Cap 5 -_farmacos_antihipertensivos

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Cap 5 -_farmacos_antihipertensivos

  1. 1. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA Marcelo A. Cabral1 5) FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS A hipertensão representa a elevação da pressão arterial sistólica e/ou diastólica. O diagnóstico de hipertensão é feito quando a pressão arterial sistólica atinge valor igual ou superior a 140 mm Hg e a pressão diastólica um valor igual ou superior a 90 mm Hg. Acredita-se que a patogenia da hipertensão essencial resida: a) no rim e no seu papel de regular o volume vascular através da eliminação de sal e água; b) no sistema renina-angiotensina-aldosterona através dos seus efeitos sobre o tono vascular sanguíneo, regulação do fluxo sanguíneo renal e metabolismo de sais; e c) no sistema nervoso simpático, que regula o tono dos vasos de resistência. As medicações utilizadas no tratamento da hipertensão exercem seus efeitos através de um ou mais desses mecanismos reguladores, e podem ser classificadas em diuréticos, agonistas alfa-2 de ação central, vasodilatadores diretos, antagonistas dos canais de cálcio, inibidores da ECA e antagonistas dos receptores de angiotensina-2. Os pressoreceptores arteriais (de alta pressão), que efetuam o controle fisiológico da pressão arterial, participam do mecanismo reflexo mais importante para o controle da pressão momento a momento, e geram potenciais de ação pelas variações na forma da parede dos vasos, que são conduzidos ao núcleo do trato solitário no sistema nervoso central. Esses eventos promovem como resposta o aumento da atividade vagal, redução da atividade simpática para o coração e vasos, diminuição da freqüência e contratilidade cardíacas, da resistência vascular periférica e da capacitância venosa. A hipertensão não controlada produz demandas aumentadas sobre o coração (resultando em hipertrofia ventricular esquerda e insuficiência cardíaca), bem como sobre os vasos do sistema arterial (levando a aterosclerose, doença renal e derrame). A) Diuréticos: Os diuréticos exercem ação anti-hipertensiva mediante diminuição da volemia. Promovem a excreção de sódio e potássio, diminuindo assim a osmalaridade plasmática com conseqüente diminuição do volume plasmático. Os diuréticos podem ser classificados de acordo com os efeitos predominantes em diferentes pontos do néfron. Cada categoria, em função de intensidade de efeito diurético e das propriedades farmacocinéticas, é usada preferencialmente em determinadas patologias. Os diuréricos de alça, tiazídicos e poupadores de potássio são utilizados no tratamento da hipertensão. Diuréticos de alça (alça ascendente de Henle): furosemida, bumetanida, ácido etacrínico, torasemida, piretanida. Atuam ao inibir o co-transportador Na+/K+/2Cl- na alça ascendente espessa. Aumentam a perda de K+ e Ca+. Diuréticos tiazídicos (porção proximal do túbulo distal): bendroflumetiazida, benzotiazida, clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, meticlotiazida, metolazona, politiazida, quinetazona, triclorometiazida. Atuam ao inibir o co-transportador Na+/Cl- no túbulo contorcido distal. Aumentam a perda de K+ e reduzem a perda de Ca+. Indapamina A indapamida é um diurético derivado indólico da clorossulfonamida. Embora feqüentemente classificada no grupo das tiazidas, a indapamida não possui o anel tiazídico na molécula. Seu efeito anti-hipertensivo deve-se, basicamente, a uma ação vascular direta: inibição da hiperreatividade às aminas vasopressoras, aumento da síntese das prostaglandinas vasodilatadoras, inibição da síntese de tromboxano A 2 e inibição do fluxo de íons cálcio nas fibras musculares lisas, reduzindo a resistência vascular periférica. Sua ação hipertensiva tem início em doses nas quais suas propriedades diuréticas são mínimas. Os efeitos renais da indapamida manifestam-se clinicamente apenas em doses superiores à dose de 2,5mg/dia, que é a dose onde o efeito anti-hipertensivo é máximo. No rim, age no tubo contornado distal, inibindo a reabsorção de sódio. A indapamida é rapidamente absorvida no trato digestivo após administração oral e fixa-se preferencialmente à parede vascular, devido à sua natureza lipofílica. Sofre transformação hepática em vários metabólitos ativos, que são eliminados principalmente por via urinária, com meia-vida de 16 horas. Diferentemente dos demais tiazídicos, a indapamida não interfere no perfil lipídico nem no metabolismo da glicose, mesmo em longo prazo. Diuréticos poupadores de potássio (túbulo distal): espirolactona, triantereno e amilorida. Atuam nos túbulos coletores e são diuréticos muito fracos. A amilorida e o triantereno atuam ao bloquear os canais de Na+ controlado pelo mediador protéico da aldosterona. Já a espirolactona é um antagonista do receptor de aldosterona. A função principal da aldosterona é a manutenção do volume de fluido extracelular, por conservação do Na+ corporal; a sua produção depende de aferências renais, estimuladas quando é detectada uma redução no volume de fluido circulante. Quando há redução do sódio extracelular, a diminuição do volume plasmático e do fluido extracelular diminui o fluxo e a pressão de perfusão renais, o que é detectado pelas células justaglomerulares renais, que segregam, como resposta, renina para a circulação periférica. A renina converte o angiotensinogênio em angiotensina-I que, depois, é clivada pela enzima conversora de angiotensina (ECA) presente em muitos leitos capilares (pricipalemente no pulmão), originado angiotensina-II. A agiotensina-II fixa-se a receptores membranares específicos à nível supra-renal, produzindo segundos mensageiros como o Ca+ e derivados do IP3. a ativação da proteinocinase C altera a expressão enzimática, favorecendo a síntese de aldosterona. Diuréticos osmóticos (túbulo proximal, alça ascendente de Henle e túbulo coletor): manitol. Formam um complexo com a água e impedem sua reabsorção no interior do túbulo. Não se mostram úteis no tratamento de condições associadas à retenção de sódio. São usados em elevação aguda da pressão
  2. 2. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA Marcelo A. Cabral2 intracraniana ou intra-ocular e prevenção da insuficiência renal aguda. Diuréticos inibidores da anidrase carbônica (túbulo contornado proximal): acetalozamida, diclorfenamida, metazolamida e brinzolamida. São usados no tratamento de glaucoma e não mais como diuréticos. Diuréticos uricosúricos (túbulo proximal, alça ascendente de Henle e porção inicial do túbulo distal): ticrinafem, ácido indacínico. Agem ao inibir a reabsorção de urato no túbulo contorcido proximal. Podem ser usados no tratamento da gota, porém foram suplantados pelo alopurinol. B) Agonistas alfa-2 de ação central (clonidina, guanabenzo e metildopa) A clonidina (Atensina) estimula os receptores alfa-2 adrenérgicos no SNC, inibindo a liberação de noradrenalina nas terminações nervosas simpáticas (retroalimentação negativa), reduzindo a atividade simpática e promovendo sedação e diminuição do tônus vasomotor e da freqüência cardíaca. A eficácia anti-hipertensiva desse grupo de medicamentos como monoterapia é, em geral, discreta. Até o presente momento, não existe experiência clínica suficiente em nosso meio com o inibidor dos receptores imidazolidínicos. Essas drogas podem ser úteis em associação com medicamentos de outras classes terapêuticas, particularmente quando existem evidências de hiperatividade simpática. Entre os efeitos indesejáveis, destacam-se aqueles decorrentes da ação central (pela inibição da ação simpática), como sonolência, sedação, boca seca, fadiga, hipotensão postural e impotência. Especificamente com a alfametildopa, pode ocorrer ainda, com pequena freqüência, galactorréia, anemia hemolítica e lesão hepática. O emprego da alfametildopa é contra-indicado na presença de disfunção hepática. No caso da clonidina, destaca-se a hipertensão rebote, quando da suspensão brusca da medicação. Bloqueadores alfa-1 (prazosina, terazosina e doxazosina): O bloqueio de receptores alfa-1 adrenérgicos inibe a vasoconstrição induzida por catecolaminas, podendo ocorrer vasodilatação arteriolar e venosa, com queda da pressão arterial devida à diminuição da resistência periférica. Apresentam baixa eficácia como monoterapia, devendo ser utilizados em associação com outros anti-hipertensivos. Podem induzir o aparecimento de tolerância farmacológica, que obriga o uso de doses crescentes. Têm a vantagem de propiciar melhora do metabolismo lipídico (discreta) e da urodinâmica (sintomas) de pacientes com hipertrofia prostática. Os efeitos indesejáveis mais comuns são: hipotensão postural (mais evidente com a primeira dose), palpitação e, eventualmente, astenia. Bloqueadores beta (propanolol, atenolol, esmolol, timolol, pindolol e nadolol): Efeitos resultantes de bloqueio dos receptores beta-1 incluem diminuição de freqüência e força contrátil cardíacas, consequentemente reduzindo o débito e consumo de oxigênio cardíacos, justificativa para uso desses bloqueadores em cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca, hipertensão arterial e arritmias cardíacas. O efeito anti-hipertensivo é ainda atribuído ao bloqueio de receptores beta pré-sinápticos, desse modo diminuindo a transmissão adrenérgica. Entre as reações indesejáveis dos betabloqueadores destacam-se: broncoespasmo, bradicardia excessiva (inferior a 50 bat/min), distúrbios da condução atrioventricular, depressão miocárdica, vasoconstrição periférica, insônia, pesadelos, depressão psíquica, astenia e disfunção sexual. Do ponto de vista metabólico, podem acarretar intolerância à glicose, hipertrigliceridemia e redução do HDL-colesterol. C) Vasodilatadores diretos: A hidralazina exerce efeito anti- hipertensivo por relaxamento direto da musculatura lisa arteriolar, cujo mecanismo molecular não é conhecido. A vasodilatação associa-se, por reflexo barorreceptor-mediado, a poderoso estímulo do sistema nervoso simpático, resultando em aumento de freqüência e contratilidade cardíaca. Hidralazina aumenta a liberação de noradrenalina pelos terminais nervosos simpáticos. Também aumenta a atividade de renina plasmática e a retenção hídrica. Esses efeitos neutralizam o efeito anti-hipertensivo da hidralazina, exigindo terapia combinada com agentes que diminuem os aumentos compensatórios no tônus simpático e a retenção de sal e água. Outros vasodilatadores: nitroprussiato, minoxidil e diazóxido. D) antagonistas dos canais de cálcio: o nitrendipino inibe o influxo do íon através dos canais de cálcio no músculo liso vascular e cardíaco, resultando em dilatação de artérias e arteríolas periféricas e vasos cerebrais. Com alto grau de seletividade para o músculo liso vascular, diminui a resistência vascular periférica e reduz a pressão sanguínea. Outros antagonistas dos canais de cálcio: diltiazem, nifedipina e verapamil. E) Inibidores da ECA (captropil, enalapril e benazepril): inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) antagonizam os efeitos da angiotensina II e são potencializadores dos efeitos da bradicinina. Esta última é responsável por alguns dos efeitos adversos dos IECA, como a tosse (mecanismo: supressão da atividade da cininase II com conseqüente acúmulo de bradicinina e substância P – a bradicinina estimula as vias nervosas envolvidas no evento da tosse, além de estimular as células inflamatórias e os
  3. 3. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA Marcelo A. Cabral3 peptídeos pró-infamatórios. A inflamação localizada determina um quadro irritativo nas vias aéreas, com estimulação dos receptores nervosos e o reflexo vagal da tosse. A tosse produzida pelos IECA tem melhora com os antinflamatórios sulindaco e indometacina). Inibidores da ECA reduzem a pressão arterial por diminuir a resistência vascular periférica, com mínimo ou nenhum efeito sobre a freqüência e débito cardíacos ou volume arterial circulante. Fisiologicamente, o angiotensinogênio circulante de origem hepática é rapidamente convertido em angiotensina 1 por renina, enzima de origem renal, seqüestrada pelas células da parede arterial. Angiotensina 1, decapeptídeo intermediário, se transforma em angiotensina 2 (octapeptídeo), por ação da enzima conversora ou convertase, presente na face luminal das células endoteliais. Angiotensina 2 é um potente vasoconstritor e libera aldosterona que aumenta a reabsorção tubular distal e proximal de sódio. Com isso, diminui a excreção urinária de sódio e água e aumenta a caliúria. Além de alterar a resistência vascular periférica e a função renal, a angiotensina 2 também provoca mudanças na estrutura cardíaca, por meio de migração, hipertrofia e hiperplasia de células vasculares e cardíacas e aumento de matriz protéica extracelular por células musculares lisas e fibroblastos cardíacos. Ainda aumenta a pré e pós-carga, contribuindo para a hipertrofia e remodelagem do coração. Dessa forma participa em várias doenças cardiovasculares. Os iECAS são aparentemente menos eficazes na redução da pressão arterial em pacientes negros, do que em pacientes não negros. Isso ocorre, possivelmente, devido a uma maior prevalência de níveis plasmáticos reduzidos de renina na população negra hipertensa. Os inibidores da ECA também são de primeira escolha nos pacientes hipertensos que não sejam negros ou idosos. Como referimos, são indicados em pacientes hipertensos diabéticos, graças aos efeitos benéficos na prevenção da glomeruloesclerose progressiva, e porque não alteram o metabolismo de carboidratos. Os iECAS não devem ser usados em mulheres grávidas. São contra-indicados durante o 2º e 3º trimestres de gravidez devido ao risco de hipotensão fetal, anúria e insuficiência renal algumas vezes associados à má-formação fetal e morte. São também contra-indicados em pacientes hipertensos com estenose da artéria renal bilateral ou com rim único. F) antagonistas dos receptores de angiotensina-2- (Losartan , Valsartan, Ibesartan, Candersartan): O sistema renina-angiotensina é visto, tradicionalmente, como um sistema endócrino clássico. A renina em circulação, de origem renal, atua sobre o angiotensinogênio (de origem hepática) para produzir a angiotensina I no plasma; por sua vez, a angiotensina I é convertida, tanto pela ECA circulante no plasma, quanto pela ECA do endotélio pulmonar, para angiotensina II; a angiotensina II é então levada para seus órgãos-alvo (artérias, coração e rins) pela corrente sangüínea, onde produz a devida resposta fisiológica (vasoconstrição e liberação de aldosterona, que aumenta a absorção de sódio). Mecanismo de ação Bloqueio dos receptores AT1 da angiotensina II, inibindo a ação do eixo da renina. O mensageiro final do eixo renina- angiotensina é a angiotensina II, que ligando-se ao receptor AT1 causa vasoconstricção e retenção hídrica, ambos levando ao aumento da pressão arterial. O bloqueio do receptor AT1 resulta na redução da pressão arterial e nos efeitos benéficos na ICC. Portanto os efeitos são similares aos inibidores da enzima conversora, com as vantagens de não atuar sobre a bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina angiotensina, e portanto, sobre a angiotensina II resultante das vias não dependentes da enzima conversora. Farmacocinética As quatro drogas do grupo possuem caracteristicas próprias. Lozartan e Candersartan possuem metabólitos ativos, enquanto Valsartan e Ibersartan não. Todos têm metabolismo de eliminação basicamente hepático, mas o candersartan possui dupla eliminação hepática e renal. As meia-vidas diferem entre todos, sendo 5 horas para o Lozartan, 6 horas para o Valsartan, 13 horas para o Ibersartan e 10 horas para o Candersartam. Todos os medicamentos desse grupo são usados em dose única diária. Uso Clínico Eficaz como monoterapia para a HAS, no entanto não são tão eficazes na redução da PA quanto os IECA. Tem indicação atual de substitutos do IECA, nos pacientes com indicação de uso dessa droga, mas com intolerância devida efeitos colaterais. São úteis também no tratamento da insuficiência cardíaca, mas atualmente também tem a mesma indicação de uso como substitutos do IECA, como na hipertensão arterial. Efeitos colaterais Efeitos colaterais são raros e com taxas semelhantes ao placebo nos estudos realizados. Tosse seca ocorre em menos de 1% enquanto com o IECA chega a 5.5%. Efeitos adversos raros atribuídos ao uso dos bloqueadores AT1 incluem: hepatotoxicidade, edema angioneurótico, e sintomas neuropsiquiátricos. Precauções Estenose renal bilateral, estenose renal em rim único. Contra-indicação absoluta na gravidez. Referências Bibliográficas 1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
  4. 4. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA Marcelo A. Cabral4 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005. 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. Ж Ж Ж Ж Ж Ж

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