Carlos Campillo , Servicio de Salud de las Islas Baleares, Palma de Mallorca y Centre de Recerca en Economia i Salut (CRES). Universitat Pompeu Fabra, Barcelona

1. Biomarcadores
Carlos Campillo-Artero
IB-Salut, CRES/BSM/UPF

3. biomarker
• a naturally occurring molecule, gene, or characteristic by which a
particular pathological or physiological process, disease, etc. can be
identified.

9. Calidad metodológica (sesgos, métodos, sobreestimación)
Centrados en validez diagnóstica (parcial) y omiten utilidad clínica
Notificación deficiente
¡Alimentan assessment, las evaluaciones económicas!

10. Juan Pablo Rey-Lopez JP Lumbreras B, Ponce-Lorenzo JJ, Campillo-Artero C, Pastor-Valero M. Precision
medicine: Will technology be leveraged to improve population health? Elsevier; 2019. [In press.]
An additional shortcoming is that studies on biomarkers usually focus on
the test in isolation failing to take into account important dimensions of
their implementation (the organizational elements that need to be in place
in order to assure the quality of the tests supporting system infrastructure)
and leading to the overestimation of clinical applicability of study
l 43 60 61 62 63

11. S y E estimaciones en grupos, no individuos, intermedias
Las medidas de la fuerza de asociación medias (OR, RR, HR) entre supuestos
factores de riesgo o biomarcadores y efectos son inadecuadas para evaluar su
rendimiento.
OR, RR, HR fuertes (> 10) se relacionan con una baja capacidad de los supuestos
factores de riesgo y de los biomarcadores para discriminar entre casos y no casos
en la población general.
Incluso las exposiciones (por ej., factores de riesgo utilizados como pruebas de
cribado, mutaciones genéticas, signos y síntomas, etc.) de alto riesgo de
enfermedad o de resultado tienen baja prevalencia en la población general y
explican una fracción pequeña de casos.

12. La curva de Pepe

13. ¿ajusta y discrimina
bien?

15. (RV + y ‐ omitidas )
LV+ “FR” aislados < 6 y > 0,1
Babinsky, kernig, eclampsia, cesáreas
Combinaciones >> 10 y << 0,1
PCR
Lactato
Procalcitonina

16. Por ello, las medidas de asociación media tienen capacidad discriminante tan
baja y han de interpretarse junto con medidas de su capacidad discriminante.
Baja capacidad discriminante = conocimiento limitado de mecanismos causales y
baja capacidad de capturar heterogeneidad individual.

21. ?

22. ?

23. Capacidad discriminante de los “supuestos” FR y biomarcadores
Cuando se conoce, la incremental suele ser baja LR+ < 6

25. O’Gorman N. Am J Obstet Gynecol 2016
Mirad regulación y
variación utilización entre
e intra CCA

26. Páncreas

28. PSA (próstata)

29. Respuestas de tumores:
Combinación (in)frecuente de factores pronósticos
Definición deficiente marco causal
Sesgos, confounding residual:
Errores medición, de DX, VPM Tx, modelos multivariantes (ajustes) deficientes, sin validación con datos independientes
Falta info sobre determinantes de respuestas excepcionales o no e interacción entre ellos:
Moleculares: mutaciones que no se expresan, reparación ADN, combinación necesaria de alteraciones
Inmunológicos: infiltración linfocitaria del tumor (cold/hot stroma)
Epidemiológicos: edad.., estilos de vida

30. ?

31. Nuevas directivas USA (2012, 2016) y y EU (2017)

32. Validez Analítica y Qualification (vincularlo con procesos biológicos
y resultados clínicos, realización de la prueba, var inter e intra indiv, efecto
de edad, sexo..., rangos de referencia)
Validez clínica y Validation (capacidad para identificar, predecir y
discriminar DX, Pron, Rta, Tox: S, E, ROC…)
Utilidad clínica (ofrece info clínicamente útil, mejora resultados en salud y es seguro)
“Acuerdo” sobre fases y estándares regulatorios:

33. • Fishing expeditions
• Variables primarias, sustitutivas, finales, compuestas, no validadas
en estudios pivotales
• Validación + cualificación (pronóstico, predicción, farmacocinética),
sobreestimación
• Bajo % clínicamente útiles (error tipo I)
• Sin cuarta barrera

34. Avances
Además de nuevas directivas, innovación promisoria paralela:
Métodos de investigación genética y molecular
Biología de sistemas
Bioinformática ¿Qué ofrece la IA?
Diseños y métodos estadísticos
“Modelos Información IA
causales”

35. Clasifica

37. Enfermedad(es) pulmonar obstructiva crónica

38. Firmas genéticas: pronósticas, de respuesta

41. Supuesto de los modelos: la naturaleza genera los datos a través del modelo
paramétrico seleccionado. Foco y conclusiones sobre los modelos no sobre los
datos y los mecanismos que producen los datos. Si el modelo emula pobremente
el fenómeno estudiado, conclusiones erróneas.
Algunas advertencias

42. A decalogue of caveats
• ML spectrum: Human specification of predictive algorithm properties vs
learning those properties from data. The deeper guaranties of veracity may be
lower, specially when uncertainty of medical observations and interpretations
are input to “optimize” ML models
• Algorithms don´t squeeze out info that is absent. GIGO remains true
• Most are classifiers, don´t predict at the individual level and don´t recognize
new identified patterns when underpinning theory is lacking (e.g. contextual
data) either
• Not regulated, and potential for harm

43. • High precision ‡ clinical usefulness
• AUC meaning may be misleading in regard to clinical meaningful S & E
• Don´t rate risk of bias, confounding or quality of evidence
• K‐ fold‐cross‐validation in diff, independent datasets often missing
• Good prediction of an outcome (risk) doesn´t tell how to change it
• Relationships found by algorithms do not prove causation

45. Modelos
y estándares
regulatorios

48. Apuntes para las nuevas regulaciones
Deficiencias de los marcos regulatorios (indefiniciones, Notified bodies, redes
agencias HTA (faltan programas nacionales/europeo, heterogeneidades)
Dotación de recursos:
Cumplimiento del nuevo marco regulatorio:
Vigilancia postcomercialización (Efectividad/seguridad comparadas, control de la
utilización)
Fijación de precios, cobertura y reembolso (transparencia)
Evaluación periódica y rendimiento de cuentas
No más, mejor regulación