Cáncer de mama. Breast Cancer -Introducción, Por qué hipofraccionar. -Estudios clínicos START/ Royal Marsden/ Ontario /MD Anderson -Críticas. -Indicaciones actuales. -Futuro de esquemas hipofraccionados de radioterapia. Breast Cancer. -Introduction. Background of hypofractionation schedules -Clinical Trials -Criticism. -Indications -Future schedules under evaluation.

1. Hipofraccionamiento en
Cáncer de Mama
Gonzalo Pavez L.
Residente de radioterapia oncológica
U. De Chile
Mayo-2016

2. Tabla de contenidos
• Introducción
• Revisión de evidencia
• Críticas y desafíos
• Quienes se benefician
• Impacto de HF en Ca. De mama
• Futuro del hipofraccionamiento
 Outcomes oncológicos
 Cosmesis

3. Modelo lineal cuadrático
Radiobiology for the Radiologist, 7E (2012)

4. Modelo lineal cuadrático
• Partículas alfa y neutrones de baja
energía: Curva es lineal
• Para rayos x y gamma, la curva tiene un
“hombro”
• Parte alfa: proporcional a la dosis.
• Parte beta: proporcional al cuadrado de
la dosis.
• a/b : Dosis en la que ambos componentes
son iguales.
Radiobiology for the Radiologist, 7E (2012)

5. Modelo Tradicional de Fraccionamiento
Respuesta
Fracción (Gy)
Efectos
adversos
tardíos
Control
Tumoral
a/b<10Gy
a/b≥10Gy
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
--
-
-
-
-
2 4

6. Sensibilidad a tamaño de fracción
según ciclo celular.
M
G2
G1
S
Recombinación
Homóloga (20%)
Insensible a TAMAÑO
de fracción
End-Joining (80%)
SENSIBLES a TAMAÑO de fracción

7. Duplicación de DNA según tejidos.
% céls en fase S
10
1
0.1
Latencia (días)
Fase S ~ 10%
Fase S ~ 0.1%
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
--
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
0 100 200 300
Intestino
Piel
Esófago
Médula ósea
Pulmones
Médula espinal
Riñones
Vejiga
Stewart, 2002

8. Influye esto en respuesta tumoral?
Somaiah, Clin Canc Res, 2012, 18 (19); 5479-88
G0/G1
S/G2
End-Joining
Recombinación
Homóloga
Tejidos de respuesta tardía
Cáncer de mama/próstata?
Tejidos de respuesta temprana
Otros tumores
Ciclo celular
Mecanismo de
Reparación

9. Modelo Actual de Fraccionamiento
Respuesta
Fracción (Gy)
Cáncer de
mama
Otros
cánceres
a/b<10Gy
a/b≥10Gy
-
-
-
-
-
-
2 4
-
-
-
-
--
-
-
-
-

10. Hipótesis de estudios de HF
• El cáncer de mama es tan sensible como los tejidos
normales al tamaño de la dosis/fracción.
• Si esto es cierto, la fracción de 2 Gy protege al
cáncer de mama tanto como a los tejidos normales
(ausencia de beneficio).
• Se justifica probar dosis/fracción mayores.

11. Estudios START
Ensayo A
N= 2236
FU: 9.3 a
50 Gy
25 Fx (2.0 Gy)
5 semanas
39 Gy
13 Fx (3.0 Gy)
5 semanas
41.6 Gy
13 Fx (3.2 Gy)
5 semanas
Ensayo B
N= 2215
FU: 9.9 a
50 Gy
25 Fx (2.0 Gy)
5 semanas
40 Gy
15 Fx (2.67 Gy)
3 semanas
Ensayos de 1999-2002
Endpoint 1°: LRR
Endpoint 2°: Efecto en
tejido sano
DFS
OS

12. START A
• UK, 17 centros. Años 1999-2002
• Inclusión: pT1-3a pN0-1 M0
• Basados en hallazgos de estudio anterior (Royal Marsden) que evaluó
respuesta tardía de tejidos normales.
• 95% de poder para excluir incremento de eventos del 5%

13. Baseline
Grupo menor de 40 años está subrepresentado
28,8% del total eran N1
54,1% HT pero no QT
RT nodal en menos del 13%
60% de tratadas con BCS recibió boost
Mayoría mamas “medianas”

14. Resultados
Sin diferencias en outcomes
oncológicos.

15. • Síntesis de Royal Marsden
(RMH)/START A
• Compararon dos dosis de 13 fracciones
para 3 semanas vs 50Gy/25
• Combinaron 278 fallas LR
• α/β de control tumoral = 4.6Gy (95%
CI: 1.1-8.1)
• α/β valor para cambios en cosmesis
“tardía” = 3.4Gy (95% CI: 2.3-4.5)
Yarnold, et al IJROBP (2011) 79:1

16. START B
• UK, 23 centros. Años 1999-2001
• Inclusión: pT1-3a pN0-1 M0 margen mayor a 1 mm.
• Basados en hallazgos de estudio anterior (Royal Marsden) que evaluó
respuesta tardía de tejidos normales.
• 95% Poder para excluir incremento del 5% de eventos.

17. Baseline
Grupo menor de 40 años está subrepresentado
22,8% del total eran N1
71.9% HT pero no QT
RT nodal en muy pocas pacientes
42.6% de tratadas con BCS recibió boost
Mayoría mamas “medianas” o “grandes”

18. Resultados
Menor recaída a distancia,
eventos relacionados, mortalidad
por todas las causas

19. Riesgo de recaída locorregional
NS
NS

20. Supervivencia libre de enfermedad
START-B: Mejor DFS en HF
NS

21. • 1234 mujeres (1993-1996): T1-2 N0 M0. OJO: No pacientes con mamas grandes.
• 75 % ≥ 50 á // Tumor: 69 % < 2 cm
• 2 esquemas de Fx:
• 50 Gy / 25 Fx en 35 días (Fx = 2 Gy) => 75 Gy4
• 42.5 Gy / 16 Fx en 22 días (Fx = 2.6563 Gy) => 70.8 Gy4
• Homogeneidad dentro de 7 % y prescripción de dosis a un tercer punto.
• Sin boost ni RT sobre LR.
• FU: 10 años
• Análisis estadìstico:
Potencia del 80%, alfa 5%.
• Resultados por ITT
• Estudio de no inferioridad.

22. Resultados

23. Análisis de subgrupo y grado histológico

24. • Síntesis de Canada/START B:
• 2 Dosis de 15 or 16 fr por ~3 semanas vs 50Gy/25
• Asumen α/β ratio de 3.0 Gy para control tumoral
• Canada: Cosmesis similar >11años
• START B: Peor cosmesis en HF
• No es sorprendente……: 40Gy/2.67Gy ⇝ 45.5Gy/2Gy (si α/β =3.0Gy)

25. Cosmesis y toxicidad

26. Mejor Hipofraccionamiento Mejor 50 Gy
Cambios en apariencia fotográfica de mama (5 años)
39Gy vs. 50Gy
Reducción mamaria
Induración mamaria
Edema de mama
Telangectasia
Rigidez de hombro
Edema de brazo
T T T T T T T T T T T T T T
.2 .4 .6 .8 1 1,2 1.4 1.6 1.8 2 2.2 2.4 2.6 2.8
Hazard Ratio (95% CI)
START-A: Efectos Tardíos en Tejidos Normales
Haviland, Lancet Oncol,. 2013 Oct;14:1086-94
41.6Gy vs. 50Gy
Cambios en apariencia fotográfica de mama (5 años)
Reducción mamaria
Induración mamaria
Edema de mama
Telangectasia
Rigidez de hombro
Edema de brazo
Yarnold, ESTRO 2014

27. -
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
.2 .4 .6 .8 1 1,2 1.4 1.6 1.8 2 2.2 2.4 2.6 2.8 3 3.2 3.4
Hazard Ratio (95% CI)
Haviland, Lanc Oncol,. 2013 Oct;14:1086-94
Mejor 40 Gy Mejor 50 Gy
Apariencia fotográfica mamaria (5 años)
START-B: Efectos Tardíos en Tejidos Normales
Reducción mamaria
Induración mamaria
Edema de mama
Telangectasia
Rigidez de hombro
Edema de brazo
Otros
Yarnold, ESTRO 2014

28. Beneficio en:
- Menores de 50 años.
- Mamas “medianas”.
- Sin QT
- Con TMX
Haviland, Lancet Oncol,. 2013 Oct;14:1086-94
Metanálisis Efectos Laterales START Pilot, A & B

29. START-Pilot & START-A: Estimación de a/b
• Efectos Adversos (815 eventos/2263 ptes):
a/b = 3.1 Gy (95% IC 2.0-4.2)
• Recidiva Tumoral (349 eventos/3646 ptes):
a/b = 3.5 Gy (95%CI 1.2-5.7)
Así, las fracciones de 2GY son
tan suaves en el cáncer de mama
como en los tejidos sanos
Haviland, Lancet Oncol 2013 Oct; 14:1086-94

31. • RCT que compara CF con HF, con inclusión de sobreimpresión.
Dosis WB Dosis Boost Días totales
CF-WBI 50Gy/25fx 10Gy/5fx margen >2
mm
14Gy/7fx Margen
<2mm
30-32
HF-WBI 42.56Gy/16fx 10Gy/4fx margen >2
mm
12.5Gy/5fx margen <2
mm
20-21

32. • Crit. Inclusión:
• Tis-T2, N0-N1, M0 breast cancer
• BCS+DA
• Bordes negativos
• Edad ≥ 40
• Sólo tangenciales.

33. Toxicidad G2 y más (reporte semanal)
CF-WBI % HF-WBI % P-value
Cualquiera G>2 77.9 46.4 <0.001
Cualquiera G>3 5.4 0.0 0.006
Fatiga 16.7 8.7 0.02
Prurito 6.7 4.3 <0.001
Dolor mamario 8.7 5.1 0.003
Dermatitis 69.1 36.2 <0.001
Hiperpigmentación 20.1 8.7 0.007
Artralgia de hombro 0.7 1.4 0.23
Edema mamario 2.7 0.7 0.22

34. Toxicidad G2 y superior a 6 meses
CF-WBI % HF-WBI % P-value
Fatiga 6.4 0 0.009
Hiperpigmentación 7.8 11.4 0.12
Induración mamaria 1.4 0.8 0.38
Dermatitis 0.7 0 0.64
Telangectasias 0.7 2.4 0.22
Ulceración de piel 0 0 n/a
Complicaciones de herida 0 0 n/a
Infección mamaria 0.7 0.7 0.36
Infección de herida 0 0 n/a
Edema EESS 0 0 0.92
Edema de mama 5 1.6 0.08

35. Fatigabilidad a 6 meses (FACT-B score)
CF-WBI % HF-WBI % P-value
Puntaje de
bienestar físico
24.7 25.4 0.07
Pérdida de energía 38.8 23.0 <0.001
Basal 6 meses

36. Técnica de RT

37. Desafíos y críticas

38. Complicaciones de tejidos normales
• Medición de outcome cosmético:
• Apariencia fotográfica no refleja daño a pectoral ni pared
torácica.
• Se require percepción del paciente.

39. • Daño pulmonar:
• Dósis a pulmón con tangenciales excede tolerancia, independientemente de
fraccionamiento.
• Sin embargo en la era moderna la neumonitis actínica es rara.
• Daño cardíaco:
• No hay “dosis segura”
• Chan et al. (IJROBP 2014), (1990-98, British Columbia, RT izq)
• CF: N=485: 21% 15a morbilidad CV
• HF: N=2221: 21% 15a morbilidad CV

40. • RCT limitan inclusion de estas pacientes.
• Dorn et al. (2012 IJROBP) U. Chicago
• N=80, IMC 29.2, Median Vol (~1300cc)
• 42.5Gy/16
• Vol >2500cc aumentan descamación húmeda 27.2% vs. 6.3%
• Hannan et al. (2012 IJROBP) UTSW/Columbia
• Vol >1500cc aumentan descamación húmeda 28% vs. 12%
• Valorar posición prona.
• Goldsmith et al. (2011 RadOnc) UK
• Cambios en cosmesis pueden deberse a inhomogeneidad.
• Tamaño mamario

41. • “Problema doble” (Withers, 1992)
• Puntos calientes no solo reciben más dósis,
sino que también más dosis por fracción.
• Puntos calientes deben ser penalizados más
severamente en HF según Yarnold (Triple
problema….)
• Dosimetría

42. Quienes se benefician de HF

43. • El corazón debe excluirse de los campos de tto debido a la incertidumbre
existente sobre los efectos tardíos del Hipo-Fx sobre la función cardíaca
• No hubo acuerdo en la necesidad de Boost en lecho, pero se recomendó
42.5 Gy/16 fracciones en caso de no usar boost.
• No hay mención sobre uso en DCIS

44. • “Mujeres jóvenes y añosas deben ser consideradas poblaciones distintas a la
hora de prescribir HF”
• “El efecto de la edad en los outcomes sólo ha sido reportado en el estudio
canadiense, que estratificó por edad (más y menos de 50 años)”
• “Pacientes con estadio pT3 o pT4 no tienen evidencia en RCT para ser tratadas
con HF”.

45. Conferencia de Consenso ASTRO
• RT Hipo-Fx recomendada en:
• pT1-T2 N0
• Edad ≥ 50
• No QT
• Inhomogeneidad no superior a 7% en axis
central
Smith et al: Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011

46. • Según meta-análisis:
NO HAY DIFERENCIA EN BENEFICIO
POR SUBGRUPOS.
Haviland, Lancet Oncol,. 2013 Oct;14:1086-94

47. Consenso SOCHIRA 2015
– Independiente de edad
– Cancer invasor T1-T2 o DCIS
despues de cirugia conservadora
adecuada
– Pacientes con o sin quimioterapia
– Cualquier subtipo molecular
– Linfonodos positivos o negativos
– Se recomienda boost en pacientes
jovenes, con margenes cercanos, G3, ILV,
Her2 o RE (-)
– Tecnica cuidadosa para evitar
irradiacion cardiaca.
• Debe evitarse si:
– Se requiere irradiar regiones
ganglionares
– Existe inhomogeneidad de dosis
importante
– En reconstruccion y protesis mamaria

48. Impacto de HF en Ca. De Mama

49. Chapman et al.: Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015
Clinical Pathways
Amendment 1
1/2011
Clinical Pathways
Initiated
1/2009
STAR 10y
10/2013
Canadian 10y
2/2010
Astro Consensus
Guidelines
7/2010
Clin Path
Am 2
1/2013
Clinical Pathways
Amendment 3
1/2014

50. Impacto farmacoeconómico en USA
Justin E. Bekelman, et al. JAMA 2013

51. Impacto farmacoeconómico
Justin E. Bekelman, et al. JAMA 2013

52. EL FUTURO (?)

53. Tratamientos más hipofraccionados

54. • RCT con randomización 1:1:1 a 40 Gy/15 f, 27 Gy/5f/xsem, 26 Gy/5f/xsem.
• 2 ensayos: BCT o MT, c/s DA, c/s QT. Exclusión: RT a regionales no axila
baja.
• N= 287. Mayores de 40 años, Estadio 0-II, sin adición de tercer campo.
• 76% de pacientes obesas/sobrepeso.
• 1er ensayo reclutó para boost, 2° sin boost.
• 1er ensayo: Nov 2011-May 2012
• 2° ensayo: Abr 2013-Feb 2014

56. Muchas gracias