O slideshow foi denunciado.
Utilizamos seu perfil e dados de atividades no LinkedIn para personalizar e exibir anúncios mais relevantes. Altere suas preferências de anúncios quando desejar.

hemofilia

1.092 visualizações

Publicada em

hemofilia

Publicada em: Saúde e medicina
  • Seja o primeiro a comentar

  • Seja a primeira pessoa a gostar disto

hemofilia

  1. 1. CoagulopatCoagulopatíías adquiridas de origen inmune.as adquiridas de origen inmune. DiagnDiagnóóstico y actitudes terapstico y actitudes terapééuticasuticas Mª Fernanda López Fernández Unidad de Hemostasia y Trombosis Servicio de Hematología y Hemoterapia C. H. U. A Coruña XXXIV Reunión de la AGHH 12-13 de Marzo 2010. Vigo
  2. 2. CoagulopatCoagulopatíías adquiridas de origen inmune.as adquiridas de origen inmune. Las coagulopatías adquiridas de etiología inmune son debidas a autoanticuerpos que se desarrollan de forma espontánea en: Sujetos sin deficiencias previas de factores de la coagulación No expuestos previamente a antígenos externos. Los autoanticuerpos neutralizan la función de un factor de la coagulación específico. DiDiáátesis hemorrtesis hemorráágica gravegica grave
  3. 3. Coagulación sanguínea: modelo celular V PlaquetaPlaqueta Va FVW FVIII/FVW VIIIa XI XIa Células -FTCélulas -FT FT XaVIIa TFPI VIIa FT X a X IIa Va X a II IIaIIa VIIa IXa Plaqueta activada VIIIaVIIIaVaVa XIa FT IX X X a Va II Iniciación Propagación Aceleración Autoanticuerpos Hemofilia A adquiridaHemofilia A adquirida EVW adquiridaEVW adquirida
  4. 4. Hemofilia adquirida HEMOFILIA CONGHEMOFILIA CONGÉÉNITANITA Hereditaria Mutación en el gen Clínica: hemartrosis Manifiesta infancia Alo anticuerpos HEMOFILIA ADQUIRIDAHEMOFILIA ADQUIRIDA No diátesis hemorrágica previa No Mutación Clínica: cutáneo-mucosas, gastrointestinales. H. musculares Asociada a otros procesos Auto anticuerpos Hemofilia: DHemofilia: Dééficit FVIIIficit FVIII
  5. 5. - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 90 kDa 80 kDa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - A1 A2 B A3 C1 C2 COOH NH2 1 2332 A1 2303-2332 FVW,PL 2181-2243 FVW,PL Trombina FXa 1649-1689 FVW 2248-22851811-1818 FXa 2009-2018 PC 349-372 FXa 484-508 FIXa 558-565 FIXa Cadena pesada Cadena ligera Dominios y lugares de activación del FVIII Hemofilia CongHemofilia Congéénitanita Hemofilia AdquiridaHemofilia Adquirida Afectación = epítopes Más de un epítope: (A2+C2): 85% Un solo epítope: 60% (C2: 67%)>(A2: 33%) Franchini et al. AJH. 2005 Autoanticuerpos Policlonales: IgG4 > IgG1 IgA, IgM: CM y SLP
  6. 6. ProteasaProteasa EGF1EGF1 A3 C1 Plaquetas C2 A1 A2 Gla EGF2EGF2 FIX aFVIII a FXaFXaFXFX Endotelio FVWFVW FVIII Hepatocito FVWFVWFVIII x Autoanticuerpo x
  7. 7. Tipos de inactivación del FVIII por el anticuerpo Tiempo (minutos) Tiempo (minutos) No lineal Neutralización incompleta FVIII residual Lineal Neutralización completa Saturación LogFVIIIresidual% LogFVIIIresidual% Hemofilia HereditariaHemofilia Adquirida
  8. 8. MedioambientalesMedioambientales Alteración Sistema Inmune Predisposición genética Franchini et al. AJH. 2005 Pavlova et al. Haemophilia .2008 Hemofilia Adquirida: Etiopatogenia Polimorfismos: -318 C/T, +49 A/G y CT60 A/G del gen CTLA-4 +49 A/G: (OR 2,17, 95% IC 1,36-3,48) Ausencia de mecanismos reguladores de las funciones del linfocito T dependientes del CTLA-4
  9. 9. % de pacientes por grupos de edad% de pacientes por grupos de edad Incidencia: • 1.5 casos/millón/año Infra diagnosticada: Asintomáticos Cuadro clínico fulminante: sin tiempo para el diagnóstico Desconocimiento de la enfermedad Técnicas de laboratorio complejas Hemofilia adquirida: incidencia
  10. 10. % de pacientes por grupos de edad% de pacientes por grupos de edad Similar incidencia por sexo salvo en pacientes jóvenes • Inhibidores post-parto Hemofilia adquirida: incidencia
  11. 11. 55% 2% 5% 16% 8% 3% Idiopático Embarazo S. linfoproliferativos E. Autoinmunes Tumoressólidos E. dermatológicas Hemofilia adquirida: Procesos subyacentes Mortalidad: 7,5% - 22% Mortalidad: 7,5% - 9% Agentes “by-pass”: rFVIIa Temprana: Hemorragias Tardía: E. subyacente y /o inmunosupresión Collins et al: Blood 2007
  12. 12. Hemofilia adquirida: Clínica Ausencia de historia personal o familiar de diátesis hemorrágica Gran tendencia hemorrágica: 87% Espontánea o trauma menor Comienzo brusco
  13. 13. ↑↑↑↑TTPA P N Rango normalidad P:N (1:1) ↑ TTPA: no corrección Descartar anticoagulante Circulante Anticoagulante lúpico Dosificación de factores negativos Defecto FVIII Inhibidor específico Hemofilia adquiridaHemofilia adquirida Titulación del inhibidor Método Bethesda Método Nijmegen Hemofilia adquirida: Diagnóstico
  14. 14. Hemofilia adquirida: Tratamiento Tratamiento hemostTratamiento hemostáático:tico: AntihemorrAntihemorráágicogico Tratamiento FisiopatolTratamiento Fisiopatolóógico:gico: InmunosupresorInmunosupresor Medidas básicas y tratamiento etiológico Prevención de hemorragias: Evitar intervenciones y pruebas invasivas Evitar medicamentos que alteren la hemostasia TRATAMIENTO BIMODALTRATAMIENTO BIMODAL -Localización y Severidad -Titulo Inhibidor -Riesgo/Beneficio -30% desaparición espontánea
  15. 15. Hemofilia adquirida: Tratamiento hemostático Aumentar Niveles FVIII: Desmopresina (DDAVP) Concentrados de Factor VIII Factor VIII:C Agentes ByAgentes By--PassPass Feiba (CCPa)Feiba (CCPa) Factor VII activado recombinanteFactor VII activado recombinante
  16. 16. Hemofilia Adquirida: Tratamiento hemostático Desmopresina (DDAVP):Desmopresina (DDAVP): Dosis:0.3Dosis:0.3 g/Kg (i.v.)g/Kg (i.v.) PrecauciPrecaucióón:n: HTAHTA Alteraciones CardAlteraciones Cardííacasacas Antecedentes de trombosisAntecedentes de trombosis Factor VIII:Factor VIII: Dosis: Muy AltasDosis: Muy Altas Problemas:Problemas: Respuesta anamnRespuesta anamnéésicasica Mala correlaciMala correlacióónn Regimenes de inmunotoleranciaRegimenes de inmunotolerancia Hemorragias leves Título Inhibidor bajo <3 UB Nivel Factor VIII>5% Utilidad muy limitadaUtilidad muy limitada AntifibinolAntifibinolííticos:ticos: CoadyuvantesCoadyuvantes
  17. 17. Hemofilia Adquirida: CCPA (FEIBA®) Contiene : FII, VIIa, IXa, Xa, PC, PSContiene : FII, VIIa, IXa, Xa, PC, PS y pequey pequeññas cantidades de FVIIIas cantidades de FVIII Dosis: *50-100 U/Kg /8-12 h (no>200 U/Kg en 24h) Contraindicados: antifibrinolíticos Problemas: Trombogénico Plasmático : (Calor seco) No Monitorización Respuesta anamnésica Sallah et al: Haemophilia 2004 34 pacientes: 75 U/Kg/8-12 horas 86% respuestas •Episodios Graves:10 dosis •Episodios Leves: 6 dosis Goudemand et al: WFH 2004 55 episodios hemorrágicos 17 pacientes Dosis media; 68 U/Kg/8-24 horas Durante una media de 3,5 días 89% respuestasEvidencia limitadaEvidencia limitada No estudios prospectivosNo estudios prospectivos
  18. 18. Plaqueta activada IXaVIIIa Xa Va IXa IXa IXa X II IIa NormalNormal Plaqueta activada IXa Va IXa IXa IXa X II Hemofilia AHemofilia A Plaqueta activada IXa Va IXa IXa IXa X II Hemofilia AHemofilia A + rFVIIa+ rFVIIa XaVIIaVIIa IIa Hoffman M: Blood 2008;112:3002-3 Hemofilia Adquirida: rFVIIa (Novoseven®) •Mecanismo de acción: •Dependiente del FT •Independiente del FT •Aprobado para esta indicación •Dosis : 90*-150 g/Kg/2-3 horas •TTO coadyuvante: •Ácido Tranexámico •Problemas: •Trombogénico •No Monitorización •Coste *International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009
  19. 19. Hemofilia Adquirida: rFVIIa (Novoseven®) •Hay et al 1997 •Estudio multicéntrico •74 episodios hemorrágicos •38 pacientes TTO 2ª línea ó rescate (60 casos): 75% buenas respuestas 17% respuestas parciales 8% pobre respuesta TTO Primera línea (14 Casos) 100% Buenas respuestas Nº Dosis medias 6 •Baudo et al 1997 •Registro italiano •Prospectivo •20 episodios hemorrágicos •14 pacientes TTO 1 línea (19 casos): 86,6% control de la hemorragia *International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009 *Primera l*Primera líínea de tratamientonea de tratamiento
  20. 20. Hemofilia Adquirida: Tratamiento recomedaciones El tratamiento hemostático en pacientes con hemorragia grave debe iniciarse lo antes posible, independientemente del título del inhibidor y el FVIII residual. Se recomienda el uso de rFVIIa o CCPA en hemorragias graves Concentrados de FVIII recombinantes o hemoderivados deben utilizarse sólo si no se dispone de agentes “by-pass” En caso de fallo terapéutico deben buscarse estrategias alternativas Incremento dosis rFVIIa, cambio agente by-pass, tratamientos secuenciales?? Inmunoabsorción o plasmaféresis Previo a cirugías o precedimientos invasivos : profilaxis con agentes “by-pass” *International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009
  21. 21. Hemofilia adquirida: Tto inmunosupresor **Todos los pacientesTodos los pacientes diagnosticados de Hemofilia Adquiridadiagnosticados de Hemofilia Adquirida debendeben recibir tratamiento inmunosupresorrecibir tratamiento inmunosupresor lo antes posible, con el fin delo antes posible, con el fin de erradicar el inhibidorerradicar el inhibidor Green & Lechner 1991: Mortalidad 22%; Hemorragias mayores 87% Grenn 1991: En pacientes no tratados → Mortalidad 64% Delgado et al 2003 (meta-análisis, 249 pacientes): Mortalidad sin inmunosupresión: 41% Mortalidad con imnunosupresión: 20% Relacionada directamente con inhibidor: 11% Relacionada con complicaciones del Tto. Inmunosupresor o coomorbilidades: 89% Lottenberg et al 1987: (16 pacientes): remisión espontánea del inhibidor: 36% *International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009
  22. 22. Hemofilia adquirida: Tto inmunosupresor Evolución impredecible Cuadro clínico inicial : no predice un episodio hemorrágico mayor o fatal Pacientes asintomáticos o con clínica leve → injuria con hemorragia fatal Título del inhibidor o nivel FVIII: No predice el riesgo hemorrágico **TodosTodos los pacienteslos pacientes deben recibirdeben recibir tratamientotratamiento inmunosupresorinmunosupresor Actitud expectanteActitud expectante Pacientes asintomPacientes asintomááticosticos Inhibidores postInhibidores post--partoparto Asociados a fAsociados a fáármacosrmacos v Restaurar la hemostasia Independientemente del cuadro clínico 36% de remisiones espontáneas La mayor mortalidad esta relacionada con los efectos adversos de la inmunosupresión Franchini M, lippi G. Blood 2008
  23. 23. Tto inmunosupresor: Estrategias terapéuticas Primera lPrimera líínea de tratamientonea de tratamiento Corticosteroides Corticosteroides + ciclofosfamida Secunda lSecunda líínea de tratamientonea de tratamiento Anti-CD 20 ± corticosteroides Tratamientos alternativosTratamientos alternativos Azatioprina Ciclosporina Mycofenolato Vincristina No se recomiendaNo se recomienda Inmunoglobulinas intravenosas Hemorragias que comprometan la vidaHemorragias que comprometan la vida Inmunoabsorción Inmunotolerancia
  24. 24. Tto inmunosupresor: primera línea *Tratamiento inicial con corticosteroides (1 mg/kg/d*Tratamiento inicial con corticosteroides (1 mg/kg/díía oral xa oral x 44--6 semanas), solos o en combinaci6 semanas), solos o en combinacióón con ciclofosfamidan con ciclofosfamida (1,2(1,2--2 mg/kg/d2 mg/kg/díía, durante un ma, durante un mááximo de 6 semanas)ximo de 6 semanas) Único estudio prospectivo aleatorizado Pacientes (n=31) Respuestas: Prednisona: 41% Prednisona + ciclosfosfamida: 50% Prednisona Prednisona Prednisona Ciclofosfamida Ciclofosfamida 3 semanas Remisión 1/3 casos 6 semanas Registro retrospectivo UK Prednisolona: 60-70% Prednisona + ciclosfosfamida: 70-80% No diferencias en la tasa de supervivencia Recaídas 20-23% Green et al: Thromb Haemost 1993 Collins et al: Blood 2007
  25. 25. Agentes alquilantes: Efectos adversos Tasa de respuesta corticoides + ciclofosfamida superior aTasa de respuesta corticoides + ciclofosfamida superior a corticosteroides soloscorticosteroides solos Igual tasa de supervivenciaIgual tasa de supervivencia Efectos adversos: 53% Citopenias Infecciones relación neutropenias Hepatitis tóxica Cistitis hemorrágicas Alopecia Infertilidad EACH 2008: infeccionesEACH 2008: infecciones 11ªª causa mortalidad (12,2%)causa mortalidad (12,2%) Tto individualizado Pacientes ancianos→ Infecciones Inhibidores post-parto Contraindicación Fiebre alta de origen desconocido Sepsis o infección grave Enf. comprometan la vida *Haematologica 2009
  26. 26. Tto inmunosupresor: segunda línea *Anti CD 20: Rituximab*Anti CD 20: Rituximab®® (375 mg/m2/semana x 4 semanas)(375 mg/m2/semana x 4 semanas) ±± esteroides, si falla la primera lesteroides, si falla la primera líínea de tratamiento o estanea de tratamiento o esta contraindicadacontraindicada Evidencia: casos clínicos o series cortas No estudios prospectivos Evidencia limitada pero prometedora Pocos efectos adversos Efectividad del Rituximab solo: No establecida Mayoría de los casos asociado a esteroides u otros inmunosupresores Sperr et al 2007 Meta-análisis (n=43) Remisiones:79% ¿¿Primera lPrimera líínea de tratamiento?nea de tratamiento? Futuro
  27. 27. Otros inmunosupresores Ciclosporina (200Ciclosporina (200--300 mg/d300 mg/díía x 4 semanas)a x 4 semanas) ±± esteroidesesteroides Niveles terapNiveles terapééuticos con monitorizaciuticos con monitorizacióón: 200n: 200--400400 g/dLg/dL Muy eficaz en pacientes con Enf. Autoinmunes (LES) Tasa de respuesta: ?? (casos clínicos o series muy limitadas) Respuesta en 7-90 días Toxicidad renal o hepática
  28. 28. Inmunoglobulinas *No se recomienda el uso de Ig a altas dosis para la*No se recomienda el uso de Ig a altas dosis para la erradicacierradicacióón del inhibidor.n del inhibidor. Ig como único tratamiento Dosis convencionales (0,4 mg/kg/día x 5 días ó 1g/kg/día x 2 días Tasa de respuesta: 10% Ig asociada a inmunosupresores Delgado et al: Br J Hamatol 2003: Meta-análisis Collins et al: Blood 2007: registro UK No beneficios Asociado a complicacciones tromboembólicas Sí: en programas de inmunotolerancia
  29. 29. *Sugieren el uso de inmunotolerancia + inmunoabsorci*Sugieren el uso de inmunotolerancia + inmunoabsorcióónn en pacientes con hemorragias que comprometan la vida oen pacientes con hemorragias que comprometan la vida o en elen el contexto de estudios clcontexto de estudios clíínicosnicos Protocolos de Inmunotolerancia Evidencia muy limitada. Estudios preliminares Protocolo Budapest: FVIII (bajas dosis 30 UI/kg/día x 7 días, 20 UI/kg/d x7d, 15 UI/kg x 7 d) + prednisona + ciclofosfamida Tasa de respuesta: 90% Protocolo Bonn-Malmo modificado: FVIII (100 UI/kg/d)+ prednisona + Ig + inmunoabsorción Tasa de respuesta: 88% en 14 días
  30. 30. Mujer de 67 años que acude por epistaxis incoercible Antecedentes personales Sin interés Estudio de Hemostasia TTPa 2.6, FVIII 6% Presencia de inhibidor frente al Factor VIII 11 UB Estudio de procesos subyacentes asociados Sin hallazgos TRATAMIENTO Hemostático: rFVIIa. Control de la hemorragia Inmunosupresión: primera y segunda línea: respuesta parcial tratamiento (2 UB). Evolución posterior 14 meses después aparición de adenocarcinoma de páncreas. Caso clínico
  31. 31. Diagnóstico del inhibidor Tratamiento inmunosupresor Resección del tumor Reaparición del inhibidor Caso clínico
  32. 32. Mujer de 26 años que acude por hematoma extenso en brazo dech y hemorragia vaginal Antecedentes personales Parto un mes antes sin complicaciones Estudio de Hemostasia Hb 7,2 g/dL, TTPa 3.2, FVIII 1.7% Presencia de inhibidor frente al Factor VIII 37 UB TRATAMIENTO Transfusión CH Hemostático: rFVIIa (120 g/kg/3h) hasta el control de la hemorragia (2 días). Inmunosupresión: Esteroides (1 mg/kg/día x 3 semanas). Caso clínico ErradicaciErradicacióón inhibidorn inhibidor en 2 semanasen 2 semanas Nuevo embarazo 2 años después sin desarrollo de inhibidor
  33. 33. Síndrome de von Willebrand adquirido ¿Desorden extremadamente raro o desconocido?
  34. 34. SVWaSVWa Síndrome raro Probablemente infradignosticado Similar a la EVW hereditaria Cuadro clínico y severidad Pruebas de laboratorio Pacientes adultos sin historia previa personal o familiar de diátesis hemorrágica Asociada a múltiples procesos Clínica expresión de alteración en hemostasia primaria: Hemorragias mucocutáneas o gastrointestinales (o ambas) La mayoría asintomáticos: con hemorragias en relación con traumatismos, cirugías, procedimientos invasivos etc Federici et al: J Thromb Haemost 2008
  35. 35. SVWaSVWa Prevalencia desconocida: No estudios epidemiológicos Simone et al 1968: primer caso → niño con LES Publicados > 300 casos Mohri et al 1998: 260 pacientes con Enf. Hematológicas: 10% SVWa Registro internacional 2000: 186 pacientes Federici et al: Thromb Haemost 2000
  36. 36. SVWa: Etiopatogenia y clasificación EtiopatogeniaEtiopatogenia ClasificaciClasificacióónn TratamientoTratamiento Hipotiroidismo Valproico Tipo 1 Defecto síntesis FVW Enf. Hematológicas Tumores sólidos Tipo 1 ó 2 Adsorción de FVW células tumorales S. Mieloproliferativos Tipo 2 Proteólisis FVW( ↑ actividad proteasas plaquetarias, calpaínas) E. Cardiovasculares Estenosis aórtica Tipo 1 Cambio conformacional del FVW por stress circulatorio ↑ suceptibilidad de proteólisis del FVW por ADAMTS13 LupusLupus GMB IgG, IgMGMB IgG, IgM Tipo 1Tipo 1 óó 22 Autoanticuerpo:Autoanticuerpo: IgGIgG y IgMy IgM Ac dirigidos contra los dominiosAc dirigidos contra los dominios funcionales y no funcionales delfuncionales y no funcionales del FVWFVW→→ Complejos AgComplejos Ag--Ac que sonAc que son rráápidamente aclarados SREpidamente aclarados SRE Sucker et al: Acta Haematologica 2009
  37. 37. Tiempo hemorragia Prolongado RIPA ↓→↓↓↓ TP N TTPA ↑→↑↑↑ FVIII N →↓→↓↓ FVW: Ag ↓→↓↓↓ FVW: RCo ↓↓↓ o Ausencia de actividad FVW: BC ↓↓↓ o Ausencia de actividad FVW: multimérico N ± pérdida de elementos de alto peso (IgM) Diagnóstico SVWa: Lupus v GMB Ausencia de inhibidor contra el FVIII Inhibición del FVW:RCo: mezcla PPP-N + PPP-P Detectable en el Lupus No detectable en la GMB Aclaramiento rápido de los multímeros del FVW. Respuesta a corticoesteroides SI en Lupus NO GMB Sucker et al: Acta Haematologica 2009
  38. 38. TratamientoTratamiento InmunosupresorInmunosupresor SVWa: Tratamiento Tratamiento hemostTratamiento hemostáático:tico: AntihemorrAntihemorráágicogico Tratamiento de la Enf. Subyacente (excepto GMB)Tratamiento de la Enf. Subyacente (excepto GMB) Eficacia limitada: Efecto transitorio DDAVP Concentrado FVIII/FVW Eficaz: rFVIIa (H. graves o refractarias) Corticosteroides: LES Anti-CD20: Ineficaz GMB Melfalán + prednisona + anti-CD20: Ineficaz Inmunobglobulinas: eficaces ± InmunoadsorciónFederici AB: J Throm Haemost 2008 Mazoyer et al: Br J Haemat 2008
  39. 39. Varón de 71 años que acude para revascularización miocárdica Ángor y anemia crónica Antecedentes personales IAM 1999 y 2004 H. Digestiva 2002 Hb 5.4 g/dL No datos de angiodisplasia intestinal Diagnosticado de polimialgia reumática Pruebas diagnósticas Hb 8,9 g/dL CM IgG K: 1860 mg/dL MO: normal Tratamiento Prednisona 20 mg Caso clínico PFA COL/ADP PFA COL/EPI TO: > 300 seg TO: > 300 seg RIPA 1.5 mg/mL 22% TP N TTPA 2.01 FVIII 16 % FVW: Ag 8,55 U/dL FVW: RCo 3,3 U/dL FVW: BC 9 U/dL Inhibidor FVIII negativo Estudios mezclas no se detectó inhibición FVW RCo
  40. 40. DAKO A0082 1/16 1/4 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/4 PP 1 PP 1: Plasma paciente: 10060037/04 PN: ELF (11/05) HP: Haemate P 1U/mL EVW 3 +aloAc PN DAKO A0082 Pool 1.06 HP 1/1 1/2 HP 1/1 1/2 HP 1/1 1/2 HP 1/1 1/2 HP HP 1 U Pool 1.06 1 U Pool 1.06 1 U Pool 1.06 1 U Pool 3.05 1 U 1 U 24.03.06 PN 11.05 PN 10.05 PN 11.05
  41. 41. N 0 30’ 60’ 2h 4h 6h 8h 12h 24h 2A N N Tras infusión concentrado de FVIII y FVW Síndrome de von Willebrand. Mecanismo inmune.
  42. 42. N 0 1 2 3 4 5 2A N Semanas tras administración de cuatro dosis semanales de 375 µµµµg de anti CD20 Síndrome de von Willebrand. Mecanismo inmune.
  43. 43. N 0 7 14 21 28 2A Dias tras administración una dosis de IgIV Síndrome de von Willebrand. Mecanismo inmune.
  44. 44. Agradecimientos Dr Batlle Pilar Echeverría Teresa Iglesias Pilar Gestal Julia Carnero Almudena Pérez Ester Lourés Ángela Rodríguez Trillo Joana Costa Pinto

×