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DISLIPIDEMIAS
Denise Medeiros Selegato
Lipoproteínas:
 São complexos macromoleculares
formados por triacilgliceróis,
ésteres do colesterol, fosfolipídios
e apoproteínas e sintetizados por
enterócitos intestinais e
hepatócitos.
 As moléculas de proteínas são
responsáveis por solubilizar e
estabilizar o complexo e constitui o
rótulo pelo qual os receptores das
células reconhecem o agregado.
As lipoproteínas variam em tamanho e,
quanto maiores, menor a densidade.
Lipoproteínas:
 Em ordem de densidade crescente e tamanho decrescente, seria:
o Quilomícrons: produzidos pelo enterócito e responsável pelo transporte de
triglicerideos (90%) e colesterol exógeno do intestino para os tecidos;
o Quilomícrons remanescentes;
o VLDL (very low density lipoprotein);
o IDL (intermidiate density lipoprotein);
o LDL (low density lipoprotein): são a principal fonte de transporte de lipídios;
o HDL (high density lipoprotein).
Lipoproteínas:
Lipídio Exógeno (Estado Alimentado):
 As células epiteliais presentes no intestino delgado
absorvem 2-monoacilgliceróis e ácidos graxos
provenientes da dieta (exógenos) e os empacota, na
forma de triacilgliceróis (TAG), em quilomícrons, que
são liberados na corrente sanguínea.
 Esses TAG presentes em quilomícrons circulantes são,
então, hidrolisados por lipoproteínas lipase.
 A apoproteína ApoC-II (encontrada também em
VLDL), ativa este processo, pois liga as lipoproteínas
com a enzima lipase.
 Os produtos da ação enzimática são ácidos graxos
livres e glicerol. Os primeiros são utilizados no tecido
onde ocorre a hidrólise (principalmente tecido
adiposo), enquanto os gliceróis são transportados
pela corrente sanguínea e captados, principalmente
pelo fígado, onde são usado para glicólise e
gliconeogênese.
 O quilomícrons, no processo, perdem tamanho e se
enriquecem em ésteres do colesterol, formando o
quilomicron remanescente.
Lipídio Endógeno (Estado Alimentado):
 O fígado é outra fonte de TAG, pois, no
estado alimentado, ácidos graxos (AGL)
são sintetizados nesse tecido a partir
do excesso de carboidratos e
aminoácidos. Esses AGL são ligados em
TAG e acondicionados nas
lipoproteínas VLDL e secretados na
corrente sanguínea.
 Assim como nos quilimícrons, o TAG
dos VLDL circulantes são hidrolisados
por lipoproteínas lípase, formando
ácidos graxos e glicerol.
 Conforme as lipases endoteliais
hidrolisam o triglicerídios, ocorre
redução progressiva do tamanho da
partícula (e aumento da densidade),
até as IDL e as LDL. Parte das IDL
podem ser recapturadas pelo
hepatócito ou transformar-se em LDL.
As LDL são as principais formas de
transporte de lipídios para o tecidos.
Estado de Jejum:
 Os TAG armazenados no tecido adiposo são mobilizados para uso como combustível no
estado de jejum. Este processo é realizado, principalmente, pela lipase hormônio-
sensível, localizada nos adipócitos, que é ativada quando fosforilada por proteína
quinase AMPc-dependente.
 A regulação da mobilização de gordura permite o uso de AGL no estado jejum e
deposição, no estado alimentar, garantindo reservas adequadas de energia. Esta é
realizada por:
 Insulina, que inibe a atividade desta enzima por induzir sua defosforilação;
 Proteína perilipina, que recobre a superfície de gordura. Quando não fosforilada,
bloqueia o acesso da lipase ao TAG; já quando fosforilada pela proteína quinase A, a
lipase hormônio-sensível transloca para a superfície e hidrolisa TAG.
 Os AGL produzidos são ligados à albumina (cada molécula de albumina pode ligar 10
AGL) e utilizados rapidamente em outros tecidos
 Já o glicerol é utilizado no fígado, devido á presença de níveis elevados de glicerol
quinase, que sintetiza glicerol 3-fosfato a partir de glicerol e ATP (enzima não está
persente em outros tecidos). Após fosforilação, esta molécula é convertida em glicose,
via gliconeogênese. Durante jejum prolongado, quando grande parte da energia do
corpo é derivada da gordura armazenada, o glicerol é um importante substrato para
gliconeogênese no fígado.
Remoção do LDL Circulante:
 Nos tecidos, principalmente
no fígado, as apoproteínas
do LDL são reconhecidas por
recepetores, sendo recolhida
por endocitose.
 A lipoproteína é, então,
hidrolisado enzimaticamente
no lisosoma e os produtos
aproveitados pelas células
para síntese de membrana,
hormônios esteróides e
ácidos biliares.
Remoção do LDL Circulante:
 No fígado, o receptor de LDL remove 75%
do LDL plamático. A transcrição gênica
deste receptor é regulado por duas
principais proteínas:
 Sterol regulatory element binding
proteins (SREBPs);
 SREBP cleavage activating protein
(SCAP).
 Quando existe excesso de esteróis, a
proteína SREBP é clivada por SCAP em
dois principais sítios. Essa clivagem
permite que SREBPS se direcione ao
núcleo, ativando a transcrição de
receptores de LDL.
Ação Aterogênica da LDL:
 A LDL é a principal transportadora do colesterol sérico
(cerca de 70% circula ligado a ela) e fornecedora deste
lipídio para os tecidos extra-hepáticos, por meio da sua
ligação ao receptor de LDL na membrana plasmática.
 Por multifatores, como hipertensão, fumo, diabetes,
stress, entre outros, pode ocorrer lesão nas células
endoteliais dos vasos sanguíneos. Essa lesão, causa
uma forte oxidação do LDL circulante (assim como
pode ocorrer diretamente pelos fatores citados acima),
ocasionando uma reação inflamatória.
 Essa reação pode levar a formação de placas
ateroscleróticas, sendo, atualmente, uma das
principais causas de morte em todo o mundo e um dos
principais fatores de infarto.
Ação Aterogênica da LDL:
Ação Aterogênica da LDL:
HDL e o Transporte Reverso de Colesterol:
 A lectina-colesterol aciltransferase (LCAT) é uma enzima presente
na superfície da HDL que participa do transporte de colesterol dos tecidos
extra-hepáticos para o fígado, diminuindo a quantidade de lipídios nos
vasos sanguíneos e em células extra-hepáticas.
 LCAT atua catalisando a reação entre o colesterol das células e a lectina da
lipoproteína, formando ésteres de colesterol, que ficam aprisionados
nesta.
 Portanto, HDL diminui o risco de doença coronariana por diminuir as
placas ateroscleróticas e retirar o excesso de colesterol dos tecidos. Além
disso, possui ação antinflamatória, antioxidante, antiagregante
plaquetário e fibrinolítica.
 O fígado e o intestino delgado produzem o HDL nascente, que possui, na sua
superfície, apoproteínas, como a apoA-I, apoC-I e apoC-II, além de
fosfolipídeos, como a lecitina, e a enzima LCAT.
 A apoA-I é um cofator da LCAT e ativa esta enzima. A LCAT, então, interage
com uma proteína do tipo ATP-binding cassete (ABC) presente em diferentes
células, promovendo a endocitose do HDL. Na célula, a LCAT promove a
“captura” do colesterol, transformado-os em ésteres, que são mais
hidrofóbico que o colesterol. Quando ocorre grande acúmulo destes ésteres
na lipoproteína, agora chamada de HDL madura, esta é exocitada (devido a
sua grande hidrofobicidade) para a corrente sanguínea.
 Na circulação, os ésteres são transportados para o fígado por duas vias:
diretamente; ou transferindo-os para outras lipoproteínas, como VLDL e LDL,
pela ação de uma proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP).
Uma vez no fígado, o colesterol proveniente dos tecidos pode ser
reaproveitado, participando de outras vias metabólicas , ou excretado na bile
(principal via de eliminação), com reabsorção de cerca de dois terços do
mesmo (ciclo êntero-hepático).
HDL e o Transporte Reverso de Colesterol:
Valores de Referência:
Dislipidemias:
 É um termo usado para designar todas as anomalias quanti e
qualitativas dos lípidos no sangue. Estas podem ser:
 aumento dos triglicéridos (hipertrigliceridemia isolada): TG igual ou
maior que 150 mg/dL;
 aumento do colesterol (hipercolesterolemia isolada): LDL-C igual ou
maior que 160 mg/dL.
 combinação dos fatores anteriores (dislipidemia mista): LDL-C igual
ou maior que 160 mg/dL e TG igual ou maior que 150 mg/dL.
 redução dos níveis de HDL (isolada ou em associação com aumento
de LDL-C e/ou TG):
 Homens: < 40 mg/dL;
 Mulheres: < 50 mg/dL.
Hiperlipemias Primárias (genética):
 A hipercolesterolemia familiar é de herança monogenética
autossomica dominante.
 Promove aumento do colesterol pela redução da LDL. Isso acontece
devido a uma alteração de receptores específicos (B-E) ou por
alteração na estrutura da apo-B:
 bloqueio na própria síntese de receptores;
 o receptor é sintetizado, porém não é transportado do retículo
endoplasmático para a superfície da membrana celular;
 os receptores estão na membrana celular, mas são defeituosos e
não se ligam às lipoproteinas;
 ao receptores estão na superfície, mas tem defeito no segmento
citoplasmático.
Hiperlipemias Secundárias:
Possuem diferentes causas, como:
1. Diabetes Mellitus: ocorre aumento dos triglicérides em 1/3 dos portadores.
 A insulina tem papel importante na produção e remoção das lipoproteínas ricas em
triglicerídeos, pois:
 diminui a lipólise no tecido adiposo: inibe a produção de ácido graxo livre e sua
oferta para o fígado;
 estimula a atividade lipoproteína lipase plasmática.
 Com isso, ocorre uma redução da taxa de remoção de triglicérides endógeno (VLDL)
e exógeno (quilomícrons da dieta) no sangue, seguida de aumento da lipólise
destes, causando uma hipertrigliceridemia.
 A diabetes também ocasiona uma maior glicação das LDL, aumentando a
susceptibilidade LDL à oxidação e formação de produtos imunogênicos na parede
arterial.
 Controle: aceitável LDL < 100 mg/dL.
Hiperlipemias Secundárias:
2. Obesidade: aumenta o grau de resistência à insulina, aumentando a propenção à
Diabetes Mellitus do tipo II.
3. Alcoolismo: o metabolismo hepático do etanol poupa a utilização de ácidos graxos
para a geração ATP. Portando, aumenta a oferta de ácido graxo disponível para
produzir triglicerídeos.
4. Hipotiroidismo: é a causa secundária mais frequente de hipercolesterolemia, pois
aumenta LDL por diminuição receptores hepáticos específicos.
5. Doenças Renais: aumentam a transcrição de HMG-CoA e reduzem a metabolização
renal de ácido mevalônico (precursor do colesterol), aumentando a síntese do
colesterol (hipercolesterolemia).
 O tratamento é feito com o uso de glicocorticóides, que, por aumentar a
resistência à insulina, pode causar hipertrigliceridemia.
Medicamentos Hipolipemiantes
Existem 5 principais classes:
1. Estatinas;
2. Ezetimiba;
3. Sequestradores de ácidos
biliares;
1. Fibratos;
2. Ácido Nicotínico (Niacina).
Estatinas:
 Inibe a síntese do coleterol por inibição da 3-hidroxi-
metilglutaril coenzima A redutase (ou HGM-CoA redutase),
enzima que participa da etapa limitante da síntese de
colesterol;
 Sinvastatinas, Rosuvastatinas, Atorvastatina, Pravastatina,
Lovastatina e Fluvastatina;
 Algumas especialidades farmacêuticas: Citalor®, Clinfar®,
Cordiron®, Crestor®, Lipitor®, Sinvalip®, Sinvascor®,
Sinvastacor®, Sinvaston®, Sintastin®, Vaslip®, Zocor®.
Estatinas:
 A diminuição do colesterol hepático causa:
 Diminuição da clivagem de SREBP;
 No núcleo causa, aumento da transcrição receptor de LDL;
 Aumento do receptor de LDL no hepatócito;
 Aumento da remoção do LDL do plasma.
Portanto, ocorre diminuição do LDL plasmático.
 A síntese de colesterol é máxima entre 00 e 02:00h. Portanto, a
administração deve ser no jantar ou antes de dormir. A Atorvastatina e
Rosuvastatina tem tempo de meia vida longo e permitem administração
em qualquer horário.
Interações:
Ciclosporina* Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise
Clotrimazol* Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise
Eritromicina, Claritromicina
e antifúngico sistêmico azólico
Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise
Suco de uva Grande aumento da concentração plasmática de estatinas
Inibidores da protease do HIV:
Indinavir, Nelfinavir, Lopinavir,
Ritonavir, Saquinavir*
Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise
Nefazodona* Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise
Verapamil* Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise
Digoxina Aumento da concentração plasmática de digoxina
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Warfarina* Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise e potencializa levemente o
efeito anticoagulante.
Derivados do ácido fíbrico ou
niacina*
Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise
*apresentam efeito inibitório significativo no citocromo P-450 3A4 em doses
terapêuticas
Farmacocinética:
Relação Dose/% de Diminuição do LDL–C:
Efeitos das Estatinas sobre Valores de Lipídios:
LDL – C
(% mudança)
HDL – C
(% mudança)
Triglicerídeos
(% mudança)
Lovastatina -34 + 8,6 -16
Sinvastatina -41 + 12 -18
Pravastatina -34 + 12 -24
Fluvastatina -24 + 8 -10
Atorvastatina -50 + 6 -29
Cerivastatina - 28 + 10 -13
Dose diária de 40 mg de cada droga (cerivastatina 0,3 mg).
http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/Dislipidemias%202006.PDF
Efeitos Adversos:
 Hepatotoxicidade: aumento de transaminase hepática em 1 a 3%
dos pacientes;
 Miopatias (~ 0,01%):
 Mialgias: braços, coxas, todo corpo;
 Fraqueza, fadiga.
 Rabdomiólise: síndrome causada por danos na musculatura
esquelética, resultando em extravazamento do conteúdo de
células musculares para o plasma: mioglobina, potássio,
creatinina quinase.
 Miosite.
Ezetimiba:
 Ezetimiba: inibe seletivamente a absorção de colesterol no
intestino:
 Diminui conteúdo de colesterol nos quilomícrons;
 Diminui colesterol hepático;
 Aumenta a expressão de receptores de LDL hepáticos.
 Eficácia máxima na monoterapi: redução de 15-20% no LDL-c;
 Geralmente é associada com Estatinas: redução adicional de
18-20% no LDL-c;
 Efeito Adverso: reações alérgicas;
 Especialidade farmacêutica: Ezetrol®.
Interações:
Antiácidos Reduz a taxa de absorção da Ezetimiba
Colestiramina Reduz a AUC média da Ezetimibatotal (Ezetimiba +
glicuronídeo de Ezetimiba) em, aproximadamente,
55%.
Ciclosporina Grande aumento da AUC média para a Ezetimiba total
Sequestradores de Ácidos Biliares:
 Se ligam aos sais biliares no intestino, excretando-os e impedindo a
reabsorção entero-hepática.
 Colestiramina, Colestipol e Colsevelam.
 Algumas Especialidades Farmacêuticas: Colestid®, Questran ligth®,
Welchol®.
 Causa redução do LDL–C: 15 – 30%.
 A ligação aos ácidos biliares
causa interrupção do ciclo
entero–hepático, promovendo
depleção dos estoques de
colesterol hepático. Essa
diminuição causa aumento do
receptor de LDL e, portanto,
diminuição de LDL plasmática.
 Efeitos adversos:
desconforto abdominal,
constipação e diminuição da
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Interações:
Ácido Nicotínico Ligação entre fármacos:
diminuição da concentração
plasmática
Ezetimiba Reduz a AUC média
da Ezetimibatotal (Ezetimiba +
glicuronídeo de Ezetimiba) em,
aproximadamente, 55%.
Fibratos:
 Ativam a PPAR-alfa, que é um regulador do metabolismo lipídico:
 Estimula a produção de peroxissoma:
 Aumento da oxidação de ácidos graxos;
 Aumento da ação da lipoproteína lipase: aumento do clearance
de lipoproteína-triglicérides.
 Fenofibratos, Bezafibratos, Genfibrozil, Ciprofibrato.
 Especialidades farmacêuticas: Oroxadin®, Cibrato®, etc;
 Redução do LCL-C: 5-10%.
 Efeitos Adversos: distúrbios gastrointestinais, cálculo biliar, miopatia.
Interações:
Ciprofibrato Aumenta o risco de rabdomiólise
e mioglobinúria
Estatinas Aumenta o risco de rabdomiólise
e mioglobinúria
Varfarina Potencializa o efeito da varfarina
Hipoglicemiantes orais Potencializar o efeito dos
hipoglicemiantes orais
Ácido Nicotínico (Niacina):
 Ácido Nicotínico (Niacina): vitamina que atua como fármaco
em altas doses.
 Inibe a diacilglicerol acetiltransferase 2, enzima que participa
da etapa limitante da síntese de triglicérides. Além disso,
inibe a lipólisede triglicérides no tecido adiposo, diminuindo
o transporte de AGL para o fígado (diminue a síntese
hepática de triglicérides).
 Especialidades farmacêuticas: Vytorin® (associação com
sinvastatina).
Ácido Nicotínico (Niacina):
 Reducão de LDL-C: 5-25%;
 Efeitos Adversos: desconforto gastrointestinal,
rubor no face, tronco, urticária e
acanthosis nigracans.
Interações:
Estatinas Aumenta o risco de
miopatia/rabdomiólise
Agentes antihipertensivos como
bloqueadores ganglionares e fármacos
vasoativos
Hipotensão Postural
Colestipol e Colestiramina Ligação entre fármacos: diminuição da
concentração plasmática
Bebidas alcoólicas e líquidos quentes Induzem ou potencializam os efeitos
adversos do ácido nicotínico.
Compostos vitamínicos ou nutricionais
que contenham ácido nicotínico
(niacina) ou nicotinamida
Potencializam os efeitos adversos
Efeito das Várias Terapias nos Valores dos Lipídios:
Terapia TC LDL HDL TG Tolerância
dos
Pacientes
Estatina ↑ 15 – 30% ↓24-50% ↑ 6-12% ↓ 10-29% Boa
Fibratos
Gemfibrozil
↓ 15% ↓ 5-15% ↑ 20% ↓ 20-50% Boa
Quelantes de
ácidos biliares
↓20% ↓ 15-30% ↑ 3-5% Neutro ou
↑
Pouca
Ácido Nicotínico ↓25% ↓ 25% ↑ 15-30% ↓ 20-50% Pouca a
razoável
Probucol ↓25% ↓ 10-15% ↓ 20-30% Neutro Razoável
http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/Dislipidemias%202006.PDF
Hipertensão
Valor de
Colesterol
Hábito de
Fumar
x3
X4,5 x9
x16
X1,6
x6
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de Fumar e Hipercolesterolemia:
http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/Dislipidemias%202006.PDF
Referências Bibliográficas:
 Bioquímica da Nutrição. Disponível em:
http://bioquimicadanutricao.blogspot.com.ar/2011/06/transporte-de-lipidios.html.
Acessado em: 13.04.2012.
 Lipoproteínas – USP. Disponível em:
http://fisio.icb.usp.br/~cassola/nutricao/lipoproteinas.html. Acessado em: 13.04.2012.
 Dislipidemias - Prof. Dr. Antônio Roberto Chacra, Brasil Medicinas. Disponível em:
http://www.brasilmedicina.com/especial/endo_t7s1.asp. Acessado em: 13.04.2012.
 CONSENSO BRASILEIRO SOBRE DISLIPIDEMIAs - Arquivos Brasileiros de Cardiologia
67(2):, 1996.
 ´Bioquímica da Obesidade. Diponível em:
http://bioqumicadaobesidade.blogspot.com.ar/2011/01/dislipidemias-lipoproteinas-
e.html. Acessado em: 13.04.2012.
 Bioquímica da Arterosclerose – UCS. Disponível em:
http://hermes.ucs.br/ccet/defq/naeq/material_didatico/textos_interativos_09.htm.
Acessado em: 13.04.2012.
 Fundação Portuguesa de Cardiologia. Disponível em:
http://www.fpcardiologia.pt/dislipedemia.aspx. Acessado em: 13.04.2012.

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Dislipidemias

  • 2. Lipoproteínas:  São complexos macromoleculares formados por triacilgliceróis, ésteres do colesterol, fosfolipídios e apoproteínas e sintetizados por enterócitos intestinais e hepatócitos.  As moléculas de proteínas são responsáveis por solubilizar e estabilizar o complexo e constitui o rótulo pelo qual os receptores das células reconhecem o agregado. As lipoproteínas variam em tamanho e, quanto maiores, menor a densidade.
  • 3. Lipoproteínas:  Em ordem de densidade crescente e tamanho decrescente, seria: o Quilomícrons: produzidos pelo enterócito e responsável pelo transporte de triglicerideos (90%) e colesterol exógeno do intestino para os tecidos; o Quilomícrons remanescentes; o VLDL (very low density lipoprotein); o IDL (intermidiate density lipoprotein); o LDL (low density lipoprotein): são a principal fonte de transporte de lipídios; o HDL (high density lipoprotein).
  • 5.
  • 6. Lipídio Exógeno (Estado Alimentado):  As células epiteliais presentes no intestino delgado absorvem 2-monoacilgliceróis e ácidos graxos provenientes da dieta (exógenos) e os empacota, na forma de triacilgliceróis (TAG), em quilomícrons, que são liberados na corrente sanguínea.  Esses TAG presentes em quilomícrons circulantes são, então, hidrolisados por lipoproteínas lipase.  A apoproteína ApoC-II (encontrada também em VLDL), ativa este processo, pois liga as lipoproteínas com a enzima lipase.  Os produtos da ação enzimática são ácidos graxos livres e glicerol. Os primeiros são utilizados no tecido onde ocorre a hidrólise (principalmente tecido adiposo), enquanto os gliceróis são transportados pela corrente sanguínea e captados, principalmente pelo fígado, onde são usado para glicólise e gliconeogênese.  O quilomícrons, no processo, perdem tamanho e se enriquecem em ésteres do colesterol, formando o quilomicron remanescente.
  • 7. Lipídio Endógeno (Estado Alimentado):  O fígado é outra fonte de TAG, pois, no estado alimentado, ácidos graxos (AGL) são sintetizados nesse tecido a partir do excesso de carboidratos e aminoácidos. Esses AGL são ligados em TAG e acondicionados nas lipoproteínas VLDL e secretados na corrente sanguínea.  Assim como nos quilimícrons, o TAG dos VLDL circulantes são hidrolisados por lipoproteínas lípase, formando ácidos graxos e glicerol.  Conforme as lipases endoteliais hidrolisam o triglicerídios, ocorre redução progressiva do tamanho da partícula (e aumento da densidade), até as IDL e as LDL. Parte das IDL podem ser recapturadas pelo hepatócito ou transformar-se em LDL. As LDL são as principais formas de transporte de lipídios para o tecidos.
  • 8.
  • 9. Estado de Jejum:  Os TAG armazenados no tecido adiposo são mobilizados para uso como combustível no estado de jejum. Este processo é realizado, principalmente, pela lipase hormônio- sensível, localizada nos adipócitos, que é ativada quando fosforilada por proteína quinase AMPc-dependente.  A regulação da mobilização de gordura permite o uso de AGL no estado jejum e deposição, no estado alimentar, garantindo reservas adequadas de energia. Esta é realizada por:  Insulina, que inibe a atividade desta enzima por induzir sua defosforilação;  Proteína perilipina, que recobre a superfície de gordura. Quando não fosforilada, bloqueia o acesso da lipase ao TAG; já quando fosforilada pela proteína quinase A, a lipase hormônio-sensível transloca para a superfície e hidrolisa TAG.  Os AGL produzidos são ligados à albumina (cada molécula de albumina pode ligar 10 AGL) e utilizados rapidamente em outros tecidos  Já o glicerol é utilizado no fígado, devido á presença de níveis elevados de glicerol quinase, que sintetiza glicerol 3-fosfato a partir de glicerol e ATP (enzima não está persente em outros tecidos). Após fosforilação, esta molécula é convertida em glicose, via gliconeogênese. Durante jejum prolongado, quando grande parte da energia do corpo é derivada da gordura armazenada, o glicerol é um importante substrato para gliconeogênese no fígado.
  • 10.
  • 11. Remoção do LDL Circulante:  Nos tecidos, principalmente no fígado, as apoproteínas do LDL são reconhecidas por recepetores, sendo recolhida por endocitose.  A lipoproteína é, então, hidrolisado enzimaticamente no lisosoma e os produtos aproveitados pelas células para síntese de membrana, hormônios esteróides e ácidos biliares.
  • 12. Remoção do LDL Circulante:  No fígado, o receptor de LDL remove 75% do LDL plamático. A transcrição gênica deste receptor é regulado por duas principais proteínas:  Sterol regulatory element binding proteins (SREBPs);  SREBP cleavage activating protein (SCAP).  Quando existe excesso de esteróis, a proteína SREBP é clivada por SCAP em dois principais sítios. Essa clivagem permite que SREBPS se direcione ao núcleo, ativando a transcrição de receptores de LDL.
  • 13. Ação Aterogênica da LDL:  A LDL é a principal transportadora do colesterol sérico (cerca de 70% circula ligado a ela) e fornecedora deste lipídio para os tecidos extra-hepáticos, por meio da sua ligação ao receptor de LDL na membrana plasmática.  Por multifatores, como hipertensão, fumo, diabetes, stress, entre outros, pode ocorrer lesão nas células endoteliais dos vasos sanguíneos. Essa lesão, causa uma forte oxidação do LDL circulante (assim como pode ocorrer diretamente pelos fatores citados acima), ocasionando uma reação inflamatória.  Essa reação pode levar a formação de placas ateroscleróticas, sendo, atualmente, uma das principais causas de morte em todo o mundo e um dos principais fatores de infarto.
  • 14.
  • 17. HDL e o Transporte Reverso de Colesterol:  A lectina-colesterol aciltransferase (LCAT) é uma enzima presente na superfície da HDL que participa do transporte de colesterol dos tecidos extra-hepáticos para o fígado, diminuindo a quantidade de lipídios nos vasos sanguíneos e em células extra-hepáticas.  LCAT atua catalisando a reação entre o colesterol das células e a lectina da lipoproteína, formando ésteres de colesterol, que ficam aprisionados nesta.  Portanto, HDL diminui o risco de doença coronariana por diminuir as placas ateroscleróticas e retirar o excesso de colesterol dos tecidos. Além disso, possui ação antinflamatória, antioxidante, antiagregante plaquetário e fibrinolítica.
  • 18.  O fígado e o intestino delgado produzem o HDL nascente, que possui, na sua superfície, apoproteínas, como a apoA-I, apoC-I e apoC-II, além de fosfolipídeos, como a lecitina, e a enzima LCAT.  A apoA-I é um cofator da LCAT e ativa esta enzima. A LCAT, então, interage com uma proteína do tipo ATP-binding cassete (ABC) presente em diferentes células, promovendo a endocitose do HDL. Na célula, a LCAT promove a “captura” do colesterol, transformado-os em ésteres, que são mais hidrofóbico que o colesterol. Quando ocorre grande acúmulo destes ésteres na lipoproteína, agora chamada de HDL madura, esta é exocitada (devido a sua grande hidrofobicidade) para a corrente sanguínea.  Na circulação, os ésteres são transportados para o fígado por duas vias: diretamente; ou transferindo-os para outras lipoproteínas, como VLDL e LDL, pela ação de uma proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP). Uma vez no fígado, o colesterol proveniente dos tecidos pode ser reaproveitado, participando de outras vias metabólicas , ou excretado na bile (principal via de eliminação), com reabsorção de cerca de dois terços do mesmo (ciclo êntero-hepático). HDL e o Transporte Reverso de Colesterol:
  • 20. Dislipidemias:  É um termo usado para designar todas as anomalias quanti e qualitativas dos lípidos no sangue. Estas podem ser:  aumento dos triglicéridos (hipertrigliceridemia isolada): TG igual ou maior que 150 mg/dL;  aumento do colesterol (hipercolesterolemia isolada): LDL-C igual ou maior que 160 mg/dL.  combinação dos fatores anteriores (dislipidemia mista): LDL-C igual ou maior que 160 mg/dL e TG igual ou maior que 150 mg/dL.  redução dos níveis de HDL (isolada ou em associação com aumento de LDL-C e/ou TG):  Homens: < 40 mg/dL;  Mulheres: < 50 mg/dL.
  • 21. Hiperlipemias Primárias (genética):  A hipercolesterolemia familiar é de herança monogenética autossomica dominante.  Promove aumento do colesterol pela redução da LDL. Isso acontece devido a uma alteração de receptores específicos (B-E) ou por alteração na estrutura da apo-B:  bloqueio na própria síntese de receptores;  o receptor é sintetizado, porém não é transportado do retículo endoplasmático para a superfície da membrana celular;  os receptores estão na membrana celular, mas são defeituosos e não se ligam às lipoproteinas;  ao receptores estão na superfície, mas tem defeito no segmento citoplasmático.
  • 22. Hiperlipemias Secundárias: Possuem diferentes causas, como: 1. Diabetes Mellitus: ocorre aumento dos triglicérides em 1/3 dos portadores.  A insulina tem papel importante na produção e remoção das lipoproteínas ricas em triglicerídeos, pois:  diminui a lipólise no tecido adiposo: inibe a produção de ácido graxo livre e sua oferta para o fígado;  estimula a atividade lipoproteína lipase plasmática.  Com isso, ocorre uma redução da taxa de remoção de triglicérides endógeno (VLDL) e exógeno (quilomícrons da dieta) no sangue, seguida de aumento da lipólise destes, causando uma hipertrigliceridemia.  A diabetes também ocasiona uma maior glicação das LDL, aumentando a susceptibilidade LDL à oxidação e formação de produtos imunogênicos na parede arterial.  Controle: aceitável LDL < 100 mg/dL.
  • 23. Hiperlipemias Secundárias: 2. Obesidade: aumenta o grau de resistência à insulina, aumentando a propenção à Diabetes Mellitus do tipo II. 3. Alcoolismo: o metabolismo hepático do etanol poupa a utilização de ácidos graxos para a geração ATP. Portando, aumenta a oferta de ácido graxo disponível para produzir triglicerídeos. 4. Hipotiroidismo: é a causa secundária mais frequente de hipercolesterolemia, pois aumenta LDL por diminuição receptores hepáticos específicos. 5. Doenças Renais: aumentam a transcrição de HMG-CoA e reduzem a metabolização renal de ácido mevalônico (precursor do colesterol), aumentando a síntese do colesterol (hipercolesterolemia).  O tratamento é feito com o uso de glicocorticóides, que, por aumentar a resistência à insulina, pode causar hipertrigliceridemia.
  • 24. Medicamentos Hipolipemiantes Existem 5 principais classes: 1. Estatinas; 2. Ezetimiba; 3. Sequestradores de ácidos biliares; 1. Fibratos; 2. Ácido Nicotínico (Niacina).
  • 25. Estatinas:  Inibe a síntese do coleterol por inibição da 3-hidroxi- metilglutaril coenzima A redutase (ou HGM-CoA redutase), enzima que participa da etapa limitante da síntese de colesterol;  Sinvastatinas, Rosuvastatinas, Atorvastatina, Pravastatina, Lovastatina e Fluvastatina;  Algumas especialidades farmacêuticas: Citalor®, Clinfar®, Cordiron®, Crestor®, Lipitor®, Sinvalip®, Sinvascor®, Sinvastacor®, Sinvaston®, Sintastin®, Vaslip®, Zocor®.
  • 26. Estatinas:  A diminuição do colesterol hepático causa:  Diminuição da clivagem de SREBP;  No núcleo causa, aumento da transcrição receptor de LDL;  Aumento do receptor de LDL no hepatócito;  Aumento da remoção do LDL do plasma. Portanto, ocorre diminuição do LDL plasmático.  A síntese de colesterol é máxima entre 00 e 02:00h. Portanto, a administração deve ser no jantar ou antes de dormir. A Atorvastatina e Rosuvastatina tem tempo de meia vida longo e permitem administração em qualquer horário.
  • 27. Interações: Ciclosporina* Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise Clotrimazol* Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise Eritromicina, Claritromicina e antifúngico sistêmico azólico Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise Suco de uva Grande aumento da concentração plasmática de estatinas Inibidores da protease do HIV: Indinavir, Nelfinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir* Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise Nefazodona* Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise Verapamil* Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise Digoxina Aumento da concentração plasmática de digoxina Propanolol Decréscimo significativo na concentração máxima de propanolol Warfarina* Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise e potencializa levemente o efeito anticoagulante. Derivados do ácido fíbrico ou niacina* Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise *apresentam efeito inibitório significativo no citocromo P-450 3A4 em doses terapêuticas
  • 29. Relação Dose/% de Diminuição do LDL–C:
  • 30. Efeitos das Estatinas sobre Valores de Lipídios: LDL – C (% mudança) HDL – C (% mudança) Triglicerídeos (% mudança) Lovastatina -34 + 8,6 -16 Sinvastatina -41 + 12 -18 Pravastatina -34 + 12 -24 Fluvastatina -24 + 8 -10 Atorvastatina -50 + 6 -29 Cerivastatina - 28 + 10 -13 Dose diária de 40 mg de cada droga (cerivastatina 0,3 mg). http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/Dislipidemias%202006.PDF
  • 31. Efeitos Adversos:  Hepatotoxicidade: aumento de transaminase hepática em 1 a 3% dos pacientes;  Miopatias (~ 0,01%):  Mialgias: braços, coxas, todo corpo;  Fraqueza, fadiga.  Rabdomiólise: síndrome causada por danos na musculatura esquelética, resultando em extravazamento do conteúdo de células musculares para o plasma: mioglobina, potássio, creatinina quinase.  Miosite.
  • 32. Ezetimiba:  Ezetimiba: inibe seletivamente a absorção de colesterol no intestino:  Diminui conteúdo de colesterol nos quilomícrons;  Diminui colesterol hepático;  Aumenta a expressão de receptores de LDL hepáticos.  Eficácia máxima na monoterapi: redução de 15-20% no LDL-c;  Geralmente é associada com Estatinas: redução adicional de 18-20% no LDL-c;  Efeito Adverso: reações alérgicas;  Especialidade farmacêutica: Ezetrol®.
  • 33. Interações: Antiácidos Reduz a taxa de absorção da Ezetimiba Colestiramina Reduz a AUC média da Ezetimibatotal (Ezetimiba + glicuronídeo de Ezetimiba) em, aproximadamente, 55%. Ciclosporina Grande aumento da AUC média para a Ezetimiba total
  • 34. Sequestradores de Ácidos Biliares:  Se ligam aos sais biliares no intestino, excretando-os e impedindo a reabsorção entero-hepática.  Colestiramina, Colestipol e Colsevelam.  Algumas Especialidades Farmacêuticas: Colestid®, Questran ligth®, Welchol®.  Causa redução do LDL–C: 15 – 30%.
  • 35.  A ligação aos ácidos biliares causa interrupção do ciclo entero–hepático, promovendo depleção dos estoques de colesterol hepático. Essa diminuição causa aumento do receptor de LDL e, portanto, diminuição de LDL plasmática.  Efeitos adversos: desconforto abdominal, constipação e diminuição da absorção de fármacos.
  • 36. Interações: Ácido Nicotínico Ligação entre fármacos: diminuição da concentração plasmática Ezetimiba Reduz a AUC média da Ezetimibatotal (Ezetimiba + glicuronídeo de Ezetimiba) em, aproximadamente, 55%.
  • 37. Fibratos:  Ativam a PPAR-alfa, que é um regulador do metabolismo lipídico:  Estimula a produção de peroxissoma:  Aumento da oxidação de ácidos graxos;  Aumento da ação da lipoproteína lipase: aumento do clearance de lipoproteína-triglicérides.  Fenofibratos, Bezafibratos, Genfibrozil, Ciprofibrato.  Especialidades farmacêuticas: Oroxadin®, Cibrato®, etc;  Redução do LCL-C: 5-10%.  Efeitos Adversos: distúrbios gastrointestinais, cálculo biliar, miopatia.
  • 38. Interações: Ciprofibrato Aumenta o risco de rabdomiólise e mioglobinúria Estatinas Aumenta o risco de rabdomiólise e mioglobinúria Varfarina Potencializa o efeito da varfarina Hipoglicemiantes orais Potencializar o efeito dos hipoglicemiantes orais
  • 39. Ácido Nicotínico (Niacina):  Ácido Nicotínico (Niacina): vitamina que atua como fármaco em altas doses.  Inibe a diacilglicerol acetiltransferase 2, enzima que participa da etapa limitante da síntese de triglicérides. Além disso, inibe a lipólisede triglicérides no tecido adiposo, diminuindo o transporte de AGL para o fígado (diminue a síntese hepática de triglicérides).  Especialidades farmacêuticas: Vytorin® (associação com sinvastatina).
  • 40. Ácido Nicotínico (Niacina):  Reducão de LDL-C: 5-25%;  Efeitos Adversos: desconforto gastrointestinal, rubor no face, tronco, urticária e acanthosis nigracans.
  • 41. Interações: Estatinas Aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise Agentes antihipertensivos como bloqueadores ganglionares e fármacos vasoativos Hipotensão Postural Colestipol e Colestiramina Ligação entre fármacos: diminuição da concentração plasmática Bebidas alcoólicas e líquidos quentes Induzem ou potencializam os efeitos adversos do ácido nicotínico. Compostos vitamínicos ou nutricionais que contenham ácido nicotínico (niacina) ou nicotinamida Potencializam os efeitos adversos
  • 42. Efeito das Várias Terapias nos Valores dos Lipídios: Terapia TC LDL HDL TG Tolerância dos Pacientes Estatina ↑ 15 – 30% ↓24-50% ↑ 6-12% ↓ 10-29% Boa Fibratos Gemfibrozil ↓ 15% ↓ 5-15% ↑ 20% ↓ 20-50% Boa Quelantes de ácidos biliares ↓20% ↓ 15-30% ↑ 3-5% Neutro ou ↑ Pouca Ácido Nicotínico ↓25% ↓ 25% ↑ 15-30% ↓ 20-50% Pouca a razoável Probucol ↓25% ↓ 10-15% ↓ 20-30% Neutro Razoável http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/Dislipidemias%202006.PDF
  • 43. Hipertensão Valor de Colesterol Hábito de Fumar x3 X4,5 x9 x16 X1,6 x6 x4 Nível de Risco Relacionado com Hipertensão, Hábito de Fumar e Hipercolesterolemia: http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/Dislipidemias%202006.PDF
  • 44. Referências Bibliográficas:  Bioquímica da Nutrição. Disponível em: http://bioquimicadanutricao.blogspot.com.ar/2011/06/transporte-de-lipidios.html. Acessado em: 13.04.2012.  Lipoproteínas – USP. Disponível em: http://fisio.icb.usp.br/~cassola/nutricao/lipoproteinas.html. Acessado em: 13.04.2012.  Dislipidemias - Prof. Dr. Antônio Roberto Chacra, Brasil Medicinas. Disponível em: http://www.brasilmedicina.com/especial/endo_t7s1.asp. Acessado em: 13.04.2012.  CONSENSO BRASILEIRO SOBRE DISLIPIDEMIAs - Arquivos Brasileiros de Cardiologia 67(2):, 1996.  ´Bioquímica da Obesidade. Diponível em: http://bioqumicadaobesidade.blogspot.com.ar/2011/01/dislipidemias-lipoproteinas- e.html. Acessado em: 13.04.2012.  Bioquímica da Arterosclerose – UCS. Disponível em: http://hermes.ucs.br/ccet/defq/naeq/material_didatico/textos_interativos_09.htm. Acessado em: 13.04.2012.  Fundação Portuguesa de Cardiologia. Disponível em: http://www.fpcardiologia.pt/dislipedemia.aspx. Acessado em: 13.04.2012.

Notas do Editor

  1. São polímeros que se ligam nos sais biliares;