ESTRATEGIAS DISMINUCION DBP 2017.pdf

1. ESTRATEGIAS DE
DISMINUCIÓN DE LA
DISPLASIA
BRONCOPULMONAR
Dr. Aldo Bancalari Molina
Departamento de Pediatría
Facultad de Medicina
Universidad de Concepción
Primer Curso de Neonatología
Hospital de Linares
16-17 marzo 2018

2. DBP ¿Cómo prevenirla?
• La DBP es la secuela respiratoria más frecuente
en los RNMBP, que sobreviven a la ventilación
mecánica, a pesar de los avances en la
medicina perinatal de los últimos años, como:
– administración de corticoides antenatales,
– surfactante exógeno,
– nuevos modos y estrategias de VM,
– mejoría de la nutrición parenteral y
– el uso más cuidadoso del oxígeno

3. -5
5
15
25
35
45
55
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T
%
Centros
O2 36 Semanas
Porcentaje de Displasia Broncopulmonar en los
20 Centros de la Red Neonatal del Conosur
(Neocosur)
Informe BD 2015
Rango 5 a 28%

4. Porcentaje de RNMBP sobrevivientes con DBP
Hospital G. Grant Benavente Concepción, Chile
(2000-2008)
Peso (g) O2 dependencia 28
días
O2 dependencia 36
sem
500 - 749 67,4 % 43,0 %
750 - 999 57,3 % 29,9 %
1.000 - 1.249 22,3 % 12,5 %
1.250 - 1.499 5,3 % 3,4 %
A. Bancalari, Rev Chil Ped 2009;80:213-224

5. Patogénesis DBP
PREMATURIDAD
(Pulmón Inmaduro)
Respuesta inflamatoria
Daño pulmonar agudo
Ventilación
Mecánica
(volutrauma)
Infecciones
pre y postnatales
Distrés
respiratorio
Ductus persistente/
exceso de líquidos
Deficiencias
nutricionales
Toxicidad del oxígeno
Injuria alvéolar y vascular
metaplasia
hipertrofia músculo liso
obstrucción vías aéreas
(atelectasia – enfisema)
alteración desarrollo pulmonar
(detención y disminución del
número de alvéolos y capilares)
DISPLASIA BRONCOPULMONAR
Curación con normal
desarrollo alveolar,
vascular y de vías aéreas
Pulmón Normal
Déficit sistemas
antioxidantes
Susceptibilidad genética
(equilibrio entre citoquinas
pro y anti inflamatorias)
RESOLUCIÓN REPARACIÓN
Daño vías aéreas
A. Bancalari, Rev Chil Ped
2009;80:213-224

6. Estrategias de Prevención de
Displasia Broncopulmonar
• Prenatal:
– Prevención del parto prematuro
– Administración de corticoides antenatales
• Posnatal:
– Probadas
– No probadas

7. Estrategias Postnatales de Prevención
Displasia Broncopulmonar
• Estrategias Probadas
– Soporte nutricional adecuado desde el nacimiento
– Administración de cafeína
– Administración de corticoides

8. Estrategias Postnatales de Prevención
Displasia Broncopulmonar
• Estrategias no Probadas
– Manejo conservador y cuidadoso de las maniobras de
reanimación
– Administración precoz de surfactante exógeno
– Uso racional del oxígeno
– Uso precoz de CPAP nasal
– Nuevos modos de Ventilación mecánica
– Administración de antioxidantes exógenos
– Cierre precoz del ductus arterioso y restricción de líquidos
– Oxido nítrico inhalado
– Administración de Eritromicina

9. Estrategias Postnatales Probadas de
Prevención DBP
• Nutrición adecuada
– Una nutrición adecuada en los RNMBP desde el
nacimiento es muy importante para prevenir o
disminuir la incidencia de DBP.
– Hallman y cols demostraron menor incidencia de
DBP en los RN suplementados con Inositol, el cual
es un precursor para la síntesis de surfactante
M. Hallman et al N Engl J Med 1992;326:1233-9

10. Shenai JP. Et al . Pediatr Res 1985;19:185-189

11. Bajos niveles de vitamina A
en RN de extremo bajo peso
• Bajas reservas de vitamina A al nacer
• Mínima ingesta durante la alimentación por
días o semanas
• Pobre absorción intestinal de vitamina A
• Administración EV de vitamina A poco
confiable (cristaloídes)

12. ¿Porqué el déficit de vitamina A puede
predisponer a DBP ?
• Deterioro de la capacidad de reparación del
epitelio respiratorio
• Aumento en la pérdida ciliar
• Aumento de la metaplasia escamosa
• Aumento de la susceptibilidad a las
infecciones
• Disminución en el número de alvéolos
• Disminución del desarrollo pulmonar

13. Vitamina A supplementation for
extremely low-birth weight infants
J Tyson et al N. Engl J Med 1999;340:1962-1968
• Objetivo: Determinar la efectividad y seguridad de altas dosis de Vit A en
RN de extremo bajo peso
• Sujetos y Método: Estudio randomizado multicéntrico doble ciego.
– 807 RN con soporte respiratorio a las 24 h de vida: promedio peso y EG : 770 g
y 26,8 sem grupo Vit A
– promedio peso y EG: 769 g y 26,7 sem grupo control
• Resultados:
– DBP o muerte a las 36 sem: 55% grupo Vit A vs 62% grupo control (p < 0.01)
• Conclusión: La administración intramuscular de 5000 U de Vit A 3 veces
por semana por un mes disminuye significativamente la DBP en RN < 1000g

14. ADMINISTRACION
DE
CAFEINA

15. Efectos de las metilxántinas
(cafeína) en el RN
• Estimula el centro respiratorio
• Bloquea el receptor de adenosina
• Mejora la función de los músculos respiratorios
• Puede aumentar la ventilación minuto
• Disminuye los requerimientos de soporte respiratorio
• Aumenta los niveles de catecolamina
• Mejora el gasto cardíaco y la oxigenación

16. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity
B. Schmidt et al N.Engl. J Med 2006;354:2112-2121
• Objetivo: Estudiar el efecto y seguridad a corto
y largo plazo de la Cafeína en RNMBP
• Sujetos y Método: Se enrolaron 2006 RNMBP
entre 500 -1250 g de peso durante los primeros
10 días de vida. Los RN se randomizaron a
Cafeína y placebo, hasta que la terapia para
apnea no fuera necesaria.
• Se evaluaron los resultados a corto plazo, antes
del alta.

17. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity
B. Schmidt et al N.Engl. J Med 2006;354:2112-2121
• Resultados:
– DBP a las 36 sem: grupo cafeína: 36%
grupo placebo: 47%
– VM y/o CPAP y O2 fue discontinuado 1 semana antes
en el grupo de RN con cafeína.
– Se pesquiso una baja de peso durante las primeras
3 semanas en el grupo cafeína.
– No hubo diferencias entre los grupos respecto a
muerte, injuria cerebral y NEC.
• Conclusión: La cafeína dada para la apnea del
prematuro disminuye significativamente la
incidencia de displasia broncopulmonar
P< 0.001

18. B Schmidt, et al. N Engl J Med 2006;354:2112-2121
RESULTADOS NEUROSENSORIALES CON
LA ADMINISTRACIÓN DE CAFEÍNA

19. ADMINISTRACION
DE
CORTICOIDES

20. Corticoides postnatales en DBP
• En 1983 Mammel y cols tratan 6 RN con DBP con DXM
(0,5mg/kg/día) o placebo. El estudio se suspende al observarse
evidentes beneficios respiratorios en los RN tratados con
corticoides.
• Posteriormente aparece una gran cantidad de estudios que
confirman los efectos de los corticoides en mejorar la función
pulmonar y disminuir la DBP.
• También se mencionan los efectos adversos de los corticoides
a corto plazo como: hipertensión, hiperglicemia, falla del
crecimiento y miocardiopatía hipertrófica
• Estudio de Yeh y O’Shea revelan efectos adversos de los
corticoides a largo plazo, en el desarrollo neurosensorial
(aumento paralisis cerebral)

21. Mortalidad e incidencia de DBP y Oxigenodependencia
a las 36 semanas de EG corregida
Placebo
(n=54)
N (%)
Dexametasona
(N =55)
N (%)
p RR (95% CI)
Fallece* 18 (33) 17(31) 0.79 0.93 (0.54-1.60)
DBP** 16(44) 11(29) 0.25 0.65(0.35-1.20)
DBP o muerte 34(63) 28(51) 0.20 0.81(0.58-1.12)
O2 a las 36 sem 12(33) 3(8) 0.02 0.24 (0.07-0.77)
* Muerte antes del alta (incidencia sobre total de niños)
** DBP definida a los 28 días de vida (incidencia en sobrevivientes)
Tapia J; Ramírez R; Bancalari A & cols, J. Pediatr 1997,132:48 52

22. ¿Cómo actúan los corticoides?
• Son potentes drogas antiinflamatorias
• Disminuyen mediadores de inflamación o
proinflamatorios
• Disminuyen el edema pulmonar, por su efecto
antiinflamatorio
• Mejoran la mecánica pulmonar y el
intercambio gaseoso ( requerimiento de O2)
• Mejoran la insuficiencia adrenal y la presión
arterial en RNMBP

23. Uso de corticoides postnatales en
prevención DBP en RNMBP
• En el año 1990 el 17% de los RNMBP usaban corticoides postnatales en la
red de Vermont Oxford, llegando a 28% en el año 1998.
• En 1997 en la red de NIH de USA usaban corticoides el 23% de los
RNMBP
• A fines de los 90 aparecen trabajos indicando los efectos dañinos de los
corticoides postnatales en el desarrollo neurosensorial y aumento de la
parálisis cerebral
• En el 2002 la AAP la CPA no recomiendan el uso de esteroides
postnatales como prevención o tratamiento de DBP
• En el 2006 en la red de Vermont Oxford usan corticoides el 8% del total de
RNMBP y el 23% de los RN de alto riesgo (500 – 750 g)

24. A Jobe. Clin Perinatol 2009;36:177-188
EFECTOS DE LOS CORTICOIDES POSTNATALES EN MUERTE O DBP

25. Seguimiento de los RN tratados con
corticoides postnatales
A Jobe Clin Perinatol 2009,36:177 188
A

28. CONSECUENCIAS DE LA DISMINUCION DE LOS
CORTICOIDES POSTNATALES
E.S.Shinwell et al Arch Dis Child Fetal Neonatal 2007,92: F30-F33

29. Uso corticoides en RN a riesgo de DBP
Beneficios Riesgos
• Mejora función pulmonar
• Facilitan el retiro de V.M.
•  la incidencia DBP
• ↑ Alteraciones neurosensoriales
• Aumento parálisis cerebral
•  crecimiento encefálico
• Efectos colaterales a corto plazo

30. Oliver Baud et al. The Lancet 2016.
EFFECT OF EARLY LOW-DOSE HYDROCORTISONE ON SURVIVAL
WITHOUT BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA IN EXTREMELY
PRETERM INFANTS (PREMILOC): A DOUBLE –BLIND, PLACEBO-
CONTROLLED, MULTICENTRE, RANDOMISED TRIAL.

31. Oliver Baud et al. The Lancet 2016.
EFFECT OF EARLY LOW-DOSE HYDROCORTISONE ON SURVIVAL
WITHOUT BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA IN EXTREMELY
PRETERM INFANTS (PREMILOC): A DOUBLE –BLIND, PLACEBO-
CONTROLLED, MULTICENTRE, RANDOMISED TRIAL.

32. Pacientes extubados
Oliver Baud et al. The Lancet 2016.
p<0.01

34. D Bassler et al. N Engl J Med 2015; 373: 1497

35. D Bassler et al. N Engl J Med 2015; 373: 1497

36. Yeh TF et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:86-95

37. ¿En que grupo de RNMBP se podrían
usar corticoides postnatales?
• En RNMBP dependiente de VM > de 14 días en
riesgo de DBP
• Dosis de DXM:0.1 a 0.2 mg/kg/día por 3 días para
lograr extubación. Si se logra la extubación suspender
en tres días más.
• Si no es posible la extubación al tercer día, suspender
los corticoides
• La hidrocortisona puede ser mejor alternativa que la
DXM.

38. Estrategias Postnatales de Prevención
de Displasia Broncopulmonar
• Estrategias no Probadas
– Manejo conservador y cuidadoso de las maniobras de
reanimación
– Administración precoz de surfactante exógeno
– Uso racional del oxígeno
– Uso precoz de CPAP nasal
– Nuevos modos de ventilación mecánica
– Administración de antioxidantes exógenos
– Cierre precoz del ductus arterioso y restricción de líquidos
– Oxido nítrico inhalado
– Administración de Eritromicina

41. ADMINISTRACION
DE SURFACTANTE
EXOGENO

42. EFECTOS COMPROBADOS CON EL USO
DE SURFACTANTE EXOGENO EN R.N.
• Disminuye la mortalidad neonatal
• Disminuye el barotrauma
• Disminuye la asistencia ventilatoria

43. EFECTOS PULMONARES DEL
SURFACTANTE
• Aumento de la oxigenación
• Disminuye los parámetros ventilatorios
• Aumento de la capacidad funcional residual
• Aumento de la distensibilidad pulmonar
• Disminución del deterioro de la relación V/Q
• Aumento de la velocidad del flujo ductal de la
circulación sistémica a la pulmonar (izquierda –
derecha).

44. REVISION SISTEMÁTICA
USO PROFILACTICO VS SELECTIVO DE SURFACTANTE NATURAL
Resultados OR (95% CI) NNT
Neumotórax 0.60 (0.41-0.88) * 48
HIV severa 0.81 (0.62-1.07) -
DBP 0.94 (0.76 – 1.16) -
Mortalidad 0.56 (0. 42 - 0.76) * 22
DBP o Mortalidad 0.77 (0.64 - 0.92) * 23
Mortalidad < 30 s 0.56 (0.43 – 0.74) * 16
DBP/Muerte < 30 s 0.78 (0.65 – 0.94) * 20
* P<0.05 Cochrane Library 2001, Issue 4

45. Posibles causas de la no
disminución de la DBP con la
introducción del surfactante
• El Surfactante ha aumentado la sobrevivencia de los RN
menores de 1000g
• Cambios en la patogénesis de la DBP: prematuro
extremo, VM prolongada, colonización vía aérea,
infección, etc.
Sin embargo cuando el resultado final es la combinación
de muerte o DBP, se aprecia un efecto significativo del
surfactante

46. Uso Racional del Oxígeno
• Se desconoce hasta hoy cual sería el nivel ideal de
saturometría para un RNMBP
• Hay consenso que saturometrías sobre 95% producen
más daño pulmonar. (Askie et al, NEJM 2003, STOP-
ROP Pediatrics 2000)
• En la etapa aguda del SDR se recomiendan
saturometrías entre 90% y 95% y una PaO2 entre 50 y
70 mmHg
• Se requieren nuevos estudios para determinar el rango
óptimo de saturometría, especialmente en los RN de
extremo bajo peso.

47. USO PRECOZ
DE CPAP NASAL

48. USO DE CPAP PRECOZ
¿PORQUE?
Uno de los factores importantes
que contribuyen al desarrollo de
Displasia Broncopulmonar es la
Ventilación Mecánica

49. Pediatrics 1987; 79: 26-30.

50. M. Avery et al. Pediatrics 1987; 79: 26-30.

51. ¿Las variaciones en el manejo respiratorio
del neonato explican las diferencias en la
incidencia de DBP?
Van Marter. Pediatrics 2000, 105,1194-1201
Comparación de la Universidad de Columbia (NY) con 2
hospitales de Boston en RN ≤ 1500g entre 1991-1993.
Boston Columbia
(n:100) (n:341)
Surfactante 45% 10%
Ventilación Mecánica 75% 27%
Oxígeno 36 sem 22% 4%
“El riesgo específico de desarrollar DBP está predominantemente
asociado con la decisión de usar ventilación mecánica.”

52. Menor incidencia de DBP en la
Universidad de Columbia.
• La menor incidencia de DBP (4%) en el Centro
Neonatal de la Universidad de Columbia, N.
York, se debió al significativo menor uso de
ventilación mecánica en los RN de muy bajo
peso.

53. Nasal CPAP or intubation at birth for
very preterm infants
C Morley et al N Engl J Med 2008;358:700-708
• Objetivo: Determinar si el uso precoz de CPAP reduce la
DBP o muerte
• Sujetos y métodos: 610 RN entre 25 – 28 sem de EG, se
randomizaron a los 5 minutos de nacer a CPAP o intubación y
ventilación mecánica
• Resultados: DBP o muerte a las 36 semanas:
33,9% grupo CPAP vs 38,9% en grupo VM
– Neumotórax: 9% grupo CPAP vs 3% grupo VM (p<0.001)
– No se encontraron diferencias en otras variables
• Conclusión: el CPAP nasal precoz no reduce la DBP

55. NUEVOS MODOS
Y ESTRATEGIAS
DE VENTILACION MECANICA

56. ESTRATEGIAS RECOMENDADAS
DURANTE LA VENTILACION MECANICA
CONVENCIONAL
• Sincronizar la ventilación
• Hipercapnia permisiva
• Favorecer el esfuerzo respiratorio espontáneo
• Proporcionar un volumen corriente entre 3 y 5 ml/kg
• Mínima sedación: no usar relajantes musculares
• Aspiración del TET lo estrictamente necesario

57. ESTRATEGIAS PARA DISMINUIR EL
TIEMPO DE VENTILACION MECANICA
• Ventilación sincronizada más presión de soporte
• Saturometría entre 88 y 95%
• Estimulantes respiratorios: aminofilina o cafeína
• Cierre precoz del ductus arterioso
• Evitar posibles complicaciones: barotrauma, infecciones
• Extubación precoz y agresiva a CPAP nasal

58. Ventilación Sincronizada vs Ventilación
Convencional en RN con SDR
• 327 RN de 500-3500 con SDR se randomizaron a las 7 horas
de vida a : Ventilación Convencional o Sincronizada.
• RN > 2000 g en V. sincronizada tuvieron menor tiempo que
aquellos con V. convencional: 72 vs 93 hrs (p<0.05)
• En el grupo total de RN la V. sincronizada no demostró
disminución de O2 suplementario a las 36 semanas
• RN < 1000 g con V. sincronizada requirieron menor O2
suplementario a las 36 semanas post concepcional, que
aquellos, tratados con V. convencional: 47 vs 72% (p<0.05)
G. Berstein y cols. J Pediatrics 128:453, 1996

59. • n = 797
• 26 Centros: (23 Inglaterra
1 Australia, 1 Irlanda y 1 Singapur)
• n= 500
•26 Centros de USA
VAF vs SIMV
Sobrevida sin O2 (36 s)
23 – 28 semanas
Corticoides + Surfactante
Protocolo menos estricto: 1 h de vida
ingreso: VAF o CMV
VAF utilizado: varios
RESULTADOS: DBP - 66% VAF
- 68% CMV
HIC sin diferencia entre ambos grupos
VAFO vs SIMV
Sobrevida sin O2 (36 s)
601 – 1200g
Corticoides + Surfactante + VMC
(PMVA> 6cm H2O)
Protocolo estricto: todos lo RN recibieron
VMC antes enrolamiento randomización
2 – 3 horas
VAFO utilizado: Sensor Medics 3100
RESULTADOS: extubación precoz,
1 semana antes en VAFO
- 56% sobrevida sin DBP en VAFO
- 47% en CMV (p<0.05)
Johnson et al Courtney et al

60. META ANALISIS DE DISPLASIA BRONCOPULMONAR
ENTRE VAF ELECTIVA Y VENTILACION CONVENCIONAL
The Cochrane Library Issue 2, 2009

61. Conclusiones
• Aún no se ha podido determinar la forma más óptima de
ventilación que permita evitar el daño pulmonar en los
RNPT que requieren ventilación mecánica,
• El modo ideal de ventilación de un RN prematuro
consistiría en mantener un adecuado volumen corriente y
ventilación minuto, con la menor presión posible en la vía
aérea y la menor FiO2 para mantener un adecuado
intercambio gaseoso
• El ventilador ideal debería proporcionar todos los modos
ventilatorios, que permitan abarcar el más amplio espectro
de patologías pulmonares.

62. Mecanismos de Defensa Pulmonar
contra el Oxígeno: Hiperoxia (I)
• Barreras fisiológicas:
– Epitelio bronquial, bronquiolar, alveolar, capilar pulmonar,
hemoglobina, célula (gradiente de oxígeno)
• Sistemas enzimáticos antioxidantes:
– Superóxido-dismutasa
– Catalasa
– Glutation-peroxidasa
– Glutation-reductasa
– Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

63. Pulmonary outcome at 1 Year Corrected Age in
Premature Infants Treated at Birth With
Recombinant Human CuZn Superoxide Dismutase
Jonathan M. Davis et al Pediatrics 2003;111:469-476
• Objetivo: Examinar si en RNMBP con O2 adicional el
tratamiento con CuZn superoxido-dismutasa (SOD) disminuye
o previene la DBP y mejora los resultados pulmonares a 1 año
de edad corregida.
• Sujetos y Método: Estudio randomizado, controlado doble
ciego, que enrolo 302 RNMBP con peso entre 600-1200 g
tratados con surfactante al nacimiento por SDR. Se
randomizaron a SOD (5 mg/kg/intratraqueal) o placebo, cada
48 horas mientras permanecieron intubados o hasta el mes de
vida.

64. Pulmonary outcome at 1 Year Corrected Age in
Premature Infants Treated at Birth With
Recombinant Human CuZn Superoxide Dismutase
Jonathan M. Davis et al Pediatrics 2003;111:469-476
• Resultados:
– Sin diferencias en la incidencia de muerte o DBP a los
28 días y 36 sem post menstrual.
– La SOD fue bien tolerada.
– Los resultados al año de edad corregida arrojaron menos episodios de
obstrucción bronquial y/o otros problemas respiratorios que requirieron
broncodilatador y/o esteroides en el grupo de niños tratados con SOD.
24% grupo SOD vs 37% grupo control.
– En RN <de 27 sem EG que recibieron SOD tuvieron un 55% de
disminución de visita a sala de urgencia y 44% menos de
hospitalización, respecto al grupo control.
• Conclusión: La CuZn superoxido-dismutasa puede reducir
la injuria pulmonar y mejorar los resultados respiratorios al
año de edad corregida en RNMBP

65. N- Acetilcysteine does not prevent
Bronchopulmonary Dysplasia in inmature infants:
A randomized controlled trial
Terhi Ahola, J. Pediatric 2003;143:714-719
• Objetivo: Evaluar si la infusión de N-
Acetilcysteine (NAC) durante la primera sem de
vida reduce el riesgo de muerte o DBP en RN
de extremo bajo peso.
• Sujetos y Método: Estudio R,C. doble ciego en
391 RN menores de 1000 g, con peso entre 500
– 999 g en VM o CPAP fueron randomizados
antes de las 36 horas a recibir NAC (16 – 32
mg/kg/día) o placebo endovenoso por 6 días.

66. N- Acetilcysteine does not prevent
Bronchopulmonary Dysplasia in inmature infants:
A randomized controlled trial
Terhi Ahola, J. Pediatric 2003;143:714-719
• Resultados:
– Sin diferencias en el resultado combinado de muerte
o DBP. 51% grupo NAC vs 49 grupo control
– Igual incidencia de DBP: 40% en ambos grupos.
– La severidad de la DBP fue similar en ambos grupos
• Conclusión: La administración EV de NAC
por 6 días no previene la muerte o DBP en RN
de extremo bajo peso

67. CIERRE PRECOZ DEL DUCTUS ARTERIOSO
Y RESTRICCIÓN DE LIQUÍDOS
• La restricción de líquidos en los primeros
días de vida y el cierre farmacológico
precoz de un ductus arterioso sintomático
son prácticas habituales en el manejo de
un RNMBP, con el objeto de reducir el
riesgo de DBP.

68. Efectos agudos de la persistencia
del ductus en la función pulmonar
•Aumento del flujo sanguíneo pulmonar.
•Edema y hemorragia pulmonar.
•Disminución de la compliance.
•Aumento de la resistencia de la vía aérea.
•Aumento de la inflamación: citoquinas.
•Aumento de la PaCO2 y disminución de la PaO2.

69. 2° día de vida
Sin Ductus
4° día de vida
Apertura del Ductus
Ductus clínico en RN < 1000 g

70. FACTORES DE RIESGO PARA DISPLASIA
BRONCOPULMONAR

71. Oxido Nítrico Inhalado en
RN prematuros

72. VENTAJAS CON EL USO DE OXIDO
NITRICO INHALADO
• Produce vasodilatación pulmonar selectiva
• Mejora la relación ventilación / perfusión.
• No produce hipotensión sistémica.

73. Beneficios del Oxido Nítrico en
RN pretérmino
• Hay potenciales efectos beneficiosos a
corto y largo plazo
Beneficios a corto plazo:
– Vasodilatador pulmonar selectivo
– Mejora la relación ventilación perfusión
– Mejora la oxigenación en la falla respiratoria
hipoxica
– Disminuye la activación y acumulación de
neutrófilos

74. Beneficios del Oxido Nítrico en
RN pretérmino
Beneficios a más largo plazo:
– Reduce la necesidad de oxígeno y disminuye
el estrés oxidativo
– Mejora la función del surfactante
– Disminuye la resistencia de vía aérea
– Mejora el crecimiento pulmonar por la
estimulación de la angiogénesis y de la
alveolarización

75. The effects of inhaled nitric oxide on the
development of bronchopulmonary dysplasia in
preterm infants: The EUNO Clinical Trial
J.C. Mercier et al. SEIP Francia, Octubre 2008
• Objetivo: Determinar si bajas dosis de ONi aumentan la sobrevida sin
DBP y examinar los efectos del ONi en los resultados neurosensoriales
• Sujetos y Métodos: 800 RNMBP < de 29 sem de EG en 36 centros de 9
países de Europa. Promedio peso y EG: 835 g y 26,5 sem. Todos los RN
recibieron surfactante dentro de las primeras 12 h de vida y se
randomizaron a ONi 5 ppm o placebo por 7 a 21 días si aún requerían
soporte respiratorio.
• Resultados: Sobrevivencia RN en grupo de ONi 85,8% vs 89,5%
grupo placebo
DBP a 36 sem grupo ONi 65,3% vs 65,5% grupo
placebo
• Conclusión: El uso profilactico del ONi no aumenta la sobrevida ni
disminuye la incidencia de DBP en RN < de 29 sem.

76. Barrington KJ; Finer NN Cochrane Library, 2006
E
F
E
C
T
O
EFECTO DEL OXIDO NITRICO EN DISPLASIA
BRONCOPULMONAR

77. CONCLUSIONES (I)
• La administración de vitamina A y cafeína
disminuyen la incidencia de DBP
• Los corticoides postnatales también disminuyen
la incidencia de esta enfermedad, pero por sus
efectos neurológicos a largo plazo no se
recomiendan actualmente. Dosis bajas de
hidrocortisona por breves períodos podría
utilizarse en el futuro.
• Los nuevos modos de VM como la ventilación
sincronizada y de alta frecuencia no han
disminuido la incidencia de DBP.

78. CONCLUSIONES (II)
• El rango de saturación arterial de oxígeno para
el niño prematuro aún es motivo de estudio,
pero la recomendación actual es una
saturometría entre 90% y 95%.
• La administración de antioxidantes y ONi
podrían ser potenciales intervenciones
preventivas de DBP pero faltan mayores
estudios.
• Faltan nuevos estudios para determinar con
mayor exactitud el posible rol del cierre
temprano del ductus en la incidencia de DBP.

79. ¿Es prevenible la Displasia
Broncopulmonar?
Sólo parcialmente y no totalmente
mientras existan RN extremo bajo peso

82. Factores de Riesgo en la Patogénesis de
la DBP
• Prematuro
• Ventilación mecánica a presión positiva: tubo endotraqueal
• Toxicidad por oxígeno (FiO2 >0,4)
• Duración e intensidad de la V.M y O2 suplementario
• Enfermedad pulmonar grave: Membrana Hialina
• Edema pulmonar: Ductus arterioso persistente.
• Ruptura alveolar: Enfisema intersticial, Neumotórax
• Aumento de la resistencia de la vía aérea
• Infección pulmonar: aum. Prostaglandinas, TB2, leucotrienes,
TNF.
• Otros: predisposición genética, déficit Vit A, E, concentración
dis. de alfa1, inhibidor de las proteasas, déficit de enzimas
antioxidantes.

83. Titulo
0
5
10
15
20
25
30
35
500-699 700-1000 500-1000
Birthweight (g)
%
BPD
PDA+Sepsis
Sepsis
PDA
None

84. Table III Cognitive outcome at school age in
hydrocortisone-treated versus nontreated infants
Hydrocortisone
(n=62)
No
hydrocortisone
(n=164) P value
IQ mean (SD, SEM) 98(13, 1.7) 101(14, 1.1) .08
Recall mean (SD, SEM) 7.8(3.0, 0.4) 7.6(2.6, 0.2) .53
VMI SS mean (SD, SEM) 97(12, 1.7) 99(11, 0.9) .34
VMI, Visual motor integration, performed by non-cerebral palsy children only:
55 hydrocortisone-treated and 152 nontreated childre.

85. Conclusión del trabajo de Mammel en
1983
• “The therapy cannot be recomended without
further study of patient selection, dosage,
schudeles, short and long-term side effects,
and the mechanism of its action”

86. Inhaled Nitric Oxide in Preterm Infants
undergoing Mechanical Ventilation
R Ballard et al. N Engl J Med 2006;355:342-353
• Objetivos: Determinar el efecto del ONi en DBP
en RN prematuros a las 36 sem post
concepcionales.
• Sujetos y Método: Estudio R.C. doble ciego que
enrolo 582 RNMBP entre 500 – 1250 g que
requerian VM entre los 7 y 21 días de vida. Los
RN en ONi (294) recibieron concentraciones
decrecientes comenzando con 20 ppm por un
mínimo de 24 días.

87. ¿Las variaciones en el manejo respiratorio
del neonato explican las diferencias en la
incidencia de DBP?
Van Marter. Pediatrics 2000, 105,1194-1201
Comparación de la Universidad de Columbia (NY) con 2
hospitales de Boston en RN ≤ 1500g entre 1991-1993.
Boston Columbia
(n:100) (n:341)
Surfactante 45% 10%
Ventilación Mecánica 75% 27%
Oxígeno 36 sem 22% 4%
“El riesgo específico de desarrollar BPD está predominantemente
asociado con la decisión de usar ventilación mecánica.”

88. PATOGENESIS DBP

89. Table IV. Motor outcome at school age on
hydrocortisone-treated versus nontreated infants
without cerebral palsy
Hydrocortisone
– CP (n=55)
No hydrocortisone
– CP (n=152)
OR (95% CI) P value
Total Mov ABC > median (n) 24(43.6%) 72(47.4%) 0.9 (0.5, 1.6) .63
Manual dexterity > median (n) 30(54.5%) 63(41.4%) 1.7 (0.9, 3.2) .10
Ball skills > median (n) 25(45.5%) 69(45.4%) 1.0 (0.5, 1.9 .99
Balance > median 23(41.8%) 62(40.8%) 1.0 (0.6, 2.0) .89
TIS < p5 (n) 9(16.4%) 13(8.6%) 1.9 (0.8, 4.9) .16
TIS p5-p15 (n) 3(5.5%) 18(11.8%) 0.5 (0.1, 1.7) .24
TIS>p15 (n) 43(78.2%) 121(79.6%) Reference Reference
CP, Cerebral palsy; Mov ABC, Movement Assessment Battery for Children; TIS, Total Impairment Score; OR odds ratio;
CI confidence interval; OR adjusted, odds ratio adjusted for gestational age, birth weight, sex, need for mechanical
ventilation, and small for gestational age.

90. Injuria pulmonar inducida por el ventilador
Sobredistensión de espacios aéreos
Daño endotelial
Daño de la
Barrera epitelial
 Adhesión – migración PMN
 Activación PMN en pulmón
Liberación de mediadores inflamatorio
Efectos sistémicos
Incremento de Insuficiencia Respiratoria
Hipertensión pulmonar
 compliance
Incremento
filtración
Inactivación de surfactante
Estiramiento capilar
 Permeabilidad capilar
Enfisema Intersticial
Neumotórax
Edema pulmonar
(liberación de proteínas)

91. Consecuencias Respiratorias y Hemodinámicas del Ductus
Intestino

92. J. Kendig et al. NEJM 1991: 324: 865-71.

93. ESTRATEGIAS RECOMENDADAS
DURANTE LA VENTILACION MECANICA
• Indicación conservadora de la ventilación mecánica
• Frecuencia respiratoria elevada: 40 – 60 c/m
• PIM bajo para mantener Vol. corriente entre 3 – 5 mmHg.
• Hipercapnia permisiva: 45 – 55 mmHg
• Saturometría entre 88 – 95%
• PEEP 4 – 6 cmH2O
• Ventilación gentil o mínima

94. Oxido Nítrico
• Objetivo:
– Determinar si bajas dosis de iNO mejora la
sobrevida sin displasia del RNMBP y sus efectos a
nivel del desarrollo neurosensorial
• Material y Método
– 800 RN de 36 centros de 9 países de Europa
– RN < 29 sem de edad gestacional promedio 26,5 y
peso promedio

95. CPAP PRECOZ EN SALA DE PARTOS
• Apneas
• Se requiere experiencia del equipo
• Distensión gastrointestinal
•  riesgo perforación intestinal y NEC
• Debilidad de los músculos
respiratorios en RN < 25 semanas
• Tórax muy distensible
• Problemas anatómicos (fosas
nasales pequeñas)
• No se administra surfactante
• Evita la intubación
•  necesidad ventilación mecánica
•  duración del SDR
•  inflamación pulmonar,
 citoquinas y neutrófilos
• Mayor éxito a mayor edad
gestacional (> 25 semanas)
• Mejor ganancia de peso diario
• ¿ sepsis nosocomial?
• ¿ DBP?
RIESGOS BENEFICIOS

96. REVISION SISTEMÁTICA
SURFACTANTE NATURAL VS SINTETICO
Resultados OR (95% CI) NNT
Neumotórax 0.60 (0.49 - 0.73) * 22
Ductus Arterioso 0.96 (0.84 - 1.11) -
HIV severa 1.10 (0.91 - 1.33) -
DBP 1.03 (0.89 - 1.19) -
Mortalidad 0.84 (0.72 - 0.98) * 38
DBP o Mortalidad 0.88 (0.76 - 1.02) * 33
* P<0.05
Cochrane Library 2001, Issue 4

97. ¿QUE PUEDE DAÑAR EL PULMON
INMADURO?
• Sobredistensión alveolar: (volutrauma)
• Excesivo volumen corriente: PIM, PEEP elevado
• Tiempo inspiratorio prolongado
• Excesiva capacidad funcional residual: PEEP,
atrapamiento aéreo.
• Insuficiente capacidad funcional residual : (atelectrauma)
• Colapso alveolar: PEEP bajo
• Toxicidad por oxígeno: FiO2 elevada
• Efecto dañino por la infección e inflamación: (Biotrauma)
• Niveles elevados de citoquinas

98. Early treatment with nasal CPAP in
VLBW infants
Kamper et al Acta Paed 1993
Estudio prospectivo en RN <1501g,
CPAP hasta 10 cm H2O usados en los RN.
E. Gest. (sem) 24-25 26-27 28-29 30-31 32-33
% ventilados 75% 17% 27% 23% 0%
“CPAP nasal profiláctico iniciado desde el
nacimiento sería efectivo en RN > 25 semanas”

99. COMPARACION ENTRE VENTILACION MECANICA
Y CPAP AL NACIMIENTO EN RN < 1000gr.
CPAP INTUBACION RUTINA p
n= 67 n=56
Intubación (%) 40 84 <0.01
Oxígeno 36 sem. (%) 12 32 <0.05
HIV GIII-IV (%) 16 38 <0.01
Escape aéreo (%) 13 23 NS
Mortalidad (%) 22 27 NS
Lindner y cols Pediatrics 1999. 103:961

100. EFECTO DEL AUMENTO DE FLUJO Y DEL VOLUMEN
S. Doon et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 2006:91 F226-230

101. ¿QUE PUEDE DAÑAR EL PULMON
INMADURO?
• Edema pulmonar: sobrehidratación
• Persistencia del ductus arterioso
• Condiciones inapropiadas del gas inspirado: baja
temperatura, aire seco, etc.
• Colonización de la vía aérea con patógenos
• Flujo inapropiado en la vía aérea (Rheotrauma)

102. POSIBLES COMPLICACIONES DE UN
VOLUMEN CORRIENTE EXCESIVO
• Ruptura alveolar: enfisema intersticial, neumotórax
• Daño epitelial: disminución del surfactante pulmonar,
disminución de la compliance.
• Daño del endotelio capilar: aumento de la permeabilidad
capilar – edema pulmonar – paso de proteínas al alveolo
– inactivación del surfactante.
• Migración de neutrófilos al alveolo, con liberación de
mediadores de inflamación y radicales libres de oxígeno
• Aumento de la resistencia vascular pulmonar: Shunt
derecha a izquierda, hipoxemia.

103. CONCLUSIONES
• La alveorización pulmonar está incompleta en los
neonatos de extremo bajo peso, y ésta, es inhibida por
una multiplicidad de factores: oxígeno, citoquinas,
infecciones, deficiente nutrición, ausencia de enzimas
antioxidantes, corticoides antenatales y postnatales.
• Es posible que nunca se logre evitar el daño pulmonar
producido por la ventilación mecánica en los prematuros
de extremo bajo peso; a pesar de disponer de los avances
tecnológicos más eficientes y fisiológicos y de un manejo
óptimo.

104. Björklund L., et al. Acta Anaesth Scandinava 2001; 45:986-993
DISMINUCION DE LA CAPACIDAD INSPIRATORIA Y DE LA
DISTENSIBILIDAD AL AUMENTAR EL VOLUMEN DE INSUFLACION

105. Björklund L., et al. Pediatr Res 42: 348-355, 1997
DISMINUCION DE LA CAPACIDAD INSPIRATORIA AL BAGUEAR AL RN

106. USO DE INDOMETACINA PROFILACTICA
ALTERACION RENAL
DISMINUCION DE DIURESIS RETENCION DE LIQUIDOS
EDEMA PULMONAR
AUMENTO REQUERIMIENTO DE OXIGENO
¿ DISPLASIA BRONCOPULMONAR ?

107. Lesión celular provocada por oxígeno
O2
Radicales libres (O2 OH-)
Complejos de disulfuro Peróxidos lípidos
Alteraciones de compuestos
SH y enzimas
Daño de la membrana
Lesión tisular
Warshaw J. Clin Perinatol 2:437,1978
Oxidación de
radicales SH

108. Barrington KJ; Finer NN Cochrane Library, 2006

109. Stefano JL et al. Am Rev Respir Dis 1991; 143:236
Closure of the Ductus Arteriosus with Indomethacin in
Ventilated Neonates with Respiratory Distress Syndrome

110. A Jobe. Clin Perinatol 2009;36:177-188

111. Diferencias entre la hidrocortisona
(HDC) y la dexametasona (DXM)
• La DXM es un glucocorticoídes sintético a diferencia
de la HDC que es la hormona natural
• La DXM es 25 a 30 veces más potente que la HDC
• La vida media de la HDC es de 8 a 12 horas vs
36-72 hrs de la DXM
• El preservante de la DXM es disulfito de Na (tóxico
neuronal?)
• La HDC sería más segura que la DXM

112. Mecanismo de defensa pulmonar contra
el oxígeno: Hiperoxia (II)
• Sistemas antioxidantes no enzimáticos:
– Vitamina E y A
– Selenio
– Aminoácidos con azufre
– Vitamina C
– Bilirrubina

114.  Estudo retrospectivo observacional
 Jul/2001 a Jun/2003
 172 RNPT < 28s
- Estocolmo: Astrid Lindgren Children´s Hospital (n = 102)
- Boston: Harvard University (n = 70)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1 2 3 4 5 6 7 14
0 28
Estrategia ventilatoria y DBP
Dias de vida
% DE RN
VENTILADOS
BOSTON
ESTOCOLMO
Vanpée M et al – Acta Paediatrica 2007;96:10-16

116.  Estudo retrospectivo observacional
 Jul/2001 a Jun/2003
 172 RNPT < 28 sem
- Estocolmo: Astrid Lindgren Children´s Hospital (n = 102)
- Boston: Harvard University (n = 70)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1 2 3 4 5 6 7 14
0 28
Estrategia ventilatoria y DBP
Dias de vida
USO
DE CPAP
Vanpée M et al – Acta Paediatrica 2007; 96:10-15
BOSTON
ESTOCOLMO

118. DBP DBP
LEVE DBP
MODERADA
DBP
GRAVE
Estrategia ventilatoria y DBP
BOSTON
ESTOCOLMO
36 sem
Vanpée M et al – Acta Paediatrica 2007; 96:10-16
0%
20%
40%
60%
80%
100%

119. Inhaled Nitric Oxide in Premature Infants
with the Respiratory Distress Syndrome
M Schreiber et al N Engl J Med 2003;349: 2999-107
• Objetivo: Determinar si el uso de ONi podría
disminuir la incidencia de DBP y muerte en RN
prematuro con SDR.
• Sujetos y Método: Estudio R.C. doble ciego en
207 prematuros menores de 34 sem de EG que
estaban en VM por SDR. Los RN se
randomizaron a ONi o placebo oxígeno por 7
días. También en cada grupo se RN se
randomizaron en VMC o VAFO.

120. Inhaled Nitric Oxide in Premature Infants
with the Respiratory Distress Syndrome
M Schreiber et al N Engl J Med 2003;349: 2999-107
• Resultados: DBP: 48,6% en grupo ONi
(p< 0.03) 63,7 % grupo placebo
HIV y leucomalasia periventricular:
12,4% grupo ONi vs 23,5% grupo placebo
p<0.04
• Conclusión: El uso de ONi en prematuro
con SDR disminuye la incidencia de DBP

121. Inhaled Nitric Oxide in Preterm Infants
undergoing Mechanical Ventilation
R Ballard et al. N Engl J Med 2006;355:342-353
• Resultados: Determinar el efecto del ONi en
DBP en RN prematuros a las 36 sem post
concepcionales.
– Sobrevivientes sin DBP 43,9% en grupo ONi vs
36,8% grupo placebo (p=0.04. )
– Los RN que recibieron ONi fueron dado de alta más
precoz (p=0.04) y recibieron menos tiempo de O2
suplementario (p=0.006)
• Conclusión: El tratamiento con ONi disminuye
los resultados respiratorios (< DBP y O2 al
iniciarlo entre los 7 y 21 días de vida). Sin
efectos adversos a corto plazo.

122. Early Inhaled Nitric Oxide Therapy in
Premature Newborns with Respiratory Failure
J. Kinsella et al. N Engl J Med. 2006;355:354-364
• Objetivo: Determinar la seguridad y eficacia de
bajas dosis de ONi en RNMBP con SDR
• Sujetos y Método: Estudio randomizado R.C. en
793 RN menor de 34 semanas con SDR que
requerían VM. Los RN se randomizaron a ONi
(5ppm) o placebo de gas por 21 días o hasta la
extubación. El propósito primario fue muerte o
DBP a las 36 semanas. Resultados secundarios
incluyeron HIV y leucomalasia preiventricular.

123. Early Inhaled Nitric Oxide Therapy in
Premature Newborns with Respiratory Failure
J. Kinsella et al. N Engl J Med. 2006;355:354-364
• Resultados: Sin diferencias en muerte o DBP entre los
grupos 71,6% grupo ONi vs 75,3% grupo placebo
– Sin embargo en RN mayores de 1000 g se observó menor
incidencia de DBP en grupo con ONi (29,8% vs 59,6% grupo
placebo) p<0.01.
– El resultado combinado de HIC, leucomalasia y
ventriculomegalia fue menor en el grupo tratado con ONi (17,5%
ONi vs 23,9% grupo placebo, p =0.03).
– Sin diferencias en otros eventos adversos
• Conclusión: En RNMBP con SDR bajas dosis de ONi no
disminuyen la DBP, pero reduce el riesgo de injuria
cerebral.

124. N Arul, G. Konduri. Clin Perinatol 2009;36:43-61
INCIDENCIA DE HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR O
LEUCOMALIASIA PERIVENTRICULAR EN ESTUDIO CON ONi

125. N Arul, G. Konduri. Clin Perinatol 2009;36:43-61
INCIDENCIA DE MUERTE O DBP EN ESTUDIOS CON ONi

126. Very early surfactant without mandatory
ventilation in premature infants treated with
early CPAP
M. Rojas et al Pediatrics 2009;123:137-142
• Objetivo: determinar si el tratamiento precoz con
surfactante y CPAP disminuye el uso de VM en
RNMBP
• Sujetos y Método: Estudio C.R en ocho centros de
Colombia que enrolo RN entre 27 y 31 sem EG con
SDR, se randomizaron en la primera hora de vida en:
– grupo tratamiento: intubación, surfactante, extubación
(INSURE) y CPAP
– grupo control: sólo CPAP

127. Flow
Paw
VT
SIMV PSV
VENTILACION SINCRONIZADA Y DE SOPORTE

128. PREVENCION DEL DAÑO PULMONAR PRODUCIDO POR
LA VENTILACION MECANICA
• Evitar volumen corriente o tidal excesivo: > 7ml/kg.
– Mínimo PIM necesario para mantener PaCO2 aceptable.
– Tiempo inspiratorio corto: < 0.5segundos.
• Evitar asincronía: competencia con el ventilador.
• Evitar atrapamiento aéreo: volumen corriente apropiado,
suficiente tiempo inspiratorio, mantener vía aérea
permeable.
• Aspiración sólo del tubo endotraqueal en forma cuidadosa.
• Surfactante exógeno
• Evitar ventilación con bolsa a presión positiva.

129. Inositol Supplementation in Premature
Infants With Respiratory Distress Syndrome
• Objetivo: determinar si la administración de Inositol
en RN prematuros aumenta la sobrevida sin DBP a
los 28 días.
• Sujetos y Método: Estudio RC doble ciego en 221
RN menores de 33 sem EG y con peso menor 2.000
g, en VM y con alimentación parenteral. Un grupo de
RN recibió Inositol (80 mg/kg/d) E.V. Durante los
primeros 5 días de vida y el otro grupo placebo.

130. Inositol Supplementation in Premature
Infants With Respiratory Distress Syndrome
M. Hallman et al N Engl J Med 1992;326:1233-9
• Resultados:
- Mayor sobrevida sin DBP en grupo Inositol: 71% vs 51% grupo
control (p<0,005).
- Menor requerimientos de oxígeno y PMVA en grupo Inositol.
- Menor Neumotorax en grupo Inositol: 10% vs 20% grupo control
(p<0,01).
- Menor incidencia en Retinopatía en grupo Inositol: 13% vs 26%
grupo control (p<0,02).
• Conclusiones: La administración de Inositol de RN prematuros con
SDR durante la primera semana de vida está asociada a un aumento de la
sobrevida sin DBP y a una menor incidencia de Retinopatía.

131. J. Kendig et al. NEJM 1991: 324: 865-71.
Sobrevida RN < 1000g con surfactante profiláctico y rescate

132. Very early surfactant without mandatory
ventilation in premature infants treated with
early CPAP
M. Rojas et al Pediatrics 2009;123:137-142
• Resultados: entre Enero 2004 y Dic 2006 se enrolaron 279 RN:
141 grupo tratamiento
138 grupo control
– Necesidad de VM: 26% grupo tratamiento
39% grupo control (p<0.01)
– Escapes aéreos: 2% grupo trat. vs 9% grupo control
– Uso posterior de surfactante 12% grupo trat
26% grupo control
– DBP a 36 sem: 49% grupo tratamiento
59% grupo control
• Conclusión: el uso de CPAP precoz más surfactante disminuye la
necesidad de VM en (+/- 33%) y los escapes aéreos

133. Efecto del ONi en muerte
K Barrington, N Finer. Pediatric 2007;120:1088-1999

134. Efecto del ONi en Hemorragia Intracraneana
K Barrington, N Finer. Pediatric 2007;120:1088-1999

136. Resultados del seguimiento del índice de desarrollo psicomotor y mental
Yeh TF et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:86-95