Interacciones Farmacológicas

InteraccionesInteracciones
FarmacológicasFarmacológicas
Descripción yDescripción y
mecanismosmecanismos
Actitud clínica ante lasActitud clínica ante las
IFIF
Lourdes GironaLourdes Girona
lgironablgironab@@gmailgmail.com.com
Hospital Universitari VallHospital Universitari Vall
d’Hebrond’Hebron

Hospital Universitari Vall d’Hebron
Interacciones sobre los fármacosInteracciones sobre los fármacos
• Una interacción se produce cuando la actividad
o el efecto de un fármaco se ve alterado
• Por los alimentos
• Por la enfermedad
• Por otros fármacos
• En el exterior del organismo
• En el interior del organismo
Interacción farmacológica
(fármaco-fármaco)
Formación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por LourdesFormación continuada: Interacciones Farmacológicas. 30/11/2010. Por Lourdes
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Interacciones farmacológicasInteracciones farmacológicas
Una interacción farmacológica se produce
cuando la actividad o el efecto de un
fármaco se ve alterado por la presencia o
por la acción de otro, en el interior del
organismo. En todas las interacciones hay
por lo menos un fármaco objeto, cuya
acción es modificada por la de otro, el
fármaco precipitante, y en algunas
ocasiones ambos fármacos pueden ser
precipitantes y objetos a vez.
• Interacciones Farmacocinéticas son aquellas debidas a la influencia que
tiene un fármaco sobre el ciclo de otro en el organismo. Incluye
alteraciones de la absorción, distribución, metabolismo y excreción.
• Interacciones Farmacodinámicas son aquellas debidas a la influencia
que tiene un fármaco sobre el efecto de otro en el receptor u órganos en
los que actúa
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• Algunas pueden ser beneficiosas y útiles:
• Ritonavir e Inhibidores de la Proteasa: El ritonavir al inhibir el CYP3A4, reduce la
eliminación de los IP, aumenta sus concentraciones plasmáticas y permite la utilización de dosis
menores
• Sedantes e hipotensores: Los ansiolíticos e hipnóticos pueden aumentan el efecto hipotensor
de los bloqueantes de los canales de calcio. Los antagonistas de los canales de calcio no
dihidropiridínicos, verapamilo y diltiazem, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de las
benzodiazepinas metabolizadas por oxidación
• Dopamina y Levodopa: La levodopa se transforma en dopamina en el SNC y a nivel
periférico. La carbidopa inhibe la destrucción periférica de la levodopa, lo que permite alcanzar
niveles en el SNC. La carbidopa no atraviesa la barrera hematoencefálica
• Antihipertensivos y diuréticos: Permite obtener una reducción de la TA, que no se
conseguiría con cada uno de ellos por separado. Aunque puede darse hipotensión de
primera dosis, si la dosis del diurético es alta. Se recomienda suspender el diurético 2 – 3
días antes de iniciar el antihipertensivo (IECA)
• Otras, son perjudiciales y potencialmente peligrosas para el paciente
Interacciones farmacológicasInteracciones farmacológicas
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Interacciones farmadinámicasInteracciones farmadinámicas
• Interacciones Farmacodinámicas son
aquellas debidas a la influencia que tiene un
fármaco sobre el efecto de otro en el
receptor u órganos en los que actúa
• Aumento de los efectos farmacológicos: terapéuticos, adversos…
Síndrome neuroléptico maligno, Síndrome serotoninérgico,
Prolongación del segmento QT, atropínicos, dopaminérgicos,
bradicardia, riesgo de hemorragia, ,miopatía, hiperpotasemia…
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El síndrome neuroléptico maligno (SNM) se describió por primera vez en 1960, aunque no fue
hasta 1980 en que se establecieron los factores de riesgo y su tratamiento. Es una reacción
adversa muy grave, que puede poner en peligro la vida del paciente y que aparece cuando
se utilizan dosis elevadas de neurolépticos potentes.
Debe sospecharse SNM en los pacientes en tratamiento con neurolépticos y con fiebre de
origen desconocido. El tratamiento consiste en terapia de soporte que debe incluir un agonista
dopaminérgico (bromocriptina) y dantroleno
Síndrome neuroléptico malignoSíndrome neuroléptico maligno
El SNM tiene un periodo de latencia de 1 a 3 días.
El paciente puede presentar catatonia, inestabilidad del
pulso y de la tensión arterial, estupor, hipertermia y a veces
mioglobinemia .
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Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT Plus. Disponible en
https://botplusweb.portalfarma.com (consultado el 10 de septiembre de 2010)
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Síndrome serotoninérgicoSíndrome serotoninérgico
Los síntomas del síndrome serotoninérgico (SSN) se describieron ya en los años 50 en pacientes
en tratamiento con iproniazida, un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO) no selectivo,
utilizado como tuberculostático y con dolantina. En la década de los 80 se utiliza ya el término
síndrome serotoninérgico al describir los síntomas aparecidos en pacientes en tratamiento con
IMAO y clomipramina, y se atribuye a la interacción farmacológica entre estos fármacos.
El SSN puede aparecer como resultado de la sobredosisficación de fármacos que aumenten
el tono serotoninérgico o por la interacción de éstos con fármacos con acciones parecidas
o que incrementen sus concentraciones plasmáticas
El SSN tiene un periodo de latencia de menos de 12 h.
El paciente puede presentar hipertensión arterial,
taquicardia, taquiapnea, hipertermia, midriasis, aumento del
tono intestinal, aumento del tono muscular en extremidades
inferiores, hiporreflexia, diaforesis, clonus, agitación y coma
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Síndrome serotoninérgicoSíndrome serotoninérgico
Dos mujeres, una de 50 años, en tratamiento con citalopram
y fentanilo (parche) y otra de 64 con paroxetina y fentanilo
(parche), presentaron SSN.
Los síntomas en ambas pacientes fueron taquicardia,
hiperreflexia, mioclono, diaforesis, rigidez y en la paciente de
50 años también somnolencia, hipertermia temblores, diarrea
e hipotensión.
Tras el diagnóstico de SSN, se suspendieron los ISRS y en el
primer caso, también el fentanilo. A los dos días, los síntomas
revirtieron.
Attar-Herzberg D, Apel A, Gang N, Dvir D, Mayan
H.The serotonin syndrome: initial misdiagnosis.
Israel Medical Association Journal 11: 367-370, No.
6, Jun 2009 - Israel
Interacción entre ISRS y fentanilo
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Varios fármacos, especialmente los antiarrítmicos
de los grupos IA y III, pueden causar
prolongación del segmento QT que puede
evolucionar y dar un cuadro de arritmia
ventricular grave “torsade de pointes”, que
puede ser fatal.
Su incidencia es menor, pero puede causarlo
numerosos fármacos y en las fichas técnicas se
contraindica, o se recomienda evitar en lo
posible, la asociación de estos fármacos.
Existen factores de riesgo como género femenino, enfermedad cardiaca previa, dosis altas de
fármacos causantes, antecedentes familiares de riesgo de prolongación del segmento QT e
hipopotasemia, que aumentan la probabilidad de que se produzca
Justo D, Prokhorov V, Heller K, Zeltser D. Torsade de pointes induced by psychotropic drugs
and the prevalence of its risk factors. Acta Psychiatrica Scandinavica 2005; 111: 171-176
Prolongación del segmento QTProlongación del segmento QT
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Interacciones farmacinéticasInteracciones farmacinéticas
Interacciones Farmacocinéticas
son aquellas debidas a la influencia
que tiene un fármaco sobre el ciclo
de otro en el organismo.
Incluye alteraciones en la absorción, distribución, metabolismo y
excreción (ADME)
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 Fármaco precipitante: Fp
 Farmaco objeto: Fo
Disminución de la absorción, del metabolismo de la excreción
Aumento de la absorción, del metabolismo de la excreción
Alteración de la distribución
Fo
Fp Fp’
Fo
Fo actividad
actividad
Fármaco precipitante/Fármaco objetoFármaco precipitante/Fármaco objeto
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Medicamento
Libre
Receptor
Receptor
Receptor
EliminaciónAbsorción
Metabolitos
Biotransformación
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La efectividad y seguridad
de muchos de los medi-
camentos objeto de la
interacción puede estable-
cerse por los valores de
las concentraciones plas-
máticas.
Existen valores que delimi-
tan la zona en que el
fármaco actúa con cierta
eficacia y seguridad.
Monitorización terapéuticaMonitorización terapéutica
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ABSORCIÓN GÁSTRICA
AbsorciónAbsorción
• Cambios del pH gastrointestinal
• Formación de quelatos o compuestos no absorbibles
• Alteración de la motilidad intestinal
•Toxicidad gastrointestinal
•Alteración de la absorción
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ABSORCIÓN GÁSTRICA
Sharma VR, Brannon MA, Carloss EA.Effect of
omeprazole on oral iron replacement in patients
with iron deficiency anemia. Southern Medical
Journal 2004;97: 887-889
Interacción entre omeprazol y sales de hierro administradas por vía oral
Cambios del pH GastrointestinalCambios del pH Gastrointestinal
La terapia de reemplazamiento de hierro fue inefectiva en 2 pacientes
de 51 y 83 años de edad, que habían recibido omeprazol por molestias
gastrointestinales; las 2 mujeres eran anémicas como consecuencia de
las hemorragias gastrointestinales.
La paciente de 51 años fue diagnosticada de gastritis erosiva y anemia
por deficiencia de hierro e inició tratamiento con omeprazol oral 20
mg/día y sulfato ferroso, 325mg tres veces al día; al inicio del
tratamiento el valor de hemoglobina era de 10,2 g/dL y el VCM era de
76. Los resultados, 6 meses después, revelaron que todavía estaba
anémica con valores de hemoglobina de 9.9 g/dL y VCM de 76.
Tras realizar pruebas sobre la absorción de hierro con la administración
de 3 dosis de sulfato ferroso, 325mg, y analizar las concentraciones de
hierro en suero a los 0, 30, 60 y 120 minutos se sugirió una
malabsorción de hierro. Se suspendió el omeprazol y 2 meses después
los valores de hemoglobina eran de 11.5 g/dL y el VCM de 82, lo que
indica una respuesta positiva al tratamiento.
La mujer de 83 años, diagnosticada de erosión gástrica y anemia, tenía
unos valores de hemoglobina de 9.3 g/dL y un VCM de 80, e inició
tratamiento con omeprazol y hierro. A los 6 meses la hemoglobina era
inferior a 10 g/dL y se suspendió el omeprazol. A los 2 meses, la
hemoglobina era de 11.8 g/dL y el VCM 86.
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Interacción entre IBP y atazanavir
Riesgo Grave
Documentación Documentada
Descripción Los inhibidores de la bomba de protones disminuyen de forma relevante la absorción de
atazanavir debido al aumento de pH gástrico, lo que impide obtener concentraciones plasmáticas eficaces
Recomendación La AEMPS ha emitido una alerta informando que no se debe administrar atazanavir/ritonavir
de forma concomitante con omeprazol. Dado el mecanismo de la interacción, tampoco debería hacerse con
otros inhibidores de la bomba de protones
Observaciones En un paciente en que se administró atazanavir con esomeprazol, hubo de suspenderse el
atazanavir por falta de concentraciones terapéuticas. El fosamprenavir fue una alternativa que se toleró bien
Bibliografía AEMPS. Nota informativa 2004/18 de 29 de diciembre de 2004: Atazanavir (Reyataz®): Interacción
farmacocinética con omeprazol. Disponible en:
http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/atazanavir.htm (consultado el 3 de febrero de
2005)
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Formación de quelatos o compuestos no absorbiblesFormación de quelatos o compuestos no absorbibles
Ficha técnica de Ferro Sanol. https://sinaem4.agemed.es/consaem
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Alteración de la motilidad intestinalAlteración de la motilidad intestinal
Ficha técnica de Skenan.
https://sinaem4.agemed.es/consaem
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Alteración de la absorciónAlteración de la absorción
Una mujer de 75 años de edad en tratamiento con warfarina
por fibrilación auricular presentó una marcada elevación del
INR y hematomas tras iniciar tratamiento concomitante con
gel oral de miconazol.
Durante los últimos 3 años y medio de tratamiento con
warfarina, el INR osciló de 2,3 a 2,5. Su dentista le
prescribió miconazol gel oral y, 18 días después, su INR
había aumentado a 14,1, por lo que la warfarina fue
suspendida. Tres días después, el INR se había reducido a
12, pero tenía hematomas en los brazos y en las piernas, y
también dolor del túnel carpiano. Cuatro días después, su
INR se había reducido a 6,2, pero se tenía grandes
hematomas en el muslo y en la mejilla. Después de otros
cuatro días, los hematomas se resolvieron, y la warfarina se
reinició posteriormente, cuando el INR disminuyó a 1,7.
Morgan L. Topical drug with systemic risk.
Australian Prescriber 2003 (No.2); 26: 35
Interacción entre miconazol gel oral y warfarina
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DistribuciónDistribución
• Desplazamiento de la unión de proteínas plasmáticas
• La albúmina, es la principal
proteína de la sangre. Su
concentración es de 3-5 g/dl.
Constituye el 54,3% de las proteínas
en sangre
• La mayoría de los fármacos se
unen a las proteínas plasmáticas
para circular por el organismo.
• La albúmina es la principal proteína
vehiculizadora.
• Tiene dos sitios de unión para
fármacos, uno para fármacos de
carácter ácido y otro para fármacos
de carácter básico
• La unión depende de la afinidad de
los fármacos y es una cifra estable
para cada uno de ellos
• Solamente el fármaco libre es
activo, puesto que es el único capaz
de atravesar barreras y difundir a
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Desplazamiento de la unión de proteínas plasmáticasDesplazamiento de la unión de proteínas plasmáticas
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MetabolismoMetabolismo
• El objetivo del metabolismo es transformar las sustancias que ya no son necesarias
al organismo, para poder eliminarlas. Entre ellas los fármacos lipófilos
• Se metabolizan o biotransforman en sustancias o metabolitos más polares e
inactivos
• El hígado es el órgano más importante en el metabolismo
• Algunos medicamentos
administrados por vía oral se
eliminan antes de alcanzar la
circulación sistémica. Debido al
metabolismo de primer paso, al
atravesar la pared intestinal y
cuando pasa por el hígado se
metabolizan reduciéndose su
biodisponibilidad
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• La biotransformación de fármacos suele llevarse en dos fases:
• Fase I, se añaden pequeños grupos polares al sustrato, uniendo un grupo
funcional a un compuesto o fármaco mediante reacciones oxidativas
Metabolismo: Fase IMetabolismo: Fase I
• Los compuestos, metabolitos, pueden
perder su actividad farmacológica
• Se someten a reacciones en las que
formaran conjugados solubles, para ser
eliminados (Fase II)
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• En la Fase II, los fármacos ya transformados se añaden a moléculas endógenas
para formar productos que permiten que se excreten más rápidamente
• Se producen enlaces covalentes entre el fármaco transformado y el ácido
glucurónico, sulfato, acetato, aminoácidos y/o glutation
• Los procesos más estudiados son:
• Glucuronidación
• Sulfatación
• Metilación
Metabolismo Fase IIMetabolismo Fase II
UGT
GSTNAT
TMPT
Otros
ST
Las más frecuentes son:
GSF: Glutation S-transferasa
NAT: N-acetiltransferasa
ST: Sulfotransferasa
TPMP: Tiopurina metiltransferasa
UGT: Uridina 5’-difosfato glucuroniltransferasa
(todas tienen variantes alélicas funcionales)
Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Principios de interacción farmacológica para la práctica
médica. Ars Medica. Barcelona 2006 (adapatdo de Wilkinson GR. 2001)
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Metabolismo: Fase I - CYPMetabolismo: Fase I - CYP
• Los protagonistas del metabolismo son las enzimas metabólicas
• Citocromo P450, familia de hemoproteínas, inducibles o inhibidas por los propios
fármacos
• Enzimas asociadas a membranas, que al combinarse con monóxido de carbono
forman un complejo que presenta un pico máximo de absorbancia a 450 nm
Cytochrome P450 Oxidase (CYP2C9)
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Metabolismo. CYPMetabolismo. CYP
Familias, isoformas y localización de los genes del CYP450
FAMILIA ISOFORMAS CROMOSOMA
CYP1
1A1 CYP gen 2
1A2 CYP gen 15
1B1
CYP2
2C8 2C9 2C18 2C19 2E1 CYP gen 10
2A6 2A7 2A12 2B6 2B7 2F1 CYP gen 19
2D6 2D7 2D8 CYP gen 22
CYP3 3A4 3A5 3A7 CYP gen 7
• La mayoría de las enzimas metabólicas del P450 se encuentran principalmenre en
el hígado e intestino. También en el cerebro, riñones, pulmones y piel
• Según el gen que las codifica se clasifican en familias e isoformas
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CYP1A2
CYP2A6
CYP2B6
CYP2C8/9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
Muestra de 360 fármacos. Fuente: Bachmann KA, Lewis JD, Fuller MA, Bonfiglio MF. Drug
Interactions Handbook. Lexi-Comp,Inc. 2ª Edición. Hudson, Ohio, EEUU 2004
649 326
Sustratos de los CYPSustratos de los CYP
Sustratos de los CYPSustratos de los CYP
con mayor significacióncon mayor significación
12%
4%
5%
14%
8%
15%
5%
37%
9%
1%2%
10%
8%
17%
3%
50%
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CYP1A2
CYP2A6
CYP2B6
CYP2C8/9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
638 76
Inhibidores de losInhibidores de los
CYPCYP
Inibidores de los CYPInibidores de los CYP
con mayor significacióncon mayor significación
15%
4%
4%
17%
12%
21%
6%
21%
20%17%
1%
25%
12%
4%
0%
21%
Muestra de 360 fármacos. Fuente: Bachmann KA, Lewis JD, Fuller MA, Bonfiglio MF. Drug
Interactions Handbook. Lexi-Comp,Inc. 2ª Edición. Hudson, Ohio, EEUU 2004
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CYP3A4CYP3A4 Inductores
Ac. Valproico Clorazepato Etosuximida Metoprolol Primaquina Terbinafina Ac. Valproico Miconazol Carbamazepina
Alfentanilo Cloroquina Felbamato Metsuximida Progesterona Terfenadina Anastrozol Nefazodona Fenitoína
Almotriptan Clorpromazina Felodipino Miconazol Propafenona Testosterona Anticonceptivos Nelfinavir Fenobarbital
Alprazolam Clozapina Fentanilo Midazolam Propoxifeno Tetraciclinas Atazanavir Nicardipino Fosfenitoína
Amiodarona Codeína Fluconazol Mifepristona Propranolol Tiagabina Bromocriptina Nifedipino Hypérico
Amitriptilina Colchicina Flunitrazepam Mirtazapina Quetiapina Ticlopidina Ciclosporina Norfloxacino Nevirapina
Amlodipino Daunorubicina Fluoxetina Montelukast Quinidina Timolol Cimetidina Omeprazol Pentobarbital
Amprenavir Delavirdina Fosamprenavir Nefazodona Qunidina Tolcapona Ciprofloxacino Paroxetina Primidona
Aprepitant Dexametasona Galantamina Nelfinavir Rabeprazol Tolterodina Cisaprida Pimozida Rifabutina
Aripiprazol DextrometorfanoGestodeno Nevirapina Reboxetina Tramadol Claritromicina Pomelo,zumo Rifampicina
Astemizol Diazepam Halofantrina Nicardipino Repaglinida Trazodona Cloroquina Posaconazol Tipranavir
Atazanavir Diclofenaco Haloperidol Nifedipino Rifabutina Triazolam Delavirdina Primaquina
Atorvastatina Digitoxina Hidrocodona Nimodipino Rifampicina Trimetoprim Diclofenaco Propofol
Azitromicina Digoxina Hidrocortisona Nitrazepam Risperidona Trimipramina Diltiazem Propoxifeno
Bosentan Diltiazem Ifosfamida Nitrendipino Ritonavir TroleandomicinaDoxicilina Quinu/dalfopristina
Bromazepam Docetaxel Imipramina Omeprazol Ropinirol Vardenafilo Efavirenz Risperidona
Bromocriptina Donezepilo Indinavir Ondansetron Saquinavir Venlafaxina Eritromicina Ritonavir
Buprenorfina Doxepina Isosorbide Paclitaxel Selegilina Verapamilo Fenobarbital Saquinavir
Buspirona DoxorrubicinaIsradipino Pantoprazol Sertralina Vinblastina Fluconazol Sertralina
Busulfan Ebastina Itraconazol Paracetamol Sibutramina Vincristina Fluoxetina Tacrolimus
CarbamazepinaEfavirenz Ketoconazol Paroxetina Sildenafilo Vindesina Fluvoxamina Tamoxifeno
Carvedilol Eletriptan Lansoprazol Perfenazina Simvastatina Vinorelbina Fosamprenavir Telitromicina
CiclofosfamidaEnalapril Lidocaína Pergolida Sirolimus Voriconazol Haloperidol Troleandomicina
Ciclosporina Eplerenona Lopinavir Petidina Tacrolimus Zaleplon Imatinib Verapamilo
Ciprofloxacino Ergóticos Loratadina Pimozida Tadalafilo Ziprasidona Indinavir Voriconazol
Cisaprida Eritromicina Losartan Pioglitazona Tamoxifeno Zolpidem Itraconazol Zafirlukast
Citalopram Escitalopram Lovastatina Posaconazol Tamsulosina Zonisamida Ketoconazol
Claritromicina Esomeprazol Meloxicam Pravastatina Telitromicina Zopiclona Metadona
Clomipramina Estradiol Metadona Prednisona Teniposido Metilprednisol.
Clonazepam Etopósido Metoprolol Teofilina Miconazol
InhibidoresSustratos
Fuente: Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Principios de interacción farmacológica para la práctica médica. Ars Medica.
Barcelona 2006 (adapatdo de Wilkinson GR. 2001)
Bachmann KA, Lewis JD, Fuller MA, Bonfiglio MF. Drug Interactions Handbook. Lexi-Comp,Inc. 2ª Edición. Hudson, Ohio, EEUU 2004
En negrita: afectación
significativa. en cursiva:
varias vías metabólicas
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Desipramina Maprotilina Propofol Ac. Valproico Ketoconazol
Dexfenfluramina Metadona Quetiapina Amiodarona Lansoprazol
Dextrometorfano Metoclopramida Ranitidina Amitriptilina Loratadina
Diclofenaco Metoprolol Risperidona Bupropion Metadona
Diltiazem Mirtazapina Ritonavir Celecoxib Metilfenidato
Donezepilo Moclobemida Ropivacaína Cimetidina Metoclopramina
Doxepina Nelfinavir Saquinavir Clomipramina Miconazol
Doxorubicina Nicotina Selegilina Clorfeniramina Norfluoxetina
Escitalopram Nifedipino Sertralina Clorpromazina Paroxetina
Fenformina Nisoldipino Tamoxifeno Clozapina Perfenazina
Flecainida Nortriptilina Tamsulosina Cocaína Pimozida
Flufenazina Olanzapina Timolol Delavirdina Quinidina
Fluoxetina Omeprazol Tiotropio Desipramina Risperidona
Fluvastatina Ondansetron Tolterodina Difenhidramina Ritonavir
Fluvoxamina Oxicodona Tramadol Doxorubicina Ropinirol
Haloperidol Palonosetron Trazodona Flufenazina Sertralina
Hidrocodona Paracetamol Trimipramina Fluoxetina Terbinafina
Imipramina Paroxetina Venlafaxina Haloperidol Ticlopidina
Labetalol Perfenazina Vinblastina Imipramina Tioridazina
Lidocaína Propranolol Zolpidem Isoniazida Venlafaxina
Lomustina Procainamida Zuclopentixol
Loratadina Propafenona
Sustratos Inhibidores
CYP2D6CYP2D6
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CYP2C9CYP2C9
Inductores
Acenocumarol (R,S) Glipizida Rosiglitazona Amiodarona Ketoconazol Carbamazepina
Bosentan Indometacina Warfarina (S) Atorvastatina Losartan Etanol
Carmustina Irbesartan Sertralina Cimetidina Mefenamico Fenitoína
Celecoxib Ketoprofeno Tamoxifeno Clopidogrel Metronidazol Fenobarbital
Dapsona Losartan Tolbutamida Delavirdina Miconazol Ritonavir
Diclofenaco Mefenámico Torasemida Disulfiram Nicardipino Rifampicina
Fenitoína Meloxicam Valdecoxib Efavirenz Omeprazol
Fluoxetina Mestranol Valsartan Fenilbutazona Pantoprazol
Flurbiprofeno Naproxeno Voriconazol Fluconazol Pioglitazona
Fluvastatina Nateglinida Fluoxetina Piroxicam
Gliburida, Pioglitazona Flurbiprofeno Ritonavir
Glimepirida Piroxicam Fluvastatina Rosiglitazona
Ibuprofeno Placitaxel Fluvoxamina Sulfametoxazol
Gemfibrozilo Trimetoprim
Ibuprofeno Valproico
Indometacina Voriconazol
Isoniazida Zafirlukast
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Variabilidad metabólica:
Inhibición: Los fármacos metabolizados por una enzima pueden ver reducido su
metabolismo
• Inhibición competitiva: El sustrato el inhibidor no se pueden unir a la misma
enzima a la vez. Compiten por el acceso al sitio activo del enzima
• Inhibición no competitiva: El inhibidor se puede unir al enzima al mismo
tiempo que el sustrato. Generalmente se une a un sitio no activo del enzima, pero
se modifica el sitio activo, de forma que el sustrato no puede unirse. También
puede que esta unión no se vea afectada, pero sí la capacidad metabólica
• La inhibición puede ser irreversible: Por enlaces covalentes. La inhibición
no puede ser revertida (claritromicina, eritromicina, troleandomicina)
• Algunos fármacos y elementos medioambientales –tabaco-, aumentan la síntesis
de proteínas del P450, aumentando el número de sitios disponibles para la
biotransformación
• Cuanto más sitios haya, más sustrato se metabolizará a la vez
• Se reduce la cantidad de sustrato y aumenta la de los metabolitos
Inducción
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•Receptor AHR (aryl hydrocarbon receptor). Su inducción sobreexpresa el CYP1A1, el CYP1A2 y el CYP 1B1.
Sus ligandos comprenden los hidrocarburos aromáticos policíclicos y las dioxinas.
•Receptor PXR (pregnane X receptor). Media la inducción de los genes CYP3A4 y CYP3A7 (en menor grado
CYP2C8 y CYP2C9). Entre sus ligandos endógenos se encuentran las hormonas esteroideas y sus metabolitos
(progesterona, estrógenos, corticoides, 5β-pregnano, androstanol), y entre los exógenos la hipertrofina
(componente de la hierba de San Juan), la dexametasona, la rifampicina, el fenobarbital, el nifedipino, el
clotrimazol y la mifepristona.
•Receptor CAR (constitutively active receptor). La activación del CAR provoca la inducción del CYP2 (B6, C8,
C9) y CYP3A4. Puede actuar sin necesidad de estar previamente activado por un ligando, aunque precisa, en
este caso, la presencia de un coactivador nuclear, el SRC-1. Entre los medicamentos que pueden actuar a
través de este receptor está la fenitoína y el fenobarbital. El fenobarbital, que ejerce un efecto inductor a través
de este receptor, y que no se fija al CAR, actuaría suprimiendo la acción inhibidora endógena de ligandos
naturales.
•Receptor PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor). Entre los fármacos que actúan a través de este
receptor se encuentran los fibratos, que inducen los enzimas del CYP4A, catalizadores de la oxigenación de
diversos ácidos grasos, entre los que se incluyen el ácido araquidónico y sus derivados ecosanoides.
•Receptor GR (glucocorticoid receptor) Los glucocorticoides también pueden provocar la inducción del CYP,
pero en su mayoría lo hacen mediante la interacción del GR con otros receptores. El único gen inducido
directamente por el GR es el CYP3A5.
Inducción enzimática: receptores nuclearesInducción enzimática: receptores nucleares
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Concentraciones plasmáticas e intervalo terapéuticoConcentraciones plasmáticas e intervalo terapéutico
InducciónInducción
InhibiciónInhibición
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Toxicidad
Concentracionesplasmáticas
Tiempo
Falta de efectividad
CMT
CME
Intervalo
terapéutico
Inhibición enzimática: Inhibidor añadido a sustratoInhibición enzimática: Inhibidor añadido a sustrato
Inhibición
enzimática de
fármacos activos: Se
obtienen
concentraciones
mayores del
sustrato, con un
posible aumento de
toxicidad
Inh enzimática de
profármacos: Se
obtienen
concentraciones
menores del
medicamento y/o
metabolitos activos,
puede darse pérdida
de eficacia
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Fatal interactions with clarithromycin + colchicine
El tratamiento concomitante de colchicina y claritromicina puede aumentar
el riesgo de mortalidad, comparado con el tratamiento secuencial de ambos
fármacos, según los resultados de un estudio retrospectivo.
Las comparaciones caso-control se realizaron entre pacientes que
recibieron colchicina y claritromicina concomitantemente ( n = 88) o
secuencialmente (ambos fármacos administrados en el mismo ingreso
n=28). Se investigó la incidencia y el riesgo de reacciones adversas,
incluyendo muerte y/o pancitopenia.
La tasa de mortalidad fue del 10.2% (9 pacientes) en el grupo del
tratamiento concomitante, comparado con 3.6% (1) en el grupo secuencial,
y la pancitopenia se desarrolló en 9 y 0 pacientes, respectivamente.
Un análisis multivariante en el grupo “concomitante” demostró que una
dosis alta total de colchicina fue independientemente asociada con
pancitopenia ( [RR] 1.89; 95% CI, 1.23, 2.89), y un periodo mayor de
solapamiento de la terapia (2.16; 1.41, 3.31), insuficiencia renal de base
(9.1; 1.75, 47.06) y ocurrencia de pancitopenia durante la hospitalización
(23.4; 4.48, 122.7) fue independientemente asociada con la muerte. Cuatro
muertes fueron consecuencia de fallo renal, insuficiencia cardiaca
congestiva y fallo multiorgánico y los autores comentaron: “estas muertes
pueden explicarse por la toxicidad directa de la colchicina en varios
órganos... Especialmente en los pacientes con IR crónica previa al ingreso
hospitalario".
Inhibición enzimáticaInhibición enzimática
MACROLIDOS Sustrato Inhiben
Azitromizina 3A4 3A4
Claritromicina 3A4 1A2,3A4
Eritromicina 2B6,3A4 1A2,3A4
Telitromicina 1A2,3A4 2D6,3A4
Colchicina 3A4
1. Hung IFN, Wu AKL, Cheng VCC, Tang
BSF, To KW, Yeung CK, Woo PCY, Lau SKP,
Cheung BMY, Yuen KY.Fatal interaction
between clarithromycin and colchicine in
patients with renal insufficiency: a
retrospective study. Clinical Infectious
Diseases 41: 291-300, No. 3, 1 Aug 2005
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Inhibición enzimática de un profármacoInhibición enzimática de un profármaco
Profármaco Metabolito activoCYP2C9
CYP2C9
Profármaco Metabolito activo
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Interacción entre fluoxetina y tamoxifeno
Riesgo Grave Documentación Documentada
Descripción La utilización de fluoxetina, paroxetina o sertralina, inhibidores potentes o moderados del CYP2D6, en pacientes en
tratamiento con tamoxifeno, sustrato de este isoenzima, podría doblar el riesgo de recurrencia de cáncer de mama según los
resultados de un estudio presentado al Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. El tamoxifeno es un
profármaco que necesita metabolizarse en endoxifeno para ser activo. En el estudio se compararon los resultados en 945 mujeres
que sólo tomaban tamoxifeno, con los de 353 que además tomaban estos antidepresivos. En el grupo de los antidepresivos, la
tasa de recaídas fue del 13,9% frente al 7,5% en el grupo que sólo tomaba tamoxifeno
Recomendación A pesar de la controversia actual, y hasta disponer de más información, se recomienda evitar el uso concomitante
durante periodos prolongados de tamoxifeno con antidepresivos, o con otros fármacos inhibidores potentes o moderados del
CYP2D6. Este efecto no se observó cuando los antidepresivos fueron citalopram, escitalopram o fluvoxamina. En el estudio de
Kelly et al, se observó un efecto de reducción del riesgo, no significativo, con fluvoxamina, por lo que pueden ser antidepresivos
de elección en pacientes en tratamiento con tamoxifeno
Observaciones Existe controversia sobre el papel real que ejercen los inhibidores del CYP2D6 en la transformación del tamoxifeno
y su significación clínica. También pueden influir los polimorfismos de este isoenzima y la adherencia a los tratamientos
Bibliografía Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, Duong-Hua M, Pritchard KI, Austin PC, Paszat LF. Selective serotonin reuptake
inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ: Online first [8 pages],
2010. Disponible en: http://www.bmj.com
Aubert RE, Staneck EJ, Yao J, Teagarden JR, Subar M, Epstein RS, Skaar TC, Desta Z, Flockhart DA. Increased risk of breast
cancer recurrence in women initiating tamoxifen with CYP2D6 inhibitors. Disponible en:
http://www.abstract.asco.org/AbstView_65_31983.html (consultado el 10 de junio de 2009)
Dezentje V, van Blijderveen NJ, Gelderblom H et al. Concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence in early-stage
breast cancer: a pharmacoepidemiologic study. Disponible en: http://www.abstract.asco.org/AbstView_65_32720.html (consultado
el 10 de junio de 2009)
Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, Skaar T, Storniolo AM, Araba B, Blanchard R, Nguyen A, Ullmer L, Hayden J,
Lemler S, Weinshilboum RM, Hayes DF, Flockhart DA. CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism
During Adjuvant Breast Cancer Treatment. J Natl Cancer Inst 2005;97:30-39
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Inducción enzimática: Inductor añadido a sustratoInducción enzimática: Inductor añadido a sustrato
Toxicidad
Concentracionesplasmáticas
Tiempo
Falta de efectividad
Intervalo
terapéutico
CMT
CME
Inducción enzimática
de profármacos: Si se
trata de un
profármaco o
medicamento con
metabolitos activos,
puede darse
toxicidad
Inducción enzimática
de fármacos activos:
Se obtienen
concentraciones
menores del
sustrato, con una
posible pérdida de
eficacia
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Inducción enzimática: Inductor añadido a sustratoInducción enzimática: Inductor añadido a sustrato
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Interacción entreInteracción entre rifampicina y anticonceptivos orales
Dos mujeres en tratamiento anticonceptivo oral quedaron
embarazadas durante el tratamiento concomitante con
Rifinah® (rifampicina/isoniazida).
Una mujer de 33 años de edad, en tratamiento con
ketoprofeno, paracetamol y etinilestradiol /levonorgestrel
0,03/0,05mg, inició un tratamiento de 3 meses de isoniazida
y rifampicina oral, 2 comprimidos de Rifinah® al día, al dar
positivo un test de tuberculina. También recibió dos
perfusiones de infliximab por una espondilitis anquilosante.
Presentó amenorrea al mes de iniciar el infliximab y a los 2
meses de iniciar la rifampicina. Una prueba de embarazo
posterior dio positivo
Una mujer de 27 años que estaba recibiendo
etinilestradiol/desogestrel 0,03/0,15mg, inició tratamiento
con isoniazida y rifampicina oral 2 comprimidos de Rifinah®
al día, tras dar positivo en una prueba de tuberculina. La
paciente que estaba en tratamiento con AINE y
adalimumuab por una espondilitis anquilosante quedó
embarazada y dio a luz a un niño.
1. Wibaux C, Andrei I, Paccou J, Philippe P,
Biver E, Duquesnoy B, Flipo RM.Pregnancy
during TNFalpha antagonist therapy: Beware
the rifampin-oral contraceptive interaction.
Report of two cases. Joint Bone Spine 2010;
77: 268-270.
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Warfarin interaction: First report of an interaction with concomitant smokeless tobacco
leading to possible warfarin failure
El tabaco puede haber contribuido al fracaso de la terapia con
warfarina en un hombre que experimentó 4 IM y 2 accidentes
cerebrovasculares isquémicos entre los 29 y 33 años, y varios ataque
isquémicos transitorios a la edad de 34 años.
El hombre, fumador desde los 12 años, inició tratamiento con
warfarina 10mg al día y posteriormente se ajustó a 25-30mg al día
durante unos 4.5 años. En este periodo el INR no fue superior a 2.0,
aunque el paciente aseguró la adherencia al tratamiento. Tras el
último IM, la warfarina se suspendió a causa de su ineficacia. Tras
una hospitalización, 5 meses después, se reinició la warfarina, 10mg
al día, aumentando en los siguientes 2 meses a 25mg al día.
El tabaco se suspendió al no obtener los valores adecuados (2.5), y 6
días después, el INR aumentó de 1.1 a 2.3. La warfarina se
suspendió y se añadió ticlopidina, a su tratamiento. Según la escala
de probabilidad de Naranjo la asociación entre la combinación y los
efectos adversos se considera como probable. El fallo de la terapia
con warfarina en pacientrs fumadores puede ser debido a la acción de
sustancias farmacológicamente activas del tabaco, incluyendo las
filoquinonas."
Anticoagulantes orales-TabacoAnticoagulantes orales-Tabaco
1. Kuykendall JR, Houle MD, Rhodes RS.
Possible warfarin failure due to interaction
with smokeless tobacco. Annals of
Pharmacotherapy 38: 595-597, No. 4, Apr 2004
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Variabilidad metabólica: Farmacogenética:polimorfismosVariabilidad metabólica: Farmacogenética:polimorfismos
• La farmacogenética es la ciencia que permite identificar las bases genéticas de
las diferencias interindividuales en la respuesta a drogas
•La farmacogenómica es una disciplina que estudia el efecto de la variabilidad
genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos
•“El metabolismo varia en función de la
raza” . La variabilidad genética
(POLIMORFISMO) es la consideración
farmacogenética clínica más importante
• Las poblaciones se “adaptan” para
metabolizar las sustancias del medio
• Cada individuo tiene dos copias o
“alelos”de cada gen. El más habitual se
conoce como wild type (tipo salvaje)
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Variabilidad metabólica: Farmacogenética:polimorfismosVariabilidad metabólica: Farmacogenética:polimorfismos
• Cuando se produce una variante en los alelos salvajes, se produce polimorfismo
genético
• Las personas con alelos que no funcionan, o que carecen de algunos de ellos se
denominan metabolizadores lentos
• Si funcionan más de lo habitual, puede ser porque tienen copias extra de los alelos.
Se necesita más fármaco para poder ejercer su acción. Son los metabolizadotes
ultra extensivos, o ultrarrápidos
• Pueden existir variantes alélicas, en las que
algunas bases del ADN se encuentran modificadas.
Se les describe añadiendo un asterisco (*)
seguido de un número, como por ejemplo,
CYP3A5*3, CYP3A5*6 y CYP3A5*1.
•La presencia de estas variantes alélicas en
determinados individuos es responsable en
parte de la variabilidad en la respuesta
farmacológica o de la diferente
susceptibilidad a los medicamentos y a su
toxicidad
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Interacción entre clopidogrel y omeprazol
Riesgo Grave Documentación Documentada
Descripción Estudios publicados indican que el clopidogrel es menos efectivo en unos pacientes que en otros. Las diferencias se
atribuyen a polimorfismoa genéticos y a su asociación con fármacos que alteran su metabolismo. Los resultados del estudio OCLA
(Omeprazol Clopidogrel Aspirina), indican que el omeprazol reduce el efecto del clopidogrel sobre la activación plaquetar. Los
inhibidores de la bomba de protones (IBP) son sustratos del CYP2C19, isoenzima que metaboliza el profármaco clopidogrel en el
metabolito activo, pero, el omeprazol y el esomeprazol actúan además como inhibidores de este isoenzima, por lo que el riesgo de
fallo terapéutico es mayor
Recomendación La FDA y la AEMPS, ante los datos de seguridad publicados, recomiendan que se reevalue la necesidad de
iniciar o continuar el tratamiento con IBP en pacientes en tratamiento con clopidogrel. La FDA recomienda evitar la asociación con
inhibidores potentes del CYP2C19, como omeprazol, esomeprazol y cimetidina. Según los datos publicados (falta conocer los
datos específicos con lansoprazol y rabeprazol) el pantoprazol podría ser el IBP de elección
Observaciones No se observó riesgo de infarto de miocardio recurrente cuando se asoció pantoprazol con clopidogrel OR (95%
IC):1,02 (0,70-1,47). En un análisis retrospectivo con los datos del programa Tennessee Medicaid, se observó un aumento de la
incidencia de hospitalización por sangrado GI (HR 0,50(95%IC 0,39 0,65) en los pacientes no tratados con IBP
Bibliografía Ray WA, Murray KT, Griffin MR, Chung CP, Smalley WE, Hall K, Daugherty JR, Kaltenbach LA, Stein CM. Outcomes with concurrent use of
clopidogrel and proton-pump inhibitors: a cohort study. Annals of Internal Medicine 2010; 152: 337-45. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1059/0003-4819-152-
6-201003160-00003
AEMPS. Nota informativa 2010/4 de 27 de abril de 2010: Interacción de Clopidogrel con los IBP: Actualización de la Información y recomendaciones de uso.
Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/2010/NI_2010-04_clopidogrel.htm (consultado el 30 de abril de 2010)
FDA. Early Communication about an Ongoing Safety Review of clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix). 26 de enero de 2009. URL: http://www.fda.gov
Juuelink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based estudy of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;
DOI:10.1503/cmaj.082001. Disponible en http://www.cmaj.ca (consultado el 30 de enero de 2009)
Pezalla E, Day D, Palliadath I. Initial assessment of clinical impact of a drug interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors. Journal of the
American College of Cardiology 2008; 52: 1038-1039
Gilard M, Arnaud B, Cornily J-C, Le Gal G, Lacut K, Le Calvez G, Mansourati J, Mottier D, Adgrall J-F, Boschat J, Influence of omeprazol on the antiplatelet
action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazol Clopidogrel Aspirin) Study. Journal of the American College of
Cardiology 2008; 51: 256-260
Gurbel PA, Lau WC, Tantry US. Omeprazol: a possible new candidate influencing the antiplatelet effect of clopidogrel. Journal of the American College of
Cardiology 2008; 51: 261-263
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Inhibición metabólica Fase IIInhibición metabólica Fase II
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• Glicoproteína P, proteína de membrana transportadora de salida de sustratos. Se
encuentra en intestino, hígado, riñones, y tejido cerebral.
• Su actividad puede verse alterada por distintos polimorfismos genéticos, y por
la acción inhibidora o inductora de distintos fármacos
Absorción / EliminaciónAbsorción / Eliminación
• OATP, polipéptido transportador de aniones orgánicos, favorece la entrada de
sustancias endógenas y exógenas. Se encuentra en intestino, hígado, riñones, y
tejido cerebral
La glicoproteína P protege el
organismo frente a sustancias
que se consideran tóxicas,
reduce su absorción, acelera
su eliminación y reduce el
acceso a zonas críticas, como
son el sistema nervioso
central, el feto y el aparato
reproductor
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Gliproteína P:Gliproteína P: Sustratos, inhibidores, inductoresSustratos, inhibidores, inductores
Inductores
Aldosterona Doxorubicina Nelfinavir Ajo Hidrocortisona Probenecid Carbamazepina
Aliskiren Eritromicina Nicardipino Amiodarona Imipramina Progesterona Dexametasona
Amiodarona Estradiol Nortriptilina Amitriptilina Itraconazol Propafenona Doxorubicina
Amitriptilina Etoposido Ondansetron Atorvastatina Ketoconazol Propranolol Fenobarbital
Amoxicilina Fenitoína Paclitaxel Bromocriptina Lansoprazol Quinidina Hipérico
Amprenavir Fenotiazinas Paliperidona Ciclosporina Lidocaína Reserpina Prazosina
Atorvastatina Fexofenadina Pravastatina Ciproheptadina Lopinavir Ritonavir (in) Rifampicina
Carbamazepina Fosamprenavir Quetiapina Claritromicina Lovastatina Saquinavir Ritonavir
Carvedilol Hidrocortisona Quinidina Cloroquina Maprotilina Simvastatina Tipranavir
Celiprolol Idarubicina Ranitidina Clorpromazina Metadona Tacrolimus Trazodona
Cetirizina Imatinib Rifampicina Darunavir Nefazodona Tamoxifeno Vinblastina
Ciclosporina Indinavir Ritonavir (cron) Dipiridamol Nelfinavir Te verde
Cimetidina Irinotecan Saquinavir Diltiazem Nicardipino Terfenadina
Ciprofloxacino Lansoprazol Simvastatina Eritromicina Nilotinib Testosterona
Cloroquina L-Dopa Sirolimus Espironolactona Ofloxacino Trifluoperazina
Colchicina Lidocaina Tacrolimus Fenotiazinas Omeprazol Verapamilo
Corticosteroides Loperamida Temsirolimus Fentanilo Pantoprazol Vinblastina
Daunorubicina Loratadina Teniposido Haloperidol Pimozida Vitamina E
Desloratadina Losartan Terfenadina Pomelo, zumo
Dexametasona Lovastatina Verapamilo
Digitoxina Metotrexato Vinblastina
Digoxina Mitomicina Vincristina
Diltiazem Morfina
Docetaxel Nadolol
Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Principios de interacción farmacológica para la práctica médica. Ars Medica. Barcelona 2006
Lexi_Comp Online Lexi-Interact. http:/www.uptodate.com
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Interacción entreInteracción entre atorvastatina y digoxina
En dos estudios se evaluó el efecto de la atorvastatina sobre
la farmacocinética de la digoxina en 24 voluntarios sanos,
que recibieron 0,25 mg diarios de digoxina, durante los
primeros 10 días solo digoxina y con atorvastatina, 10 mg o
80 mg, durante los últimos 10 días.
Con dosis de 10 mg de atorvastatina, las concentraciones
plasmáticas de la digoxina, en estado estacionario, no se
modificaron apenas. Con 80 mg de atorvastatina fueron
ligeramente superiores a las concentraciones obtenidas tras
la administración de digoxina sola, observándose aumentos
del 20% y del 15% en la Cmáx y AUC, respectivamente.
Estos resultados son consistentes con un aumento en el
grado de absorción de la digoxina en presencia de
atorvastatina, inhibidora de la glicoproteína P, y de la
inhibición de la secreción de digoxina en el lumen intestinal y
en los túbulos renales, reduciéndose también su eliminación
1. Boyd RA, Stern RH, Steward BH. Atorvastatin
coadministration may increase digoxin
concentrations by inhibition of intestinal P-
glycoprotein-mediated secretion. J Clin
Pharmacol 2000;40:91-98
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EliminaciónEliminación
• El hígado es el órgano más importante en la metabolización de los fármacos, para
obtener compuestos menos lipófilos, sustancias más polares. También pueden
intervenir el tracto gastrointestinal, el plasma, la piel...
• El riñón es el órgano más importante en la excreción de estas sustancias más
polares. También intervienen aunque en menor proporción el tracto gastrointestinal el
sudor, la leche, las lágrimas.
Los principales sistemas utilizados por el riñón son la filtración glomerular, la
secreción tubular y la reabsorción tubular.
Las alteraciones en la excreción renal de medicamentos puede deberse a
• Variación del pH de la orina ( reabsorción pasiva)
• Variación de la secreción tubular de fármacos (activa)
• Variación del flujo renal
•Alteración de la eliminación biliar
Las interacciones referentes a la eliminación son menos frecuentes e importantes que las
relacionadas con el metabolismo, o con la absorción, ya que, para que sean clínicamente
significativas han de afectar a moléculas farmacológicamente activas.
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Ficha técnica de Axura.
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/axura/H-
378-PI-es.pdf (consultado el 10 de enero de 2008)
• Alteraciones en la excreción renal
• Variación del pH de la orina
• Variación de la secreción tubular de fármacos
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Inhibidores
del CYP3A4
Inductores del
CYP3A4
Sustratos del
CYP3A4
claritromicina fenitoina midazolam
eritromicina hiperico simvastatina
fluconazol rifampicina ketoconazol
ketoconazol fenobarbital
Inhibidores
de la P-gp
Inductores del
CYP3A4
Sustratos de la P-
gp
claritromicina fenitoina digoxina
eritromicina hiperico atorvastatina
ketoconazol rifampicina
fenobarbital
IF en el registro de fármacosIF en el registro de fármacos
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Principio del paracaídas
• “El principio del paracaídas”
de las interacciones
farmacológicas dice que una
vez alcanzado un punto de
conocimiento sobre las
propiedades interactivas de los
medicamentos, es posible
predecir con que otros
medicamentos pueden,
probablemente, interaccionar.
• En ausencia de datos, el
sentido común informado puede
ser nuestra única defensa
contra un resultado adverso.
Horn JR, Hansten PH. The Parachute Principle
of Drug Interactions.
http://www.hanstenandhorn.com/news.htm
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• Identificar la naturaleza de la IF
• ¿Es una interacción entre fármacos, con alimentos, debida a la enfermedad, o una combinación de
varios factores?
• Conocer el mecanismo de la IF
• ¿Es una interacción farmacocinética o farmacodinámica?
• ¿Hay bibliografía que la describa como bien documentada o con escasa evidencia?
• ¿Puede aparecer la IF al añadir un medicamento o al suspenderlo?
• Identificar las consecuencias potenciales o reales para el paciente
• ¿Cuales son los resultados a corto o medio plazo?
• ¿Esta teniendo el paciente nuevos problemas que pueden explicarse por una interacción?
• ¿Tiene el paciente factores de riesgo que pueden agravar las consecuencias de una IF?
• Monitorizar y/o realizar un seguimiento de la posible interacción
• ¿Se realiza la monitorización indicada: INR, concentraciones plasmáticas,...?
• ¿Se informa a los cuidadores para que estén alertas por si aparecen síntomas de interacción?
• ¿Se ha documentado la interacción en la HC del paciente?
Preguntas para ayudar a detectar una IFPreguntas para ayudar a detectar una IF
Fuente: Mallet L, Spinewine A, Huang A. Lancet 2007; 370:185-91
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 Sistema nacional de
farmacovigilancia
 Publicación en la literatura biomédica
Notificación de lasNotificación de las IFIF
1. Mergenhagen KA, Sherman O.Elevated international
normalized ratio after concurrent ingestion of
cranberry sauce and warfarin. American Journal of
Health-System Pharmacy 65: 2113-2116, No. 22, 15
Nov 2008 - USA
Un hombre de 75 años, que recibía warfarina como consecuencia
de una fibrilación atrial, presentó elevación del INR tras tomar
zumo de arándano.
El paciente, que había estado recibiendo 22.5 mg/semana durante
10 meses, con un INR estable entre 2 y 3, presentó valores de 4,8
en un control; su medicación concomitante incluía furosemida y
simvastatina. Al preguntársele, el paciente afirmó que desde hacía
una semana comía un sandwich con cerca 113g de salsa de
arándano; no había ningún otro cambio en su dieta ni en su
tratamiento farmacológico.
La warfarina fue suspendida durante 2 días y posteriormente
reiniciada a la dosis de 20 mg/semana. Siete días despues de
dejar de tomar la salas de arándano, su INR volvió a 2,2 y
permaneció estable a lo largo del mes siguiente. Comentario de
los autores: “Utilizando la escala de probabilidad de Naranjo et al
se considero como una interacción probable (score = 6). The Drug
Interaction Probability Scale score was 4, suggesting a possible
causal relationship between INR elevation and warfarin
potentiation after extended consumption of cranberry sauce."
Cranberry/warfarin interaction: INR elevation in an elderly patient
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• Si es posible, suspender el medicamento que causa la
interacción, o el que modifica el efecto de la interacción
• Revisar los medicamentos utilizados y establecer las dosis
mínimas eficaces
• Considerar la sustitución del medicamento precipitante por
otro de similar eficacia pero con menor o nulo riesgo de
interacción
• Realizar los controles plasmáticas del medicamento objeto
de la interacción (o el INR)
• Valorar la alternativa de suspender un fármaco, antes de
añadir otro
• Prescribir los medicamentos según los parámetros idóneos
• Hasta obtener el efecto deseado, observar al paciente e ir
ajustando las dosis
• Documentar y comunicar a otros profesionales de la salud el
manejo de la interacción, para favorecer los cuidados del
paciente
Acciones para manejar una IFAcciones para manejar una IF
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• MÉDICO
• Determinar los problemas médicos y establecer la pauta de tratamiento con el farmacéutico
• Revisar periódicamente el tratamiento y suspender los fármacos no necesarios, o ajustar las dosis
• integrar la información en el plan de tratamiento del paciente
• Documentar si se añade, suspende o modifica la dosis de algunos de los fármacos
• Cuando se añada un nuevo medicamento, alertar por las posibles interacciones
• Evitar medicamentos de estrecho margen terapéutico sin hay otras alternativas más seguras
• Integrar un plan de monitorización (INR) cuando no puede evitarse el riesgo de interacción
• Ordenar un plan de seguimiento y de monitorización periódica
• ENFERMERA (en pacientes frágiles, o ingresados)
• Evaluar las actividades diarias
• Evaluar el estado nutricional
• Documentar y avisar los posibles fallos, sangrados,
cambios en el estado del paciente, efectos adversos
• Evaluar y monitorizar la administración de los medicamentos
y su seguimiento
Enfoque de equipo para prevenir una IFEnfoque de equipo para prevenir una IF
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• FARMACÉUTICO
• Establecer relaciones profesionales con los
pacientes o cuidadores para evaluar sus actitudes,
preferencias y adherencia al tratamiento
• Documentar la historia farmacoterapéutica,
incluyendo medicamentos OTC, publicitarios,
fitoterapia, suplementos nutricionales, alcohol…
• Revisar las posibles interacciones al añadir o
suspender un nuevo fármaco
• Detectar y documentar las posibles interacciones
en la historia farmacoterapéutica con un plan de
acción y seguimiento, sugerir sustituciones más
seguras
• Monitorizar los efectos adversos de las posibles
interacciones
Enfoque de equipo para prevenir una IFEnfoque de equipo para prevenir una IF
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ALERTAALERTA
Situaciones que no ayudanSituaciones que no ayudan
ALERTA
ALERTA
ALERTALERT
AA
ALERTA
ALERTAALERTA
ALERTAALERTA
ALERTAALERTA
ALERTAALERTA
ALERTA
ALERTAALERTA
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Horn y Hasten retoman una historia del matemático
William K. Clifford que en 1877 escribió un ensayo
llamado “The Ethics of Belief”. Relata la hipotética
historia del propietario de un buque que, aunque viejo y
decrépito, seguía activo. Las reparaciones eran costosas
y aunque sabía que no era correcto, decidió hacer el
viaje con pasajeros sin reparar el barco.
Poco a poco él mismo se iba convenciendo de que no
pasaría nada, ya había hecho muchos viajes. Así, hizo el
viaje y no paso nada. Clifford propone una pregunta:
¿qué ocurre si el buque hace ese viaje, y otros, y no
pasa nada? ¿Deja de ser culpable el propietario del
buque? "No, ni un ápice," dice Clifford, ya que una
decisión es correcta o equivocada según se base o
no en la evidencia disponible en el momento en que
se toma la decisión.
Horn JR, Hansten P. Drug Interactions: Interaction Decisions: Using Evidence to Weigh Risks.
Disponible en: http://www.pharmacytimes.com/issue/pharmacy/2009/2009-01/2009-01-9970
(consultado el 16 de octubre de 2010)
Actitudes éticasActitudes éticas
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Cozza y col dan una serie de recomendaciones para manejar
las interacciones:
• Si es posible, evitar la prescripción de fármacos que
inhiban o induzcan significativamente los enzimas.
• Prescribir fármacos que se eliminen por varias
vías metabólicas.
• Prescribir fármacos que no tengan consecuencias
graves si su metabolismo se prolonga o se reduce.
• Controlar las concentraciones plasmáticas del
fármaco objeto de interacción farmacocinética,
especialmente al añadir un inductor o inhibidor enzimático y
al suspenderlo, teniendo en cuenta que el periodo en que se
mantiene la inducción o la inhibición es variable.
Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Pautas para clasificar las interacciones farmacológicas. En:
Principios de interacción farmacológica para la práctica médica. Ars Medica. Barcelona 2006 410-415.
Recomendaciones en el manejo de las IFRecomendaciones en el manejo de las IF
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La asociación de varios fármacos
puede presentar el riesgo de que
se produzca una interacción
farmacológica.
La decisión de asociarlos siempre
debe basarse en la evidencia
disponible en el momento de la
toma de decisión.
Si es necesaria una asociación
que entrañe riesgo de interacción,
deben tomarse las precauciones
necesarias, para evitarla,
prevenirla o detectarla.
Atención farmacéuticaAtención farmacéutica
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