Dor Neuropática Aspectos Gerais do Diagnóstico e Terapêutica  Claudio Pericles, MD, MBA, MSc This presentation has been us...
Dor Neuropática
Pergunta 0 (aquecimento) <ul><li>Qual a prevalência de dor neuropática em doenças crônicas como HIV e Diabetes mellitus? <...
Definições
Dor - Definição “ Uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada com uma  lesão  efetiva ou potencial dos t...
DOR : sensação desagradável cuja experiência emocional está associada com estímulos de lesão tecidual real ou potencial.  ...
Dor - Elementos <ul><ul><li>Fisiológicos/ sensoriais </li></ul></ul><ul><ul><li>Psicológicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Co...
DOR AGUDA <ul><li>FIBRAS A-DELTA: </li></ul><ul><li>MIELINIZADAS, CONDUÇÃO RÁPIDA, PRIMEIRA DOR </li></ul><ul><li>FIBRAS C...
<ul><li>ALTERAÇÕES EMOCIONAIS  </li></ul><ul><ul><li>ANSIEDADE  </li></ul></ul><ul><ul><li>DEPRESSÃO </li></ul></ul><ul><l...
Síndromes Dolorosas <ul><li>Dor somática não visceral  </li></ul><ul><ul><li>Localizada; em pontada, facada, ardor ou late...
Dor Neuropática
Dor Neuropática <ul><li>Dor patológica, crônica, resultante de lesão das vias sensitivas, com resposta tipicamente fraca a...
Dor Neuropática <ul><li>Tipos: </li></ul><ul><li>Paroxística, tipo choque elétrico </li></ul><ul><li>Disestésica, em queim...
Dor Neuropática - Etiologia <ul><li>Diabetes mellitus </li></ul><ul><li>Defic vit B1, B2, B6 </li></ul><ul><li>Insuf renal...
Fisiopatologia da Dor (Geral)
Vias da Dor <ul><li>Estimulo nocivo </li></ul>1   = calor <ul><li>Ativação do nociceptor </li></ul>2 <ul><li>Transmissão p...
Anatomia da Dor
Como Nosso Cérebro Processa a Dor (PET-CT)
Percepção da Dor: Nociceptores <ul><li>Fibras A delta </li></ul><ul><li>Fibras finas </li></ul><ul><li>Receptores mecânico...
Fibras nervosas intra-epidermais
RECEPTORES SENSORIAIS Receptores da dor = nociceptores  Amplamente espalhados em todos os tecidos, com a  exceção  do teci...
Calibre dos axônios Dor lenta Dor rápida
calor t1 t1 Dor rápida Fibras A delta Dor lenta Fibras C
<ul><li>Dor lenta </li></ul><ul><li>Em queimação, mal localizada e difusa </li></ul><ul><li>Fibras C  </li></ul><ul><li>Co...
Pergunta 1 <ul><li>Qual destas correlações entre fibras e seu efeito fisiológico está ERRADA? </li></ul><ul><li>Fibras A d...
Vias de Condução da Dor
Vias de Condução da Dor
Vias de Condução da Dor Corno posterior da medula Corno anterior da medula
<ul><li>Mediadores químicos </li></ul><ul><ul><li>Serotonina </li></ul></ul><ul><ul><li>Adenosina </li></ul></ul><ul><li>M...
 
Hiperalgesia Por que o organismo apresentaria mecanismos que exacerbam a sensibilidade dolorosa?
Hiperalgesia :  aumento da sensibilidade dolorosa. Estímulos antes inócuos passam a causar dor devido a facilidade de desp...
INFLAMAÇÂO Calor Dor  (hiperalgesia) Rubor Tumor Perda de função Processo reativo do tecido diante de um agente agressor ....
MECANISMO  DA HIPERALGESIA LESÃO  TECIDUAL Dor rápida Dor lenta <ul><li>Sangramento  ->  a nóxia </li></ul><ul><li>Extrava...
HIPERALGESIA <ul><li>Tecidos normais não respondem a estímulos dolorosos leves. </li></ul><ul><li>Na presença de inflamaçã...
MECANISMOS CENTRAIS  DA DOR Onde “sentimos” a dor? Por que a dor evoca sensações emocionais?
Mecanismos Envolvidos na Gênese   dos Sintomas <ul><li>Fibras aferentes A-   e C (dor)  </li></ul><ul><ul><li>Sintomas es...
<ul><li>Via  Neo  Espino-Talâmica (ântero-lateral) </li></ul><ul><ul><li>Poucos neurônios (3) </li></ul></ul><ul><ul><li>C...
Nervos cranianos somestésicas que  penetram pelos nervos  cranianos  V, VII, IX e X Vias da dor  Sistema Ântero-Lateral Ne...
SISTEMA DA COLUNA ANTERO-LATERAL a) Trato espino-talâmico lateral (NEO) Dor rápida e bem localizada b) Trato espino-(retic...
Projeções na Medula I II III IV V VI VII Lâminas  da medula <ul><li>Fibras A-  </li></ul><ul><ul><li>nociceptor </li></ul...
Vias Somato-Sensitivas Trato Neo-Espino-Talâmico
Lobo Frontal Núcleos Intralaminares  do Tálamo Sistema Límbico Formação Reticular Hipotálamo Substância Cinzenta Periaqued...
Vias Descendentes do Controle da Dor Hipotálamo Mesencéfalo Ponte Bulbo Medula Espinal -  Inibição no corno    dorsal da m...
Dor rápida Estímulos cutâneos causam reações motoras inatas denominadas  reflexos de retirada  que afastam rapidamente o m...
O PORTAL DA DOR Mecanismos endógenos de analgesia É possível regular o nível de excitabilidade do neurônio de 2a ordem da ...
ANALGESIA Inibição do neurônio  de 2a ordem Mecanismos endógenos de analgesia:  modulação ou inibição dos impulsos nervoso...
Dor lenta Teoria do Portão da Dor (5-HT, Endorfinas, Glut, NA) O  neurônio de 2a ordem  da via nociceptiva comporta-se com...
Dor Referida Referência à dor de origem visceral na pele  Convergência de fibras aferentes viscerais  sobre os neurônios d...
Resumo das Vias da Dor <ul><li>Ativação dos nociceptores por histamina e bradicinina; </li></ul><ul><li>Condução dos estím...
O Grito (Munch)
Dor Neuropática: Fisiopatologia
<ul><li>Inflamação neurogênica (estimulação antidrômica) </li></ul><ul><li>Liberação perivascular de substancia P, CGRP, e...
<ul><li>Mecanismos Periféricos </li></ul><ul><ul><li>Sensibilização de neurônios periféricos e dos gânglios sensitivos ínt...
Neurotransmissão da dor SP Glu GABA, NE, 5-HT, Opioides I II III Canais de Sódio Sens. simpática
I – Hiperexcitabilidade aferente <ul><li>Acúmulo de canais de sódio voltagem-dependentes ao longo do axônio </li></ul><ul>...
II – Sensitização 2 o  neurônio <ul><li>Glutamato leva a acúmulo de Ca intracelular </li></ul><ul><li>Alteração da síntese...
II – Sensitização 2 o  neurônio <ul><li>Lâmina II – Somente fibras C </li></ul><ul><li>Lesão periférica </li></ul><ul><li>...
III – Inibição central reduzida <ul><li>Noradrenalina, 5-HT, opióides e GABA </li></ul><ul><li>Redução da concentração de ...
Resumo - Mecanismos <ul><li>A lesão nervosa resulta em  alterações anatômicas e funcionais (neuroplasticidade),  que ocorr...
Pergunta 2 <ul><li>Qual das seguintes afirmativas sobre dor neuropática é FALSA? </li></ul><ul><li>Como sempre há mecanism...
Investigação
Neurocondução sensitiva V = d/t
Testagem sensitiva quantitativa  - QST - <ul><li>Limiar sensitivo quantitativo </li></ul><ul><li>Estímulos padronizados de...
Resposta simpática cutânea <ul><li>Presente em 100 % dos indivíduos normais </li></ul><ul><li>Latência e amplitude variáve...
Registro justa-neural <ul><li>Eletrodo de agulha </li></ul><ul><li>Séries de 500 a 2000 estímulos </li></ul><ul><li>Compon...
Localização da Dor
Escalas de Dor e Casos Clínicos
Avaliação da Dor
Quantificação da Dor
Quadro Clínico  das Principais Neuropatias
DESCRITORES DE DOR CRÔNICA (Sant’Ana, Pereira, Marquez e Faleiros Sousa - 2004): <ul><li>Deprimente  </li></ul><ul><li>Per...
Mononeuropatias / Radiculopatias <ul><li>Dor/ perda sensitiva na distribuição do território de inervação de um nervo ou  r...
Herpes Zoster
Herpes Zoster
Neuralgia Pós-Herpética <ul><li>Dor neuropática no(s) dermatômeros(s) previamente afetados pelo  Herpes zoster </li></ul><...
Dor facial de origem desconhecida <ul><li>Dor miofacial </li></ul><ul><li>Dor neuropática intermitente </li></ul><ul><ul><...
Disestesia Trigeminal <ul><li>Preponderância feminina </li></ul><ul><li>Evitar procedimentos dentários, ORL, cervicais, st...
Dor Complexa Regional <ul><li>A lesão nervosa induz fenômenos periféricos e centrais </li></ul><ul><li>Dor neuropática - a...
Polineuropatias <ul><li>QUADRO CLÍNICO </li></ul><ul><ul><li>Dor do tipo “queimação” ou “formigamento” </li></ul></ul><ul>...
Neuropatia Diabética <ul><li>É a mais comum das polineuropatias </li></ul><ul><li>Complicação tardia do DM2 </li></ul><ul>...
Neuropatia Periférica do Idoso <ul><li>Classificação:   </li></ul><ul><li>Mononeuropatia / Polineuropatia. </li></ul><ul><...
HIV e Sistema Nervoso <ul><li>Fase Aguda:  </li></ul><ul><ul><li>Síndrome mononucleose-símile </li></ul></ul><ul><ul><li>C...
Neuropatia sensitiva associada ao HIV <ul><li>Pré-HAART (Schiffito G.  Neurology  2002) </li></ul><ul><ul><li>20% neuropat...
Neuropatia sensitiva associada ao HIV <ul><li>Características clínicas </li></ul><ul><ul><li>Dor e sensação desagradável, ...
Terapêutica
Princípios Gerais da Terapia <ul><li>Bom resultado: 30-40 % redução da dor. </li></ul><ul><li>Começar com doses baixas e a...
<ul><li>Antidepressivos tricíclicos (TCAs) </li></ul><ul><li>Neurolépticos </li></ul><ul><li>Anticonvulsivantes </li></ul>...
Tratamento da Dor Neuropática: Agentes Comumente Usados 1 2 3 Olanzapina Ziprasidona Clorpromazina Topiramato Gabapentina ...
<ul><li>Neuropatia diabética </li></ul><ul><ul><li>Amitriptilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Gabapentina </li></ul></ul><ul...
Pergunta 3 <ul><li>Qual destas afirmações sobre dor neuropática está ERRADA? </li></ul><ul><li>A Carbamazepina (CBZ) tem e...
ANTICONVULSIVANTES  e o tratamento da dor (“Analgesia Adjuvante”)
Anticonvulsivantes & Dor Neuropática <ul><li>Agentes utilizados: </li></ul><ul><ul><li>Carbamazepina </li></ul></ul><ul><u...
Inibição mediada por NA e 5-HT <ul><li>Antidepressivos tricíclicos </li></ul><ul><ul><li>Bloqueio adicional canais de Na. ...
Ação nos Canais de Na <ul><li>Carbamazepina </li></ul><ul><li>Neuralgia do trigêmeo (1962) NNT = 2,6  </li></ul><ul><li>PN...
Hidantoína/ Fenitoína <ul><li>Não causar depressão generalizada do SNC </li></ul><ul><li>Limita deflagração/ despolarizaçã...
<ul><li>Inibe GABA transaminase, inibe canais de sódio e estabiliza membrana </li></ul><ul><li>Causa alopécia </li></ul><u...
Estrutura 3D da Gabapentina
Gabapentina:  Sensibilização dos Receptores NMDA <ul><li>Sem ação GABAérgica.  </li></ul><ul><li>Atuação nos canais de Cál...
Gabapentina (NEURONTIN) <ul><li>Em neuralgia pós-herpética,doses de 1800 – 3600 mg proporcionam: </li></ul><ul><ul><li>Ana...
Gabapentina (NEURONTIN) <ul><li>INDICAÇÕES APROVADAS: </li></ul><ul><ul><li>Crises convulsivas parciais, com ou sem genera...
Gabapentina (NEURONTIN) <ul><li>APRESENTAÇÕES: </li></ul><ul><ul><li>Comprimidos de 600 mg; caixas com 27 cps. </li></ul><...
Pergunta 4 <ul><li>Quais das seguintes afirmativas sobre a Carbamazepina é FALSA? </li></ul><ul><li>É necessário ajuste de...
Gabapentina em Dor Neuropática (Neuralgia Pós-Herpética) Percentual de pacientes com percepção de melhora da dor (%) Dwork...
Gabapentina vs CBZ em  Dor Neuropática (Síndr Guillain-Barré) Percepção Seriada de Dor em Escala Analógica (0 a 10) Pandey...
Gabapentina em Dor Neuropática (Síndr Guillain-Barré) Percepção de Dor em Escala Analógica (0 a 10) Pandey CK, 2002
Gabapentina em Dor Neuropática (Melhora da Dor Aguda ou Crônica) Melhora da Percepção de Dor (% de pacientes) Cochrane Dat...
Pergunta 5 <ul><li>Qual das seguintes afirmativas sobre a Gabapentina é FALSA? </li></ul><ul><li>É um anticonvulsivante co...
Mecanismos Diversos <ul><li>Opióides  </li></ul><ul><ul><li>Inibição central  </li></ul></ul><ul><li>Capsaicina  </li></ul...
Peptídeos Endógenos e Dor <ul><li>Peptídeos Endógenos: Compostos naturais ( beta   endorfinas),  que se ligam a receptores...
Opióides: Mecanismo de Ação <ul><li>Mecanismo de ação: </li></ul><ul><ul><li>Inibem adenilciclase e reduzem cAMP (?) </li>...
Dúvidas? <ul><li>Claudio Pericles, MD, MBA, MSc </li></ul><ul><li>[email_address] </li></ul><ul><li>(0xx21) 7641-1195 </li...
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  1. 1. Dor Neuropática Aspectos Gerais do Diagnóstico e Terapêutica Claudio Pericles, MD, MBA, MSc This presentation has been used in a CME activity sponsored by a Pharm. Industry, with special focus on a specific anticonvulsivant. Biblio references are included and its consultation is highly recommended. This presentation may contain restricted, privileged and/ or confidential information. It may reflect the opinion of its author. Unauthorized disclosure, use or copying is prohibited.
  2. 2. Dor Neuropática
  3. 3. Pergunta 0 (aquecimento) <ul><li>Qual a prevalência de dor neuropática em doenças crônicas como HIV e Diabetes mellitus? </li></ul><ul><li>Em torno de 5% dos pacientes </li></ul><ul><li>Em torno de 20% dos pacientes </li></ul><ul><li>Maior que 25% dos pacientes </li></ul>
  4. 4. Definições
  5. 5. Dor - Definição “ Uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada com uma lesão efetiva ou potencial dos tecidos, ou descrita em termos de tal lesão. A dor é sempre subjetiva . Cada indivíduo aprende a aplicação da palavra através de experiências relacionadas com agressão , cedo na vida. É uma sensação numa parte ou partes do corpo, mas é também desconfortável e, por conseguinte, uma experiência emocional ” International Association for the Study of Pain
  6. 6. DOR : sensação desagradável cuja experiência emocional está associada com estímulos de lesão tecidual real ou potencial. Associação Internacional para o Estudo da Dor Anuncia um estado de emergência e urgência para o organismo. Apesar de causar desconforto é uma modalidade sensorial de grande valor adaptativo. Clinicamente é parte integrante dos sintomas de muitas doenças e auxilia no diagnóstico.
  7. 7. Dor - Elementos <ul><ul><li>Fisiológicos/ sensoriais </li></ul></ul><ul><ul><li>Psicológicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Cognitivos </li></ul></ul><ul><ul><li>Culturais </li></ul></ul><ul><ul><li>Emocionais/Afetivos </li></ul></ul><ul><ul><li>Sociais/Familiares </li></ul></ul><ul><ul><li>Econômicos </li></ul></ul>
  8. 8. DOR AGUDA <ul><li>FIBRAS A-DELTA: </li></ul><ul><li>MIELINIZADAS, CONDUÇÃO RÁPIDA, PRIMEIRA DOR </li></ul><ul><li>FIBRAS C: </li></ul><ul><li>AMIELINICAS, CONDUÇÃO LENTA, SEGUNDA DOR </li></ul><ul><li>REFLEXOS SEGMENTARES: </li></ul><ul><li>VENTILAÇÃO </li></ul><ul><li>TGI </li></ul><ul><li>CIRCULAÇÃO </li></ul><ul><li>FUNÇÃO URINÁRIA </li></ul><ul><li>REFLEXOS SUPRA-SEGMENTARES </li></ul><ul><li>HIPERVENTILAÇÃO </li></ul><ul><li>↑ TONUS SIMPÁTICO </li></ul><ul><li>↑ CATABOLISMO </li></ul><ul><li>RETENÇÃO DE SÓDIO E ÁGUA </li></ul><ul><li>↑ VISCOSIDADE SANGUÍNEA E DA ADESIVIDADE PLAQUETÁRIA </li></ul><ul><li>ANSIEDADE </li></ul>
  9. 9. <ul><li>ALTERAÇÕES EMOCIONAIS </li></ul><ul><ul><li>ANSIEDADE </li></ul></ul><ul><ul><li>DEPRESSÃO </li></ul></ul><ul><li>DISTURBIO DE SONO </li></ul><ul><li>ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS </li></ul><ul><li>DIAGNÓSTICO </li></ul><ul><li>DOR MUSCULAR </li></ul><ul><li>DOR NEUROPÁTICA </li></ul><ul><li>DOR CENTRAL </li></ul><ul><li>DOR VISCERAL </li></ul>DOR CRÔNICA <ul><li>HIPERALGESIA </li></ul><ul><li>DOR REFERIDA </li></ul><ul><li>REFLEXO VISCERO-CUTÂNEO </li></ul><ul><li>REFLEXO VISCERO-MUSCULAR </li></ul>DOR AGUDA
  10. 10. Síndromes Dolorosas <ul><li>Dor somática não visceral </li></ul><ul><ul><li>Localizada; em pontada, facada, ardor ou latejamento </li></ul></ul><ul><li>Dor somática visceral </li></ul><ul><ul><li>Vaga; em cólica, queimor e peso </li></ul></ul><ul><li>Dor somática músculo esquelética </li></ul><ul><ul><li>Vaga; queimação, latejamento e cãibra </li></ul></ul><ul><li>Dor neuropática </li></ul><ul><ul><li>Formigamento e queimor constantes </li></ul></ul><ul><li>Alodínia </li></ul><ul><ul><li>Resposta aberrante de dor em resposta a estímulo inócuo </li></ul></ul><ul><li>Dor Fantasma </li></ul><ul><ul><li>Dor em membro amputado </li></ul></ul>
  11. 11. Dor Neuropática
  12. 12. Dor Neuropática <ul><li>Dor patológica, crônica, resultante de lesão das vias sensitivas, com resposta tipicamente fraca aos analgésicos opióides. </li></ul><ul><ul><li>Central </li></ul></ul><ul><ul><li>Periférica </li></ul></ul><ul><li>Apresenta 3 etapas: </li></ul><ul><li>Hiperexcitabilidade aferente </li></ul><ul><li>Sensibilização do 2o neurônio </li></ul><ul><li>Desinibição central </li></ul>
  13. 13. Dor Neuropática <ul><li>Tipos: </li></ul><ul><li>Paroxística, tipo choque elétrico </li></ul><ul><li>Disestésica, em queimação </li></ul><ul><li>Hiperalgesia / alodinia </li></ul><ul><li>Dores crônicas, intensas, de mecanismo complexo, periférico e central (dor de desaferentação) </li></ul><ul><li>Características </li></ul><ul><li>Perda sensitiva </li></ul><ul><li>Dor evocada pelo tato, picada ou pressão </li></ul><ul><li>Hiperalgesia </li></ul><ul><li>Paroxismos dolorosos </li></ul><ul><li>Pontos de gatilho (“trigger points”) </li></ul><ul><li>Sensações posteriores aos estímulos </li></ul><ul><li>Sintomas do “wind up” </li></ul>
  14. 14. Dor Neuropática - Etiologia <ul><li>Diabetes mellitus </li></ul><ul><li>Defic vit B1, B2, B6 </li></ul><ul><li>Insuf renal </li></ul><ul><li>Paraproteinemias </li></ul><ul><li>Amiloidose </li></ul><ul><li>Infecções (HIV, Hansen, Zoster) </li></ul><ul><li>Toxinas (álcool, metais pesados) </li></ul><ul><li>Iatrogênica (Medicamentos) </li></ul><ul><li>Vasculites </li></ul><ul><li>Paraneoplásica </li></ul><ul><li>Neuralgia do trigêmeo não-herpética </li></ul><ul><li>Compressão radicular, traumas </li></ul><ul><li>Dor fantasma </li></ul><ul><li>Dor talâmica (pós-AVC) </li></ul><ul><li>Hereditária </li></ul><ul><li>Traumática </li></ul><ul><li>Idiopática </li></ul>
  15. 15. Fisiopatologia da Dor (Geral)
  16. 16. Vias da Dor <ul><li>Estimulo nocivo </li></ul>1 = calor <ul><li>Ativação do nociceptor </li></ul>2 <ul><li>Transmissão para o cérebro </li></ul>3 <ul><li>Percepção como dor </li></ul>4
  17. 17. Anatomia da Dor
  18. 18. Como Nosso Cérebro Processa a Dor (PET-CT)
  19. 19. Percepção da Dor: Nociceptores <ul><li>Fibras A delta </li></ul><ul><li>Fibras finas </li></ul><ul><li>Receptores mecânicos </li></ul><ul><li>Receptores termomecânicos </li></ul><ul><li>Dor & Temperatura </li></ul><ul><li>Fibras C </li></ul><ul><li>Fibras muito finas </li></ul><ul><li>Receptores polimodais - </li></ul><ul><li>mecânicos, térmicos e químicos </li></ul><ul><li>Dor, temperatura & vibração </li></ul>
  20. 20. Fibras nervosas intra-epidermais
  21. 21. RECEPTORES SENSORIAIS Receptores da dor = nociceptores Amplamente espalhados em todos os tecidos, com a exceção do tecido nervoso!! Terminações livres T érmicos Mecânicos Químicos
  22. 22. Calibre dos axônios Dor lenta Dor rápida
  23. 23. calor t1 t1 Dor rápida Fibras A delta Dor lenta Fibras C
  24. 24. <ul><li>Dor lenta </li></ul><ul><li>Em queimação, mal localizada e difusa </li></ul><ul><li>Fibras C </li></ul><ul><li>Condução lenta (0.5 - 2 m/s) </li></ul><ul><li>Receptores mecânicos, térmicos e químicos </li></ul><ul><li>Nociceptores polimodais </li></ul>Dor rápida Em pontada e bem localizada Fibras A  Condução rápida (12-30 m/s) mecanrreceptores de alto limiar Nociceptor unimodais Tempo Intensidade da dor
  25. 25. Pergunta 1 <ul><li>Qual destas correlações entre fibras e seu efeito fisiológico está ERRADA? </li></ul><ul><li>Fibras A delta = condução lenta, hiperalgesia e dor em queimação </li></ul><ul><li>Fibras A beta = condução táctil, disestesia e alodínia </li></ul><ul><li>Fibras C = condução lenta, hiperalgesia e dor em queimação </li></ul>
  26. 26. Vias de Condução da Dor
  27. 27. Vias de Condução da Dor
  28. 28. Vias de Condução da Dor Corno posterior da medula Corno anterior da medula
  29. 29. <ul><li>Mediadores químicos </li></ul><ul><ul><li>Serotonina </li></ul></ul><ul><ul><li>Adenosina </li></ul></ul><ul><li>Mediadores inflamatórios </li></ul><ul><ul><li>Bradicinina (canais de sodio) </li></ul></ul><ul><ul><li>Prostaglandina E 2 (sensibilizadora) </li></ul></ul>Percepção da Dor: Nocicepção
  30. 31. Hiperalgesia Por que o organismo apresentaria mecanismos que exacerbam a sensibilidade dolorosa?
  31. 32. Hiperalgesia : aumento da sensibilidade dolorosa. Estímulos antes inócuos passam a causar dor devido a facilidade de despolarização dos neurônios aferentes nociceptivos polimodais. Que mecanismos causariam o aumento da sensibilidade dos receptores nocipectivos? Que vantagem haveria em tornar a região da lesão dolorido?. inocuo nocivo 100 80 20 0 60 40 SENSAÇÃO DOLOROSA Intensidade do estímulo Normal Injuria Hiperalgesia Inflamação
  32. 33. INFLAMAÇÂO Calor Dor (hiperalgesia) Rubor Tumor Perda de função Processo reativo do tecido diante de um agente agressor . Os mecanismos da dor lenta são mais complexos. Envolvem: Mobilização de células Cascata de reações bioquímicas A membrana do neurônio nociceptivo fica com limiar mais baixo por causa das substâncias inflamatórias (PG, bradicininas, etc).
  33. 34. MECANISMO DA HIPERALGESIA LESÃO TECIDUAL Dor rápida Dor lenta <ul><li>Sangramento -> a nóxia </li></ul><ul><li>Extravasamento de conteúdo celular (K, bradicinina, etc) </li></ul><ul><li>Migração de mastócitos (histamina e serotonina) </li></ul><ul><li>Reação do acido aracdônico -> prostaglandinas e prostaciclinas </li></ul><ul><li>Os nociceptores ficam mais excitáveis, inclusive a estímulos inócuos </li></ul><ul><li>Os nociceptores apresentam reação inflamatória neurogênica :liberam </li></ul><ul><li>prostaglandinas e sub P acentuando o processo inflamatório </li></ul>
  34. 35. HIPERALGESIA <ul><li>Tecidos normais não respondem a estímulos dolorosos leves. </li></ul><ul><li>Na presença de inflamação estes tecidos podem ser sensibilizados (hiperalgesia) por prostaglandinas e dopamina. </li></ul><ul><li>Mediadores: cálcio – AMP cíclico, cujas concentrações aumentam nas terminações nervosas. </li></ul><ul><li>Torna as terminações mais receptivas à ativação por bradicinina e histamina, substâncias algésicas (indutoras de dor). </li></ul><ul><li>HISTAMINA E BRADICININA </li></ul><ul><ul><li>Meia-vida curta – desempenham seus papéis principalmente nas fases iniciais da lesão tecidual – rápido metabolismo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Proteínas lisossômicas das células que sofrem ruptura liberam HISTAMINA das vesículas dos mastócitos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento da permeabilidade capilar. </li></ul></ul><ul><ul><li>Edema, eritema, sensibilização de terminações nervosas e migração de células como PMN leucócitos e linfócitos. </li></ul></ul><ul><li>PROSTAGLANDINAS </li></ul><ul><ul><li>Responsáveis por períodos mais prolongados de dor e inflamação. </li></ul></ul>
  35. 36. MECANISMOS CENTRAIS DA DOR Onde “sentimos” a dor? Por que a dor evoca sensações emocionais?
  36. 37. Mecanismos Envolvidos na Gênese dos Sintomas <ul><li>Fibras aferentes A-  e C (dor) </li></ul><ul><ul><li>Sintomas espontâneos: dor em queimação e pontada </li></ul></ul><ul><ul><li>Sintomas provocados: hiperalgesia </li></ul></ul><ul><li>Fibras aferentes A-  (tato) </li></ul><ul><ul><li>Sintomas espontâneos: disestesia (dolorosa) e parestesia (não dolorosa) </li></ul></ul><ul><ul><li>Sintomas provocados: alodínia </li></ul></ul>
  37. 38. <ul><li>Via Neo Espino-Talâmica (ântero-lateral) </li></ul><ul><ul><li>Poucos neurônios (3) </li></ul></ul><ul><ul><li>Conservação da somatotopia, </li></ul></ul><ul><ul><li>Via núcleos talâmicos ventrais (PL) </li></ul></ul><ul><ul><li>Dor “sensitiva-discriminativa” </li></ul></ul><ul><ul><li>Dor rápida, bem localizada </li></ul></ul><ul><li>Via Paleo Espino- Retículo -Talâmica </li></ul><ul><ul><li>Muitos neurônios </li></ul></ul><ul><ul><li>Projeção difusa, </li></ul></ul><ul><ul><li>Via núcleos intra-laminares </li></ul></ul><ul><ul><li>Repercussão emocional: sofrimento </li></ul></ul><ul><ul><li>Tronco encefálico: colaterais para a substância periaquedual cinzenta - reações comportamentais e vegetativas da dor. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dor “afetivo-emocional” </li></ul></ul><ul><ul><li>Dor lenta, difusa, referida </li></ul></ul>
  38. 39. Nervos cranianos somestésicas que penetram pelos nervos cranianos V, VII, IX e X Vias da dor Sistema Ântero-Lateral Nervos espinhais
  39. 40. SISTEMA DA COLUNA ANTERO-LATERAL a) Trato espino-talâmico lateral (NEO) Dor rápida e bem localizada b) Trato espino-(reticulo)talâmico (PALEO) Dor lenta e difusa A projeção para a FOR causa reações comportamentais e autonômicas da dor Sistema da Coluna Antero-Lateral Córtex somestésico
  40. 41. Projeções na Medula I II III IV V VI VII Lâminas da medula <ul><li>Fibras A-  </li></ul><ul><ul><li>nociceptor </li></ul></ul><ul><ul><li>mecanorreceptor </li></ul></ul><ul><li>Fibras A  fibras </li></ul><ul><ul><li>mecanorreceptor </li></ul></ul><ul><ul><li>Normalmente nao nociceptivo </li></ul></ul><ul><li>Fibras C </li></ul><ul><ul><li>nociceptor </li></ul></ul><ul><ul><li>termorreceptor </li></ul></ul><ul><ul><li>mecanorreceptor </li></ul></ul>
  41. 42. Vias Somato-Sensitivas Trato Neo-Espino-Talâmico
  42. 43. Lobo Frontal Núcleos Intralaminares do Tálamo Sistema Límbico Formação Reticular Hipotálamo Substância Cinzenta Periaquedutal Corno Dorsal da Medula Espinal Vias Somato-Sensitivas Trato Espino-Retículo-Talâmico
  43. 44. Vias Descendentes do Controle da Dor Hipotálamo Mesencéfalo Ponte Bulbo Medula Espinal - Inibição no corno dorsal da medula espinal Substância Cinzenta Periaquedutal
  44. 45. Dor rápida Estímulos cutâneos causam reações motoras inatas denominadas reflexos de retirada que afastam rapidamente o membro afetado do estimulo nocivo.
  45. 46. O PORTAL DA DOR Mecanismos endógenos de analgesia É possível regular o nível de excitabilidade do neurônio de 2a ordem da via nociceptiva?
  46. 47. ANALGESIA Inibição do neurônio de 2a ordem Mecanismos endógenos de analgesia: modulação ou inibição dos impulsos nervosos que chegam ao córtex CEREBRO TRONCO ENCEFALICO MEDULA Neurônios aferentes Corno dorsal
  47. 48. Dor lenta Teoria do Portão da Dor (5-HT, Endorfinas, Glut, NA) O neurônio de 2a ordem da via nociceptiva comporta-se como um portão, mudando a freqüência dos Potenciais de Ação que gera, conforme o nível de atividade dos neurônios aferentes . Glu Impulsos Mecanoceptivos A  Coçar local afetado + + - Impulsos Nociceptivos - Interneurônio inibitório + Neurônio 1a ordem Neurônio 2a ordem
  48. 49. Dor Referida Referência à dor de origem visceral na pele Convergência de fibras aferentes viscerais sobre os neurônios de 2a ordem provenientes da pele Dor do membro fantasma Referência à dor do membro ausente Percepção da estimulação espontânea nos cotos nervosos remanescentes da via nociceptiva
  49. 50. Resumo das Vias da Dor <ul><li>Ativação dos nociceptores por histamina e bradicinina; </li></ul><ul><li>Condução dos estímulos por vias nervosas periféricas sensitivas cranianas ou periféricas (ramos nervosos trigêmeo, facial, glossofaríngeo e vago) ao SNC. </li></ul><ul><li>Tálamo e córtex – integração da sensação dolorosa. </li></ul><ul><li>Vias eferentes inibitórias – modulação da dor pelo cérebro. </li></ul>
  50. 51. O Grito (Munch)
  51. 52. Dor Neuropática: Fisiopatologia
  52. 53. <ul><li>Inflamação neurogênica (estimulação antidrômica) </li></ul><ul><li>Liberação perivascular de substancia P, CGRP, e neurocicina A (mediadas por serotonina) </li></ul><ul><ul><li>Vasodilatação </li></ul></ul><ul><ul><li>Extravasamento de plasma </li></ul></ul><ul><li>Sensibilização periférica </li></ul><ul><ul><li>Diminuição do limiar das respostas </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento de respostas aos estímulos supralimiares </li></ul></ul><ul><ul><li>Descargas na ausência de estímulos </li></ul></ul><ul><li>Conseqüências </li></ul><ul><ul><li>Hiperalgesia primária (diminuição do limiar + aumento da dor percebida no local) </li></ul></ul>Nocicepção & Dor Neuropática
  53. 54. <ul><li>Mecanismos Periféricos </li></ul><ul><ul><li>Sensibilização de neurônios periféricos e dos gânglios sensitivos íntegros </li></ul></ul><ul><ul><li>Brotamento axonal colateral (“sprouting”) – fibras A-beta </li></ul></ul><ul><ul><li>Atrofia de fibras C </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento da atividade de axônios lesados e de seus brotamentos </li></ul></ul><ul><ul><li>Atividade neurovegetativa exagerada/ Disparo espontâneo </li></ul></ul><ul><li>Mecanismos Centrais </li></ul><ul><ul><li>Sensibilização central (corno posterior/ dorsal da medula espinhal) </li></ul></ul><ul><ul><li>Reorganização da conectividade sináptica </li></ul></ul><ul><ul><li>Redução relativa dos inputs inibitórios </li></ul></ul><ul><ul><li>Desinibição neuronal/ disparo espontâneo dos neurônios do corno dorsal/ posterior da medula </li></ul></ul><ul><ul><li>Brotamento neuronal </li></ul></ul>Nocicepção & Dor Neuropática
  54. 55. Neurotransmissão da dor SP Glu GABA, NE, 5-HT, Opioides I II III Canais de Sódio Sens. simpática
  55. 56. I – Hiperexcitabilidade aferente <ul><li>Acúmulo de canais de sódio voltagem-dependentes ao longo do axônio </li></ul><ul><li> Focos ectópicos de excitação </li></ul><ul><li>Expressão de receptores β -adrenérgicos </li></ul><ul><li>??? Dor simpaticamente mediada </li></ul>
  56. 57. II – Sensitização 2 o neurônio <ul><li>Glutamato leva a acúmulo de Ca intracelular </li></ul><ul><li>Alteração da síntese proteica </li></ul><ul><li>Aumento da sensibilidade neuronal </li></ul>
  57. 58. II – Sensitização 2 o neurônio <ul><li>Lâmina II – Somente fibras C </li></ul><ul><li>Lesão periférica </li></ul><ul><li>Atrofia terminações C </li></ul><ul><li>Re-inervação fibras A β </li></ul><ul><li>Alodínia </li></ul>
  58. 59. III – Inibição central reduzida <ul><li>Noradrenalina, 5-HT, opióides e GABA </li></ul><ul><li>Redução da concentração de receptores GABA e opióides </li></ul><ul><li>Degeneração de interneurônios inibitórios </li></ul>
  59. 60. Resumo - Mecanismos <ul><li>A lesão nervosa resulta em alterações anatômicas e funcionais (neuroplasticidade), que ocorrem tanto no sistema nervoso periférico quanto no sistema nervoso central, acarretando atividade espontânea e/ou excessiva de fibras nociceptivas, originando os sintomas da dor neuropática. </li></ul>
  60. 61. Pergunta 2 <ul><li>Qual das seguintes afirmativas sobre dor neuropática é FALSA? </li></ul><ul><li>Como sempre há mecanismos centrais envolvidos, a dor neuropática é de origem central. </li></ul><ul><li>Há um componente de hiperalgesia associado à perda da capacidade sensitiva normal. </li></ul><ul><li>Há, via de regra, 3 componentes, envolvendo os 3 neurônios das vias de dor: (1) Hipersensibilidade, (2) Sensibilização e (3) Desinibição central. </li></ul>
  61. 62. Investigação
  62. 63. Neurocondução sensitiva V = d/t
  63. 64. Testagem sensitiva quantitativa - QST - <ul><li>Limiar sensitivo quantitativo </li></ul><ul><li>Estímulos padronizados de intensidades variadas </li></ul><ul><li>Registro do limiar de percepção </li></ul>
  64. 65. Resposta simpática cutânea <ul><li>Presente em 100 % dos indivíduos normais </li></ul><ul><li>Latência e amplitude variáveis </li></ul><ul><li>Anormal: Ausência </li></ul><ul><li>Aumento da Latência </li></ul><ul><li>Redução da Amplitude </li></ul><ul><li>SNPeriférico: </li></ul><ul><ul><li>Hanseníase, NSAH, D. Fabry, Neuropatia alcoólica, Neuropatia diabética, Neuropatia urêmica </li></ul></ul><ul><li>SNCentral: </li></ul><ul><ul><li>D. Parkinson, D.Huntington, Esclerose múltipla </li></ul></ul>
  65. 66. Registro justa-neural <ul><li>Eletrodo de agulha </li></ul><ul><li>Séries de 500 a 2000 estímulos </li></ul><ul><li>Componente tardio: Fibras 4-6 μ m (A δ ) v ≈ 15 m/s </li></ul>
  66. 67. Localização da Dor
  67. 68. Escalas de Dor e Casos Clínicos
  68. 69. Avaliação da Dor
  69. 70. Quantificação da Dor
  70. 71. Quadro Clínico das Principais Neuropatias
  71. 72. DESCRITORES DE DOR CRÔNICA (Sant’Ana, Pereira, Marquez e Faleiros Sousa - 2004): <ul><li>Deprimente </li></ul><ul><li>Persistente </li></ul><ul><li>3. Angustiante </li></ul><ul><li>4. Desastrosa </li></ul><ul><li>5. Prejudicial </li></ul><ul><li>6. Dolorosa </li></ul><ul><li>7. Insuportável </li></ul><ul><li>8. Assustadora </li></ul><ul><li>9. Cruel </li></ul><ul><li>10. Desconfortável </li></ul>
  72. 73. Mononeuropatias / Radiculopatias <ul><li>Dor/ perda sensitiva na distribuição do território de inervação de um nervo ou raiz nervosa </li></ul><ul><li>Causas mais comuns </li></ul><ul><ul><li>Diabetes (nervos oculomotores, cutâneo lateral da coxa) </li></ul></ul><ul><ul><li>Compressivas (síndrome do túnel do carpo) </li></ul></ul><ul><ul><li>Pós-infecciosas (nevralgia pós-herpética) </li></ul></ul><ul><ul><li>Dor por compressão radicular (hérnia de disco) </li></ul></ul>
  73. 74. Herpes Zoster
  74. 75. Herpes Zoster
  75. 76. Neuralgia Pós-Herpética <ul><li>Dor neuropática no(s) dermatômeros(s) previamente afetados pelo Herpes zoster </li></ul><ul><li>Dor ardente constante, dor paroxística espontânea ou provocada por estímulos sensitivos mínimos </li></ul><ul><li>Dermátomos acometidos </li></ul><ul><ul><li>Torácicos (50%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Trigeminais (principalmente ramo oftálmico - 25%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Lombo-sacros e cervicais </li></ul></ul>
  76. 77. Dor facial de origem desconhecida <ul><li>Dor miofacial </li></ul><ul><li>Dor neuropática intermitente </li></ul><ul><ul><li>Neuralgias </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Trigêmeo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Glossofaríngeo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Occipital </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nervo intermédio </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Outras </li></ul></ul></ul><ul><li>Dor neuropática contínua </li></ul><ul><ul><li>Disestesia trigeminal </li></ul></ul><ul><ul><li>Disestesia trigeminal mantida pelo sistema simpático </li></ul></ul><ul><ul><li>(Graff-Radford 2000) </li></ul></ul>
  77. 78. Disestesia Trigeminal <ul><li>Preponderância feminina </li></ul><ul><li>Evitar procedimentos dentários, ORL, cervicais, stress psicológico </li></ul><ul><li>Dano parcial ou completo a um nervo periférico resulta em dor contínua em picada, queimação, amortecimento </li></ul><ul><li>Mecanism o s : compressão, regeneração ou manutenção simpática do nervo </li></ul><ul><li>C ompress ão result a em expressão aberrant e do nociceptor nas fibras aferentes com tonus de descarga neuronal e excitação central </li></ul><ul><li>Durante o sprouting fisiológico ocorrem conexões anormais, com formação de receptores aberrantes, com nociceptores hiperexcitáveis </li></ul><ul><li>Se os receptores formados no neurônio machucado são alfa-adrenérgicos, ocorre dor mantida simpáticamente </li></ul><ul><li>Não responde a bloqueio anestésico local, responde a bloqueio simpático (gânglio estrelado). </li></ul><ul><li>Dano nesta localização muda a excitabilidade dos neurônios e leva à alodinia e hiperalgesia </li></ul>
  78. 79. Dor Complexa Regional <ul><li>A lesão nervosa induz fenômenos periféricos e centrais </li></ul><ul><li>Dor neuropática - alodínia e/ou hiperalgesia </li></ul><ul><ul><li>Alterações tróficas de pele, anexos e aparelho locomotor </li></ul></ul><ul><ul><li>Alterações sudomotoras </li></ul></ul><ul><ul><li>Alterações vasomotoras </li></ul></ul><ul><ul><li>Edema </li></ul></ul><ul><ul><li>Alterações circulatórias </li></ul></ul><ul><li>Excluir outras causas </li></ul><ul><li>Dor mantida por mecanismos simpáticos </li></ul>
  79. 80. Polineuropatias <ul><li>QUADRO CLÍNICO </li></ul><ul><ul><li>Dor do tipo “queimação” ou “formigamento” </li></ul></ul><ul><ul><li>Diminuição da sensibilidade nas extremidades (em “bota” ou “luva”) </li></ul></ul><ul><ul><li>Pode haver comprometimento dos reflexos (aquileu, principalmente) </li></ul></ul><ul><ul><li>Pode ocorrer déficit de força </li></ul></ul><ul><ul><li>Alterações tróficas </li></ul></ul><ul><li>ETIOLOGIAS COMUNS </li></ul><ul><ul><li>Diabética </li></ul></ul><ul><ul><li>Carencial-alcoólica </li></ul></ul><ul><ul><li>Infecciosas (HIV) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tóxica-medicamentosas (anti-retrovirais) </li></ul></ul><ul><ul><li>Metabólicas (uremia, hipotireoidismo) </li></ul></ul><ul><ul><li>Paraneoplásicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Outras </li></ul></ul>
  80. 81. Neuropatia Diabética <ul><li>É a mais comum das polineuropatias </li></ul><ul><li>Complicação tardia do DM2 </li></ul><ul><li>Prevalência maior no idoso </li></ul><ul><li>A polineuropatia distal simétrica é a forma mais comum de neuropatia diabética </li></ul><ul><li>Cerca de 60% dos diabéticos desenvolve algum tipo de neuropatia diabética </li></ul><ul><li>Várias formas: </li></ul><ul><li>Polineuropatia com predomínio sensitivo </li></ul><ul><li>Polineuropatia mista sensitiva e motora </li></ul><ul><li>Neuropatia com predomínio motor proximal (amiotrofia diabética) </li></ul><ul><li>Neuropatia disautonômica </li></ul><ul><li>Mononeuropatia dos nervos cranianos </li></ul><ul><li>Neuropatias compressivas </li></ul>
  81. 82. Neuropatia Periférica do Idoso <ul><li>Classificação: </li></ul><ul><li>Mononeuropatia / Polineuropatia. </li></ul><ul><li>Sensitiva / Motora / Mista. </li></ul><ul><li>Axonal / Desmielinizante. </li></ul><ul><li>Sítio da lesão: distal / raiz </li></ul><ul><li>Principais causas: </li></ul><ul><li>Diabetes mellitus </li></ul><ul><li>Iatrogenia medicamentosa </li></ul><ul><li>Neoplasias </li></ul><ul><li>Álcool </li></ul><ul><li>Carências nutricionais (Vit. B12) </li></ul><ul><li>Doenças sistêmicas e auto-imunes </li></ul><ul><li>Quadro clínico: </li></ul><ul><li>Modificação sensorial em “meias ou luvas” </li></ul><ul><ul><li>Parestesia </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipoestesia térmica ou álgica </li></ul></ul><ul><ul><li>Hiperestesia / Dor </li></ul></ul><ul><li>Déficit motor, parcial ou total c/ hipotonia. </li></ul><ul><li>Distúrbio da marcha. </li></ul><ul><li>Hiporreflexia, amiotrofia. </li></ul><ul><li>Investigação diagnóstica: </li></ul><ul><li>ENG: condução nervosa com diminuição da velocidade (lesão da mielina) ou da amplitude (lesão axonal). </li></ul><ul><li>Hemograma, VHS, Bioquímica, Sorologias. </li></ul><ul><li>Biópsia raramente necessária. </li></ul>
  82. 83. HIV e Sistema Nervoso <ul><li>Fase Aguda: </li></ul><ul><ul><li>Síndrome mononucleose-símile </li></ul></ul><ul><ul><li>Cefaléia </li></ul></ul><ul><ul><li>Meningite asséptica </li></ul></ul><ul><ul><li>Leucoencefalites </li></ul></ul><ul><ul><li>Mielite transversa </li></ul></ul><ul><ul><li>Sintomas psicóticos </li></ul></ul><ul><ul><li>Paralisia facial periférica </li></ul></ul><ul><ul><li>Plexite braquial </li></ul></ul><ul><ul><li>Sind. de Guillian-Barré </li></ul></ul><ul><ul><li>Mononeurite múltipla </li></ul></ul><ul><ul><li>Radiculopatias </li></ul></ul><ul><ul><li>Polimiosites </li></ul></ul><ul><li>Fase Latente e Tardia: </li></ul><ul><ul><li>Cefaléias primárias </li></ul></ul><ul><ul><li>Pleocitose persistente </li></ul></ul><ul><ul><li>Cefaléia </li></ul></ul><ul><ul><li>Menigite asséptica </li></ul></ul><ul><ul><li>Depressão </li></ul></ul><ul><ul><li>Ansiedade </li></ul></ul><ul><ul><li>Neuropatias desmielinizantes </li></ul></ul><ul><ul><li>Leucoencefalopatia desmielinizante </li></ul></ul><ul><ul><li>Deficiência B12 </li></ul></ul><ul><ul><li>Demência associada ao HIV </li></ul></ul><ul><ul><li>Mielopatia vacuolar </li></ul></ul><ul><ul><li>Neuropatia periférica </li></ul></ul><ul><ul><li>Desordem cognitiva motora menor </li></ul></ul><ul><ul><li>Delirium, Distúrbio do humor e psicótico </li></ul></ul><ul><ul><li>Leucoencefalopatia vacuolar HIV </li></ul></ul><ul><ul><li>Ataxia sensorial pura </li></ul></ul><ul><ul><li>Miopatia - polimiosite </li></ul></ul>
  83. 84. Neuropatia sensitiva associada ao HIV <ul><li>Pré-HAART (Schiffito G. Neurology 2002) </li></ul><ul><ul><li>20% neuropatia sintomática </li></ul></ul><ul><ul><li>35% neuropatia assintomática </li></ul></ul><ul><li>Fatores de risco </li></ul><ul><ul><li>Idade </li></ul></ul><ul><ul><li>Deficiência nutricional </li></ul></ul><ul><ul><li>Etilismo </li></ul></ul><ul><ul><li>Baixa contagem CD4 </li></ul></ul><ul><ul><li>“ Set point” alta carga viral </li></ul></ul><ul><li>Polineuroatia Sensitiva Distal X Neuropatia Tóxica Antiretroviral </li></ul><ul><ul><li>Forma de início </li></ul></ul><ul><ul><li>Relação temporal </li></ul></ul><ul><ul><li>Melhora com a retirada </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosagem lactato sérico </li></ul></ul><ul><ul><li>Fatores de risco para neuropatia tóxica </li></ul></ul><ul><ul><li>Biópsia de pele </li></ul></ul>
  84. 85. Neuropatia sensitiva associada ao HIV <ul><li>Características clínicas </li></ul><ul><ul><li>Dor e sensação desagradável, bilateral, geralmente “em queimação” </li></ul></ul><ul><ul><li>Mais intensos na planta dos pés, piores a noite e após caminhar </li></ul></ul><ul><ul><li>Raramente fraqueza da musculatura interóssea </li></ul></ul><ul><ul><li>Reflexo aquileu diminuído ou ausente </li></ul></ul><ul><ul><li>Diminuição da sensibilidade vibratória distal, temperatura e dor </li></ul></ul><ul><li>Diagnóstico </li></ul><ul><ul><li>Uso ARV ou de drogas neuropáticas </li></ul></ul><ul><ul><li>Outras causa de neuropatias ( Atrapamento, Diabetes Mellitus, Etilismo, Deficiência B12) </li></ul></ul><ul><ul><li>LCR </li></ul></ul><ul><ul><li>ENMG </li></ul></ul><ul><ul><li>Teste sensorial quantitativo </li></ul></ul><ul><li>Define diagnóstico se; </li></ul><ul><ul><li>Pelo menos 1 sintoma: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dor ou queimação nos pés e pernas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agulhadas nos pés e pernas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dormências pés e pernas </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Um ou mais </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hiporreflexia aquileia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hipopalestesia primeiro artelho </li></ul></ul></ul>
  85. 86. Terapêutica
  86. 87. Princípios Gerais da Terapia <ul><li>Bom resultado: 30-40 % redução da dor. </li></ul><ul><li>Começar com doses baixas e aumentar lentamente. </li></ul><ul><li>Associar drogas com mecanismos de ação e efeitos adversos diferentes. </li></ul><ul><li>Analgesia vs Anestesia </li></ul><ul><ul><li>ANALGESIA: Alívio da dor (parcial ou completo). </li></ul></ul><ul><ul><li>ANESTESIA: Alívio sensitivo completo (com ou sem perda da consciência). </li></ul></ul>
  87. 88. <ul><li>Antidepressivos tricíclicos (TCAs) </li></ul><ul><li>Neurolépticos </li></ul><ul><li>Anticonvulsivantes </li></ul><ul><li>Antiarrítmicos </li></ul><ul><li>Bloqueio anestésico local e bloqueio simpático </li></ul><ul><li>Anestésicos tópicos </li></ul><ul><li>Opióides </li></ul><ul><li>Métodos não-farmacológicos </li></ul>Tratamento da Dor Neuropática
  88. 89. Tratamento da Dor Neuropática: Agentes Comumente Usados 1 2 3 Olanzapina Ziprasidona Clorpromazina Topiramato Gabapentina Oxcarbazepina Venlafaxina Imipramina Amitriptilina
  89. 90. <ul><li>Neuropatia diabética </li></ul><ul><ul><li>Amitriptilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Gabapentina </li></ul></ul><ul><ul><li>Carbamazepina </li></ul></ul><ul><ul><li>Mexiletina </li></ul></ul><ul><ul><li>Desipramina </li></ul></ul><ul><li>Neuralgia pós-herpética </li></ul><ul><ul><li>Amitriptilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Gabapentina </li></ul></ul><ul><ul><li>Mexiletina </li></ul></ul><ul><ul><li>Capsaicina </li></ul></ul><ul><ul><li>Opióides em altas doses </li></ul></ul>Tratamento Farmacológico da Dor Neuropática <ul><li>Neuralgia do trigêmeo </li></ul><ul><ul><li>Gabapentina </li></ul></ul><ul><ul><li>Carbamazepina </li></ul></ul><ul><ul><li>Fenitoína </li></ul></ul><ul><ul><li>Clonazepam </li></ul></ul><ul><ul><li>Lamotrigina </li></ul></ul>
  90. 91. Pergunta 3 <ul><li>Qual destas afirmações sobre dor neuropática está ERRADA? </li></ul><ul><li>A Carbamazepina (CBZ) tem eficácia limitada em neuralgia pós-herpética. </li></ul><ul><li>A Amitriptilina (AMI) tem eficácia limitada em neuralgia neuralgia do trigêmeo. </li></ul><ul><li>A Gabapentina (GBP) tem eficácia limitada em neuropatia diabética. </li></ul>
  91. 92. ANTICONVULSIVANTES e o tratamento da dor (“Analgesia Adjuvante”)
  92. 93. Anticonvulsivantes & Dor Neuropática <ul><li>Agentes utilizados: </li></ul><ul><ul><li>Carbamazepina </li></ul></ul><ul><ul><li>Oxicarbazepina </li></ul></ul><ul><ul><li>Valproato/ ácido valpróico </li></ul></ul><ul><ul><li>Clonazepam </li></ul></ul><ul><ul><li>Topiramato </li></ul></ul><ul><ul><li>Difenilhidantoína/ fenitoína </li></ul></ul><ul><ul><li>Gabapentina </li></ul></ul><ul><ul><li>Lamotrigina </li></ul></ul><ul><li>Dores neuropáticas: </li></ul><ul><ul><li>Neuralgia do trigêmeo </li></ul></ul><ul><ul><li>Tabes dorsalis (sífilis 3aria) </li></ul></ul><ul><ul><li>Neuralgia pós-herpética </li></ul></ul><ul><ul><li>Dor pós-laminectomia </li></ul></ul><ul><ul><li>Neuralgia diabética Dor associada ao câncer </li></ul></ul><ul><ul><li>Neuralgia do glossofaríngeo </li></ul></ul><ul><ul><li>Neuralgia pós-trauma </li></ul></ul>Diferentes agentes, diferentes mecanismos de ação: Diferentes doses e respostas em diferentes pacientes
  93. 94. Inibição mediada por NA e 5-HT <ul><li>Antidepressivos tricíclicos </li></ul><ul><ul><li>Bloqueio adicional canais de Na. </li></ul></ul><ul><ul><li>Polineuropatia, NPH, lesão nervosa periférica. </li></ul></ul><ul><ul><li>Amitriptilina / Nortriptilina (75-150 mg/dia): </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Monitorar sedação, hipotensão e efeitos anticolinérgicos). </li></ul></ul></ul><ul><li>Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) </li></ul><ul><ul><li>Menos efetivos </li></ul></ul>
  94. 95. Ação nos Canais de Na <ul><li>Carbamazepina </li></ul><ul><li>Neuralgia do trigêmeo (1962) NNT = 2,6 </li></ul><ul><li>PNP diabética NNT = 3,3. </li></ul><ul><li>200 mg/d aumentando até 600 – 1200 mg/d </li></ul><ul><li>Agranulocitose, Hiponatremia </li></ul><ul><li>Oxcarbazepina: </li></ul><ul><ul><li>Neuralgia do trigêmeo </li></ul></ul><ul><ul><li>Melhor tolerabilidade. Uso bid. </li></ul></ul><ul><li>Fenitoína: </li></ul><ul><ul><li>Polineuropatia (PNP) diabética. </li></ul></ul><ul><ul><li>Menos eficaz que carbamazepina. Uso EV. </li></ul></ul><ul><li>Lidocaína: Uso tópico </li></ul><ul><li>Lamotrigina (NT e PNP do HIV): Também anti-glutamatérgica. </li></ul>
  95. 96. Hidantoína/ Fenitoína <ul><li>Não causar depressão generalizada do SNC </li></ul><ul><li>Limita deflagração/ despolarização repetida dos potenciais de ação neuronais </li></ul><ul><li>Administração VO ou IV (lenta) </li></ul><ul><li>Concentração liquórica (LCR) igual à fração livre no plasma </li></ul><ul><li>Meia-vida (T 1/2) plasmática de 6-24 horas </li></ul><ul><li>Dose VO aguda excessiva acarreta sintomas cerebelo vestibulares </li></ul><ul><li>Toxicidade: alts. Cerebelo-vestibulares e comportamentais, osteopenia e anemia megaloblástica </li></ul><ul><li>Utilizada em convulsão parcial e tônico-clônica, mas não é eficaz em crises de ausência </li></ul><ul><li>Útil em alguns casos de neuralgia do trigêmio, mas outros agentes são mais eficientes </li></ul>
  96. 97. <ul><li>Inibe GABA transaminase, inibe canais de sódio e estabiliza membrana </li></ul><ul><li>Causa alopécia </li></ul><ul><li>Hepatotoxicidade </li></ul><ul><li>Teratogenicidade (spina bífida) </li></ul>Valproato/ Ácido valpróico
  97. 98. Estrutura 3D da Gabapentina
  98. 99. Gabapentina: Sensibilização dos Receptores NMDA <ul><li>Sem ação GABAérgica. </li></ul><ul><li>Atuação nos canais de Cálcio e Glutamato? </li></ul><ul><li>Polineuropatia (PNP) diabética e neuralgia pós-herpética. </li></ul><ul><li>Doses de 1800 mg/d a 3600 mg/d (NNT ≈ 3) </li></ul><ul><li>Excreção renal. </li></ul><ul><li>Boa tolerabilidade. </li></ul>
  99. 100. Gabapentina (NEURONTIN) <ul><li>Em neuralgia pós-herpética,doses de 1800 – 3600 mg proporcionam: </li></ul><ul><ul><li>Analgesia significativa (74% de melhora, vs 32% com placebo) </li></ul></ul><ul><ul><li>Melhora do sono, do humor e da qualidade de vida </li></ul></ul><ul><li>Em neuropatia diabética, doses de 1800 mg proporcionam: </li></ul><ul><ul><li>Analgesia significativa a partir da 2a semana </li></ul></ul><ul><li>Na síndrome de Guillain-Barré, proporcionou: </li></ul><ul><ul><li>Redução na necessidade de analgésicos opióides </li></ul></ul><ul><ul><li>Maior redução de dor que a obtida com a Carbamazepina </li></ul></ul>
  100. 101. Gabapentina (NEURONTIN) <ul><li>INDICAÇÕES APROVADAS: </li></ul><ul><ul><li>Crises convulsivas parciais, com ou sem generalização 2aria. </li></ul></ul><ul><ul><li>Neuropatia diabética </li></ul></ul><ul><ul><li>Neuropatia pós-herpética </li></ul></ul><ul><ul><li>Neuropatia dolorosa em síndrome de Guillain-Barré </li></ul></ul><ul><li>POSOLOGIA: </li></ul><ul><ul><li>Dose inicial: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>900 mg/dia, divididos em 3 tomadas </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Dose-alvo: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>A ser individualizada </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Em dor neuropática, geralmente oscila entre 1800-3600 mg (i.e., até 6 cps/dia) </li></ul></ul></ul>
  101. 102. Gabapentina (NEURONTIN) <ul><li>APRESENTAÇÕES: </li></ul><ul><ul><li>Comprimidos de 600 mg; caixas com 27 cps. </li></ul></ul><ul><ul><li>Cápsulas de 400 mg; caixas com 30 caps. </li></ul></ul><ul><ul><li>Cápsulas de 300 mg; caixas com 10 ou 30 cáps. </li></ul></ul><ul><li>PRECAUÇÕES: </li></ul><ul><ul><li>Intervalo entre doses não deve ultrapassar 12 horas </li></ul></ul><ul><ul><li>Superdose: Sonolência, diplopia, tonteira, fala arrastada e diarréia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Ajuste de doses em nefropatas e hepatopatas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pode ocasionar alopécia e hipertrofia mamária. </li></ul></ul>
  102. 103. Pergunta 4 <ul><li>Quais das seguintes afirmativas sobre a Carbamazepina é FALSA? </li></ul><ul><li>É necessário ajuste de doses em nefropatas e hepatopatas graves. </li></ul><ul><li>O intervalo máximo entre as doses não deve exceder 24 horas. </li></ul><ul><li>Diplopia e diarréia podem ser sinais de superdosagem ( overdose). </li></ul>
  103. 104. Gabapentina em Dor Neuropática (Neuralgia Pós-Herpética) Percentual de pacientes com percepção de melhora da dor (%) Dworkin RH, 2003
  104. 105. Gabapentina vs CBZ em Dor Neuropática (Síndr Guillain-Barré) Percepção Seriada de Dor em Escala Analógica (0 a 10) Pandey CK, 2005
  105. 106. Gabapentina em Dor Neuropática (Síndr Guillain-Barré) Percepção de Dor em Escala Analógica (0 a 10) Pandey CK, 2002
  106. 107. Gabapentina em Dor Neuropática (Melhora da Dor Aguda ou Crônica) Melhora da Percepção de Dor (% de pacientes) Cochrane Database Review, 2005
  107. 108. Pergunta 5 <ul><li>Qual das seguintes afirmativas sobre a Gabapentina é FALSA? </li></ul><ul><li>É um anticonvulsivante com propriedades analgésicas adjuvantes. </li></ul><ul><li>Seu mecanismo de ação é essencialmente GABAérgico. </li></ul><ul><li>As doses utilizadas em dor neuropática costumam ser superiores às doses em epilepsia, e costumam se situar entre 1800-3600 mg/dia. </li></ul>
  108. 109. Mecanismos Diversos <ul><li>Opióides </li></ul><ul><ul><li>Inibição central </li></ul></ul><ul><li>Capsaicina </li></ul><ul><ul><li>Depleta substância P </li></ul></ul><ul><li>Agonistas α -adrenérgicos (tizanidina, clonidina) </li></ul>
  109. 110. Peptídeos Endógenos e Dor <ul><li>Peptídeos Endógenos: Compostos naturais ( beta endorfinas), que se ligam a receptores opióides. </li></ul><ul><li>Narcóticos = que causa estupor, sono </li></ul><ul><li>Opióides </li></ul><ul><li>Análogos da Morfina: </li></ul><ul><ul><li>Agonistas : Morfina, Heroina, Codeina. </li></ul></ul><ul><ul><li>Agonistas Parciais: Nalorfina e Levalorfan </li></ul></ul><ul><ul><li>Antagonistas : Naloxona </li></ul></ul><ul><li>Derivados Sintéticos </li></ul><ul><ul><li>Fenilpiperidinas ( Meperidina e Fentanil) </li></ul></ul><ul><ul><li>Metadona ( Metadona e Dextropropoxifeno) </li></ul></ul><ul><ul><li>Benzomorfan ( Pentazocina ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tebaina ( Etorfina) </li></ul></ul><ul><li>Receptores opióides </li></ul><ul><li>Receptores  </li></ul><ul><ul><li>maioria dos fármacos em baixas doses tem ação preferencial  . </li></ul></ul><ul><li>Receptores  1,  2 e  3 </li></ul><ul><ul><li> 1 - analgesia em nível medular, </li></ul></ul><ul><ul><li> 2 - não se sabe suas propriedades farmacológicas, </li></ul></ul><ul><ul><li> 3 - aliviam a dor através de mecanismos supramedulares; não se identificou nenhum antagonista seletivo para o  3. </li></ul></ul><ul><li>Receptores  1 e  2 </li></ul><ul><ul><li>As encefalinas são os ligantes endógenos dos receptores  . </li></ul></ul><ul><ul><li>Produzem analgesia em nível medular e supramedular </li></ul></ul><ul><li>Estudos foram utilizados c/ antagonistas específicos: somatostatina (  ) ; natrindol (  ) ; binaltorfimina (  ) </li></ul>
  110. 111. Opióides: Mecanismo de Ação <ul><li>Mecanismo de ação: </li></ul><ul><ul><li>Inibem adenilciclase e reduzem cAMP (?) </li></ul></ul><ul><ul><li>Provocam abertura dos canais de K e inibem os de Ca na membrana : diminuem assim atividade neuronal ou aumentam quando inibir sistemas inibitórios. </li></ul></ul><ul><ul><li>Diminuem liberação de neurotransmissores </li></ul></ul><ul><li>Depressão respiratória : </li></ul><ul><ul><li>Receptor µ </li></ul></ul><ul><ul><li>Doses terapêuticas diminuem a sensibilidade do CR ao > pCO2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Não ocorre depressão concomitante da função cardiovascular. </li></ul></ul><ul><li>Náuseas e vômitos </li></ul><ul><ul><li>Ocorrem em 40% dos pacientes </li></ul></ul><ul><ul><li>Ação na área postrema (ZQR) da medula </li></ul></ul><ul><li>Analgesia: </li></ul><ul><ul><li>Dores agudas e crônicas,exceto as neuropaticas (ex: neuralgia do trigêmio) </li></ul></ul><ul><ul><li>Efeito antinoceptivo e no componente afetivo (sistema limbico: euforia ) </li></ul></ul><ul><li>Euforia : poderosa sensação de bem-estar e contentamento, dependendo da situação do paciente, é mediada por receptores µ . </li></ul><ul><li>Disforia: mediada por receptores K (principalmente com nalorfina) </li></ul><ul><li>Dependência : receptores µ , sistema mesolímbico dopaminérgico </li></ul><ul><li>Trato gastrintestinal : </li></ul><ul><ul><li>Via receptores :µ k </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumenta o tonus e diminui a motilidade (constipação) </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumenta pressão sobre o trato biliar </li></ul></ul><ul><li>Outras ações: </li></ul><ul><ul><li>Libera histamina nos mastócitos: </li></ul></ul><ul><ul><li>Efeito local = coceira </li></ul></ul>
  111. 112. Dúvidas? <ul><li>Claudio Pericles, MD, MBA, MSc </li></ul><ul><li>[email_address] </li></ul><ul><li>(0xx21) 7641-1195 </li></ul>

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