: analgésicos antipiréticos Derivados pirazolônicos: Compostos removidos do mercado americano e europeu em 1970 em decorrência de casos fatais de agranulocitose; Continua sendo utilizada em alguns países europeus, asiáticos e latinoamericanos; Foi re-introduzida na Suécia em 1995; Dados epidemiológicos sugerem que o risco de morte associado ao uso de dipirona é muito pequeno, menor que o risco de morte pelo uso de aspirina, principalmente em decorrência de uma menor capacidade de ocasionar hemorragias gastrointestinais; Mortalidade estimada: Diclofenaco: 592 / 100 milhões Aspirina: 185 / 100 milhões Dipirona: 25 / 100 milhões Acetaminofeno: 20 / 100 milhões 4. AINEs: analgésicos antipiréticos Derivados pirazolônicos: Mortalidade associada a uso de curto prazo de analgésicos antipiréticos, não narcóticos: 4. AINEs: analgésicos antipiréticos Derivados pirazolônicos: Mortalidade associada a uso de curto prazo de analgésicos antipiréticos, não narcóticos, considerando somente complicações gastrointestinais: 3
  4. 4. 4. AINEs: analgésicos antipiréticos 4. AINEs: analgésicos antipiréticos Derivados pirazolônicos: Derivados pirazolônicos: A dipirona é um pró-fármaco, não detectável no plasma após administração oral; Os efeitos analgésicos da dipirona parecem ser devidos à dois de seus metabólitos: 4-metil-amino-antipirina 4-amino-antipirina Chandrasekharan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99, 13926-13931. Metabolismo: Campos et al., Eur. J. Pharmacol., 1999, 378, 339. 5. AINEs: SAR geral 6. Novos alvos terapêuticos Novas estratégias para o desenvolvimento de agentes analgésicos: Modulação de determinados canais de sódio voltagem-dependentes (Jarvis et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104, 8520-8525) Modulação da ação da catepsina S (Clark et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104, 10655-10660) L2 H2 L2 L2 L2 H2 H1 H1 H1 H1 H2 H2 4

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