O slideshow foi denunciado.
Utilizamos seu perfil e dados de atividades no LinkedIn para personalizar e exibir anúncios mais relevantes. Altere suas preferências de anúncios quando desejar.
APOPTOSİS 
DR.ARZU DİDEM YALÇIN 
ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY 
KLIMIK KONGRESI- IMMUNOLOJI SEMPOZYUMU
AAppooppttoossiiss 
((YYuunnaannccaa ““aayyrrıı –– ddüüşşmmee”” // ““ssoonnbbaahhaarr"")) 
ÇÇookk hhüüccrreellii ccaannllı...
ÇOK HÜCRELİ CANLILARDA 
HÜCRE SAYISININ KONTROLÜ 
Apoptosis 
Mitosis 
Artışı da 
 Azalışı da
AAPPOOPPTTOOSSİİSS 
YYaaşşllaannmmıışş 
FFoonnkkssiiyyoonnllaarrıınnıı yyiittiirrmmiişş 
FFaazzllaa üürreettiillmmiişş ...
AAPPOOPPTTOOZZİİSS 
 SSiittoottookkssiikk TT hhüüccrreelleerriinniinn iinnddüükklleeddiiğğii hhüüccrree ööllüümmüü 
 PPa...
APOPTOSİS’İN ORGANİZMADA ROLÜ 
 Gelişim ve involüsyon 
Embryogenez ve fötogenez 
Parmak aralarının açılması 
Nöronal g...
APOPTOSİS’İN DİSREGÜLASYONUNUN 
SONUÇLARI 
 Azalışı 
 Malignite 
Otoimmünite 
 Artışı 
 Nörodejeneratif hastalıklar 
...
AAPPOOPPTTOOZZİİSS SSTTİİMMUULLAANNLLAARRII 
 DDıışş ssttiimmuulluussllaarr 
uullttrraavviiyyoollee iillaaççllaarr 
hhoor...
AAPPOOPPTTOOZZİİSS :: FFİİZZYYOOLLOOJJİİKK ÖÖNNEEMMİİ 
 TTeekk tteekk hhüüccrreelleerrii eettkkiilleerr 
 FFiizzyyoolloo...
Morfolojik ve BBiiyyookkiimmyyaassaall DDeeğğiişşiimmlleerr 
 DDNNAA kkıırrııkkllaarrıınnıınn oolluuşşmmaassıı 
 HHüüccr...
Morfolojik ve Biyokimyasal Değişimler 
(Kromatin fragmantasyonu ve DNA hasarı)
Morfolojik ve Biyokimyasal Değişimler 
A A 
A 
A 
(Apoptosis’te Büzüşme)
HÜCRE ÖLÜMÜNÜN OLUŞUMU 
HHüüccrree ööllüümm ssiinnyyaallii 
AATTPP yyookk 
NNeekkrroozz AATTPP--bbaağğıımmllıı bbaassaamma...
Apoptoz  Nekroz 
DDıışş eettkkeennlleerr iillee bbaaşşllaarr.. 
İİsskkeemmii,, ttookkssiinnlleerr,, rraaddyyaassyyoonn İİ...
AAPPOOPPTTOOZZİİSSLLEE İİLLGGİİLLİİ GGEENNLLEERR 
cceedd--99 ((rreepprreessssoorr)) 
CC.. EElleeggaannss hhüüccrree 
ööllü...
ANTİ-APOPTOTİK GENLER 
BBccll--22 aaiilleessii IIaapp aaiilleessii 
bbccll--22 cc--iiaapp--11 
bbccll--xx cc--iiaapp--22 
...
BBCCLL--22 AAİİLLEESSİİ 
ÖÖLLÜÜMMÜÜ ÖÖNNLLEEYYEENNLLEERR ÖÖLLÜÜMMÜÜ SSAAĞĞLLAAYYAANNLLAARR 
BBccll--22 BBaaxx 
BBccll--XXL...
AAppooppttoossiiss’’iinn AAşşaammaallaarrıı 
 AAppooppttoossiissiinn bbaaşşllaattııllmmaassıı 
 HHüüccrree iiççii pprroo...
AAppooppttoottiikk hhüüccrree ööllüümmüünnüünn 
ffaazzllaarrıı 
LLaatteenntt AAccttiivvaattiioonn PPrrooppaaggaattiioonn E...
IInndduucceerr IInndduucceerr IInndduucceerr 
11 22 33 
IInndduuccttiioonn pphhaassee PPrriivvaattee 
ppaatthhwwaayyss 
EE...
APOPTOZİSTE SİNYAL ULAŞIM YOLLARI 
g--iirrrraaddiiaattiioonn 
pp5533 
IIRRFF--11 
KKaassppaazz 
RROOSS aaiilleessii 
AAppo...
AAppooppttoossiiss’’iinn BBaaşşllaattııllmmaassıı 
((SSiinnyyaall ÜÜrreettiimmii)) 
 HHüüccrree DDıışşıı SSiinnyyaallllee...
Apoptosis’in Başlatılması 
(Ölüm Reseptörleri)
Apoptosis’in Başlatılması 
(Hücre içi Ca++ ve Apoptosis)
Mit-permeabilite 
H içi Ca ++ artımı 
antioksidanlar 
Bak/Bax dış membranda yer alır, aktivasyonu cyt c salar, 
cyt c ise ...
İç (mitokondri) ve dış (DR) apopitotik sinyal yolları. İki sistem 
arasında etkileşim vardır.
KKaassppaazz SSiisstteemmiinniinn AAkkttiivvaassyyoonnuu 
CCyysstteeiinn--ccoonnttaaiinniinngg 
AASSPPaarrttaattee ssppees...
KASPAZLAR: IICCEE//CCeedd--33 BBEENNZZEERRİİ PPRROOTTEEAAZZLLAARR 
KKAASSPPAAZZ DDİİĞĞEERR AADDLLAARRII 
KKaassppaazz 11 I...
Kaspaz Sisteminin Aktivasyonu 
(Kaspazlar) 
YAPISAL 
 Kinazlar 
PARP, DNA-PK, PKC, PITSLREKinaz 
 Hücre iskeleti protein...
AAppooppttoottiikk yyoollllaarr vvee eeffeekkttöörrlleerrii 
MMeemmeellii hhüüccrreelleerrddee iikkii aappooppttoottiikk y...
Memeli Hücresindeki Major Apoptotik Yollar 
Ölüm Resreptörleri Yolu Mitokondriyal Yol 
Apaf -1 
Hengartner, M.O. 2000. Nat...
AAkkttiivvee kkaassppaazz--99 KKaassppaazz kkaasskkaaddıı 
AAPPOOPPTTOOZZ 
Mitokondria 
D 
Y 
Bcl-2 
Ced-9 
Bcl-2 
pro- ka...
DDeeğğiişşiikk ööllüümm ssttiimmuulluussuu 
ssiittooppllaazzmmaa 
((ttrraannssccrriippttiioonn ffaaccttoorr ??,, kkiinnaaz...
ÖÖLLÜÜMM ÖÖPPÜÜCCÜÜĞĞÜÜ 
CTL 
GrB 
GrB-R 
GrB 
PRO-KASPAZ 10 
KASPAZ 10 
PRO-KASPAZ 3 
KASPAZ 3 
PRO-KASPAZ 7 
(4, 5, 6, 9...
ÖÖLLÜÜMM ÖÖPPÜÜCCÜÜĞĞÜÜ 
FasL 
Fas 
Ölüm domain 
proteinleri 
PRO-KASPAZ 8 
KASPAZ 8 
PRO-KASPAZ 3 
KASPAZ 3 
PRO-KASPAZ 7...
ÖÖLLÜÜMM ÖÖPPÜÜCCÜÜĞĞÜÜ 
TNF 
TNF-R 
Ölüm domain 
proteinleri 
PRO-KASPAZ 2 
KASPAZ 2 
PRO-KASPAZ 3 
KASPAZ 3 
PRO-KASPAZ ...
Dış apoptotik yol H yüzeyinde oluşan DR lar ile olur. 
DED ve DD reseptör signal kompleksi olup DİSC denir 
CD95 ve TNFR-1...
FasL 
Fas 
FADD 
DD 
TRADD 
FADD 
TNF-a 
TNFR1 
DED 
FLICE FLICE 
Ölüm sinyal kompleksinin oluşumu 
Aktive FLICE 
Kaspazla...
TNF-Related Apoptosis-Inducing 
Ligand 
 TNF ailesi molekülü olan TRAIL (TNF-Related 
Apoptosis-Inducing Ligand)’in hem 
...
DİĞER 
KASPAZLAR 
? 
KASPAZ-8 / 
10 
HÜCRE YÜZEYİ 
PROKASPAZ-3 KASPAZ-3 
PARP KLİVAJI, DNA 
DEGRADASYONU 
HÜCRE ÖLÜMÜ 
PRO...
 Çözünebilir TRAIL (sTRAIL), apoptozisin 
göstergesi olan bir serum markırı olarak da 
kullanılmaktadır. 
 Bununla birli...
FasR/TNF TCR Sitokin azlığı Steroidler 
Genotoksik hasar 
Hücre ölüm sinyapli53 
E1 
Myc A 
BCL-2/BAX 
BCL-XL/BAX 
BCL-2/B...
AAppooppttoossiiss 
TNF 
Hücre Ölümü 
FasL 
Fas 
TNF-R1 
TRADD 
FADD 
Mitokondri 
Cyt c 
Cas8 Caseff 
Protein yıkımı 
DNas...
ÖZET
Fagosit 
Apoptosis ve Fagositoz 
Apoptotik 
Hücre 
RAC-1 
DOCK 180 
CRKII 
C1q 
Bağlanma bölgesi 
Bridge 
ELMO 
C1q 
C1q R...
BMC Cancer. 2012 Feb 7;12:58. doi: 10.1186/1471-2407-12-58.
 Kolon ve rektum kanserleri en sık görülen 
üçüncü kanser türü olup, hastaların beş 
yıllık sağ kalım süresi evre IV’te %...
 TRAIL ile yapılan klinik faz II ve III çalışmalarda, 
TRAIL ile kombine anti-anjiyogenik ajan 
uygulamasının, bu ajanlar...
 örneklerden ayrıştırılan serumlarda, 
ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 
yöntemi ile serum sTRAIL düzeyleri tayin...
Sağlıklı 
Kontrol 
Grubu (n=10) 
Kolon Kanserli Hasta 
Grubu (n=16) 
Yaş 51,8 55,18 
Cinsiye 
t 
Erkek 8 (%80) 12 (%75) 
K...
Tedaviye Yanıt 
Durumu 
Sağ Kalım Süresi 
(ay) 
Serum sTRAIL 
Düzeyi (ng/ml) 
Sağ (n=7 kişi) 
Ex (n=9 kişi) 
20,6 ± 0,5 
9...
Soluble TRAIL concentrations are raised in patients 
with systemic lupus erythematosus 
Ann Rheum Dis 2005;64:854–858. doi...
Results: Mean (SEM) serum sTRAIL concentration in SLE 
patients (936.0 (108.2) pg/ml) was higher than in healthy 
controls...
DUZENSIZLIĞIN DUZENI- KAOS TEOREMI
SSOONNUUÇÇ::EEĞĞİİTTİİMM ŞŞAARRTT
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
Próximos SlideShares
Carregando em…5
×

APOPTOSIS

423 visualizações

Publicada em

ARZU DIDEM YALÇIN
ALLERJI KLINIK IMMUNOLOJI UNITESI

Publicada em: Saúde e medicina
  • Seja o primeiro a comentar

APOPTOSIS

  1. 1. APOPTOSİS DR.ARZU DİDEM YALÇIN ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY KLIMIK KONGRESI- IMMUNOLOJI SEMPOZYUMU
  2. 2. AAppooppttoossiiss ((YYuunnaannccaa ““aayyrrıı –– ddüüşşmmee”” // ““ssoonnbbaahhaarr"")) ÇÇookk hhüüccrreellii ccaannllııllaarrddaa,, oorrggaanniizzmmaannıınn yyaarraarrıınnaa oollmmaakk kkaayyddıı iillee ssppeessiiffiikk hhüüccrreelleerriinn ööllddüürrüüllmmeessii vvee oorrttaaddaann kkaallddıırrııllmmaassıı oollaayyııddıırr.. Kerr, J.F.R., Wyllie, A.H. and Currie, A.R. 1972. Br. J. Cancer 26:239.
  3. 3. ÇOK HÜCRELİ CANLILARDA HÜCRE SAYISININ KONTROLÜ Apoptosis Mitosis Artışı da  Azalışı da
  4. 4. AAPPOOPPTTOOSSİİSS YYaaşşllaannmmıışş FFoonnkkssiiyyoonnllaarrıınnıı yyiittiirrmmiişş FFaazzllaa üürreettiillmmiişş DDüüzzeennssiizz ggeelliişşmmiişş GGeenneettiikk oollaarraakk hhaassaarrllıı hücrelerin organizma için güvenli bir şekilde yok edilmelerini sağlayan ve genetik olarak kontrol edilen proğramlı hücre ölümüdür.
  5. 5. AAPPOOPPTTOOZZİİSS  SSiittoottookkssiikk TT hhüüccrreelleerriinniinn iinnddüükklleeddiiğğii hhüüccrree ööllüümmüü  PPaarraannkkiimmaattöözz oorrggaannllaarrıınn ppaattoolloojjiikk aattrrooffiissii  VViirraall hhaassttaallııkkllaarrddaa hhüüccrree zzeeddeelleennmmeessii  ZZeeddeelleeyyiiccii uuyyaarrıı iillee oorrttaayyaa ççııkkaann hhüüccrree ööllüümmüü  DDookkuullaarrddaa hhüüccrree mmiikkttaarrıınnıınn ssaabbiitt ttuuttuullmmaassıı  HHaassaarrllaannmmıışş hhüüccrreelleerriinn uuzzaakkllaaşşttıırrııllmmaassıı  YYaaşşllaannmmaa
  6. 6. APOPTOSİS’İN ORGANİZMADA ROLÜ  Gelişim ve involüsyon Embryogenez ve fötogenez Parmak aralarının açılması Nöronal gelişim Büyüme faktörlerinin azalmasına bağlı Timusun gerilemesi Hormonal değişime bağlı involüsyon Menstral siklüs Menapozda uterusun küçülmesi Kastrasyon sonrası prostat atrofisi Sürekli çoğalan hücrelerin kontrolü Barsak kripta epiteli  Hasarlı hücrelerin eliminasyonu Viral infeksiyon DNA Hasarı
  7. 7. APOPTOSİS’İN DİSREGÜLASYONUNUN SONUÇLARI  Azalışı  Malignite Otoimmünite  Artışı  Nörodejeneratif hastalıklar  İskemi/reperfüzyon hasarı  Fulminan karaciğer yetmezliği
  8. 8. AAPPOOPPTTOOZZİİSS SSTTİİMMUULLAANNLLAARRII  DDıışş ssttiimmuulluussllaarr uullttrraavviiyyoollee iillaaççllaarr hhoorrmmoonnllaarr lliizzoozzoommaall ssiittoottookkssiikk aajjaannllaarr  İİçç ssttiimmuulluussllaarr ttrraannsskkrriippssiiyyoonneell rreeggüüllaattöörrlleerr sseerrbbeesstt OO22 rraaddiikkaalllleerriinniinn yyooll aaççttıığğıı DDNNAA hhaassaarrıı
  9. 9. AAPPOOPPTTOOZZİİSS :: FFİİZZYYOOLLOOJJİİKK ÖÖNNEEMMİİ  TTeekk tteekk hhüüccrreelleerrii eettkkiilleerr  FFiizzyyoolloojjiikk uuyyaarraannllaarr iillee oorrttaayyaa ççııkkaarr ((bbüüyyüümmee ffaakkttöörrüü//hhoorrmmoonn eekkssiikklliiğğii))  KKoommşşuu hhüüccrree vveeyyaa mmaakkrrooffaajjllaarrıınn ffaaggoossiittoozzuu  İİnnffllaammaattuuvvaarr ddeeğğiişşiikklliikklleerr
  10. 10. Morfolojik ve BBiiyyookkiimmyyaassaall DDeeğğiişşiimmlleerr  DDNNAA kkıırrııkkllaarrıınnıınn oolluuşşmmaassıı  HHüüccrree iisskkeelleettiinniinn yyııkkııllmmaassıı  HHüüccrree mmeemmbbrraann ddeeğğiişşiikklliikklleerrii Hücreler özelleşmiş yüzeyel yapılarını ve diğer hücreler ile olan temas yüzeylerini kaybeder. Su kaybederek küçülür, büzüşür. Stoplazma yoğunlaşır. Organeller birbirne yakınlaşır. Organellerin membran bütünlükleri korunmuştur. Organeller sağlamdır.
  11. 11. Morfolojik ve Biyokimyasal Değişimler (Kromatin fragmantasyonu ve DNA hasarı)
  12. 12. Morfolojik ve Biyokimyasal Değişimler A A A A (Apoptosis’te Büzüşme)
  13. 13. HÜCRE ÖLÜMÜNÜN OLUŞUMU HHüüccrree ööllüümm ssiinnyyaallii AATTPP yyookk NNeekkrroozz AATTPP--bbaağğıımmllıı bbaassaammaakk KKaassppaazz kkaasskkaaddıı AAkkttiivvee kkaassppaazzllaarr yyaappttıırrıımmccıı kkaassppaazz AATTPP yyookk AATTPP--bbaağğıımmllıı bbaassaammaakk NNeekkrroozz ((aakkttiiff nnüükklleeeerr ttrraannssppoorrtt)) AAppooppttoozziiss
  14. 14. Apoptoz  Nekroz DDıışş eettkkeennlleerr iillee bbaaşşllaarr.. İİsskkeemmii,, ttookkssiinnlleerr,, rraaddyyaassyyoonn İİçç vvee ddıışş ssiinnyyaalllleerrllee bbaaşşllaarr.. EEnneerrjjii ggeerreekkttiirriirr.. EEnneerrjjii ggeerreekkttiirrmmeezz.. TTeekk hhüüccrree eettkkiilleenniirr.. HHüüccrree ttoopplluulluukkllaarrıınnıı eettkkiilleerr.. BBeelliirrggiinn bbiirr iinnffllaammaassyyoonn vvaarrddıırr.. FFiizzyyoolloojjiikk bbiirr oollaayyddıırr vvee nnoorrmmaallddee iinnffllaammaattuuaarr yyaannııtt ggeelliişşmmeezz.. HHüüccrreelleerr şşiişşeerr,, ppaattllaarr vvee iiççeerriiğğiinnii ççeevvrreeyyee bbooşşaallttıırr.. HHüüccrree bbüüzzüüşşüürr.. FFaaggoossiittee eeddiilliirr..
  15. 15. AAPPOOPPTTOOZZİİSSLLEE İİLLGGİİLLİİ GGEENNLLEERR cceedd--99 ((rreepprreessssoorr)) CC.. EElleeggaannss hhüüccrree ööllüümmüü cceedd--44 cceedd--33 ((eeffffeekkttoorrlleerr)) BBccll--22 MMeemmeelliilleerr hhüüccrree ööllüümmüü IICCEE
  16. 16. ANTİ-APOPTOTİK GENLER BBccll--22 aaiilleessii IIaapp aaiilleessii bbccll--22 cc--iiaapp--11 bbccll--xx cc--iiaapp--22 bbccll--ww xxiiaapp mmccll--11 nnaaiipp aa11 ssuurrvviivviinn bbffll--11 hhIILLPP bbrraagg--11 vv--iiaapp ((BBaaccuulloovviirruuss)) BBHHRRFF--11 ((EEppsstteeiinn--BBaarrrr vviirruuss)) KKaassppaazz iinnhhiibbiittoorrüü LLMMWW--55--HHLL ((AAffrriiccaann sswwiinnee ffeevveerr vviirruuss)) pp3355 ((BBaaccuulloovviirruuss)) EE11BB 1199KK ((AAddeennoovviirruuss)) ccrrmmAA ((CCoowwppooxx vviirruuss)) KKSS--bbccll--22 ((HHHHVV--88 vviirruuss)) bbaaxx bbiikk bbaadd bbiimm bbaakk hhrrkk
  17. 17. BBCCLL--22 AAİİLLEESSİİ ÖÖLLÜÜMMÜÜ ÖÖNNLLEEYYEENNLLEERR ÖÖLLÜÜMMÜÜ SSAAĞĞLLAAYYAANNLLAARR BBccll--22 BBaaxx BBccll--XXLL BBccll--XXSS EE11BB--1199KK BBaakk CCEEDD--99 BBaadd
  18. 18. AAppooppttoossiiss’’iinn AAşşaammaallaarrıı  AAppooppttoossiissiinn bbaaşşllaattııllmmaassıı  HHüüccrree iiççii pprrootteeaazzllaarrıınn ((kkaassppaazz)) aakkttiivvaassyyoonnuu  HHüüccrree iiççii mmoorrffoolloojjiikk vvee bbiiyyookkiimmyyaassaall ddeeğğiişşiimmlleerr  FFaaggoossiittoozz
  19. 19. AAppooppttoottiikk hhüüccrree ööllüümmüünnüünn ffaazzllaarrıı LLaatteenntt AAccttiivvaattiioonn PPrrooppaaggaattiioonn EExxeeccuuttiioonn IINN pphhoosshhaattiiddyyllsseerriinnee CCeelllluullaarr AAppooppttoossiiss PPrrooppaaggaattiioonn SSuubbssttrraattee OOUUTT aabbnn.. ttrriiggggeerr CClleeaavveeggee CCaassppaassee aaccttiivvaattiioonn CCyyttoocchhrroommee CC rreelleeaassee BBccll--22 CChheecckkppooiinntt
  20. 20. IInndduucceerr IInndduucceerr IInndduucceerr 11 22 33 IInndduuccttiioonn pphhaassee PPrriivvaattee ppaatthhwwaayyss EEffffeeccttoorr pphhaassee CCeennttrraall eexxeeccuuttiioonneerr PPooiinntt ooff nnoo rreettuurrnn DDeeggrraaddaattiioonn CCoommmmoonn ppaatthhwwaayy pphhaassee MMaanniiffeessttaattiioonnss ooff aappooppttoossiiss
  21. 21. APOPTOZİSTE SİNYAL ULAŞIM YOLLARI g--iirrrraaddiiaattiioonn pp5533 IIRRFF--11 KKaassppaazz RROOSS aaiilleessii AAppooppttoozz pprrootteeaazzllaarrıı BBccll--22 aaiilleessii IIssıı şşookkuu FFaass GGrroowwtthh ffaaccttoorr aazzaallmmaassıı
  22. 22. AAppooppttoossiiss’’iinn BBaaşşllaattııllmmaassıı ((SSiinnyyaall ÜÜrreettiimmii))  HHüüccrree DDıışşıı SSiinnyyaalllleerr  ÇÇeevvrreesseell yyaaşşaamm ssiinnyyaalllleerriinniinn vvee bbüüyyüümmee ffaakkttöörrlleerriinniinn yyeetteerrssiizzlliiğğii  ÖÖllüümm rreesseeppttöörrlleerriinniinn aakkttiivvaassyyoonnuu  FFAASS –– FFAASS LLiiggaanndd aarraaccııllıı aappooppttoossiiss  TTNNFF aarraaccııllıı aappooppttoossiiss  SSiittoottookkssiikk TT lleennffoossiitt aarraaccııllıı aappooppttoossiiss  DDıışş eettmmeennlleerr ((İİsskkeemmii,, ttookkssiinnlleerr,, rraaddyyaassyyoonn))  HHüüccrree İİççii SSiinnyyaalllleerr  DDNNAA HHaassaarrıı  HHüüccrree iiççii CCaa++++ ddüüzzeeyyii aarrttıışşıı  HHüüccrree iiççii ppHH aazzaallıışşıı  MMeettaabboolliikk vvee//vveeyyaa hhüüccrree ssiikkllüüss bboozzuukklluukkllaarrıı
  23. 23. Apoptosis’in Başlatılması (Ölüm Reseptörleri)
  24. 24. Apoptosis’in Başlatılması (Hücre içi Ca++ ve Apoptosis)
  25. 25. Mit-permeabilite H içi Ca ++ artımı antioksidanlar Bak/Bax dış membranda yer alır, aktivasyonu cyt c salar, cyt c ise Apaf-1’in ATP varlığında caspase-9’a bağlanmasını sağlar Smac/DIABLO IAP’I inhibe ederek Apoptozise yol açar AİF (A inducing factor) etki mekanizması araştırılmaktadır
  26. 26. İç (mitokondri) ve dış (DR) apopitotik sinyal yolları. İki sistem arasında etkileşim vardır.
  27. 27. KKaassppaazz SSiisstteemmiinniinn AAkkttiivvaassyyoonnuu CCyysstteeiinn--ccoonnttaaiinniinngg AASSPPaarrttaattee ssppeessiiffiicc PPrrootteeAASSEEss İç ve dış sinyaller ile kaspaz kaskadı aktive olur.
  28. 28. KASPAZLAR: IICCEE//CCeedd--33 BBEENNZZEERRİİ PPRROOTTEEAAZZLLAARR KKAASSPPAAZZ DDİİĞĞEERR AADDLLAARRII KKaassppaazz 11 IICCEE KKaassppaazz 22 IICCHH--11 KKaassppaazz 33 AAppooppaaiinn,, CCPPPP3322,, YYaammaa KKaassppaazz 44 IICCEE((rreell))IIII,,TTXX,, IICCHH--22 KKaassppaazz 55 IICCEE((rreell))IIII,, TTYY KKaassppaazz 66 MMcchh22 KKaassppaazz 77 MMcchh33,, IICCEE--LLAAPP 33,, CCMMHH--11 KKaassppaazz 88 FFLLIICCEE 11,, MMAACCHH,, MMcchh55 KKaassppaazz 88 IICCEE--LLAAPP 66,, MMcchh66 KKaassppaazz 1100 FFLLIICCEE 22,, MMcchh44
  29. 29. Kaspaz Sisteminin Aktivasyonu (Kaspazlar) YAPISAL  Kinazlar PARP, DNA-PK, PKC, PITSLREKinaz  Hücre iskeleti proteinler Aktin, Fodrin, Gas-2, Lamin, U1snRNP FONKSİYONEL  Kaspaz -1,- 4,- 5 Lenfokin üretiminden sorumlu  Kaspaz - 3, - 7 Çeşitli hücresel proteinleri kırar  Kaspaz - 8, - 9 İkinci grup kaspazları aktive eder
  30. 30. AAppooppttoottiikk yyoollllaarr vvee eeffeekkttöörrlleerrii MMeemmeellii hhüüccrreelleerrddee iikkii aappooppttoottiikk yyooll mmeevvccuuttttuurr..  ÖÖllüümm rreesseeppttöörrlleerrii yyoolluu  FFaassLL vvee TTNNFF rreesseeppttöörrlleerree bbaağğllaannıırr vvee kkaassppaazz--88’’ii aakkttiivvee eeddeerr..  MMiittookkoonnddrriiyyaall yyooll  SSiittookkrroomm cc’’nniinn ssttoozzoollee ssaallıınnıımmıı iillee ssoonnuuççllaann bbiirr ssiinnyyaall yyaaddaa hhüüccrree iiççii ddeeğğiişşiimm iillee bbaaşşllaarr.. SSiittookkrroomm cc AAppaaff--11’’ii vvee pprrookkaassppaazz-- 99’’uu bbaağğllaarr aappppttoozzoomm oolluuşşttuurraarraakk kkaassppaazz--99’’uunn aakkttiivvaassyyoonnuunnuu ssaağğllaarr.. BBccll--22 aappooppttoossiiss’’ii mmiittookkoonnddrriiddeenn ssiittookkrroomm cc’’nniinn ssaallıınnıımmıınnıı eennggeelllleeyyeerreekk aappooppttoossiiss’’ii öönnlleemmeekktteeddiirr..
  31. 31. Memeli Hücresindeki Major Apoptotik Yollar Ölüm Resreptörleri Yolu Mitokondriyal Yol Apaf -1 Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770. Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267. FasL Caspase 3 Fas/Apo1 /CD95 D D D D FADD Procaspase 8 DISC Caspase 8 BID oksidanlar seramid diğerleri D Bcl-2 Cytochrome c dATP Procaspase 9 dATP Apaf -1 Caspase 9 Procaspase 3 apoptozom DNA hasarı Hücresel Hedefler
  32. 32. AAkkttiivvee kkaassppaazz--99 KKaassppaazz kkaasskkaaddıı AAPPOOPPTTOOZZ Mitokondria D Y Bcl-2 Ced-9 Bcl-2 pro- kaspaz pro-Ced-3 ? Ced-4 cyt c cyt c AIF AIF Bcl-2 ? ? Apaf-1 pro- kaspaz e-9 dATP APOPTOZ DY los s ROLES OF BCL-2 ON MITOCHONDRIA IN PREVENTING APOPTOSIS
  33. 33. DDeeğğiişşiikk ööllüümm ssttiimmuulluussuu ssiittooppllaazzmmaa ((ttrraannssccrriippttiioonn ffaaccttoorr ??,, kkiinnaazzllaarr ??)) SSMMNN BBaagg--11 ?? BBccll--22 cyt c AIF ? AAIIFF kkaassppaazz ccyytt cc kkaasskkaaddıı aakkttiinn,, GGaass 22 ?? PPaakk 22,, ggeellssoolliinn MMEEKKKK--11,, eettcc.. ffaakkttöörr XX ?? IICCAADD,, CCAADD AAkkttiivvee SSiittooppllaazzmmiikk ddeeğğiişşiikklliikklleerr NNuukklleeeerr CCAADD nnüükklleeuuss ddeeğğiişşiikklliikk DDNNAA ffrraaggmmeennttaassyyoonnuu SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAY FOR APOPTOSIS
  34. 34. ÖÖLLÜÜMM ÖÖPPÜÜCCÜÜĞĞÜÜ CTL GrB GrB-R GrB PRO-KASPAZ 10 KASPAZ 10 PRO-KASPAZ 3 KASPAZ 3 PRO-KASPAZ 7 (4, 5, 6, 9) HÜCRESEL PROTEOLİZ SİTOZOL NUKLEUS PARP LAMİN DNA-PK ENDONÜKLEAZ Cyt c
  35. 35. ÖÖLLÜÜMM ÖÖPPÜÜCCÜÜĞĞÜÜ FasL Fas Ölüm domain proteinleri PRO-KASPAZ 8 KASPAZ 8 PRO-KASPAZ 3 KASPAZ 3 PRO-KASPAZ 7 (4, 5, 6, 9) HÜCRESEL PROTEOLİZ SİTOZOL NUKLEUS Cyt c PARP LAMİN DNA-PK ENDONÜKLEAZ
  36. 36. ÖÖLLÜÜMM ÖÖPPÜÜCCÜÜĞĞÜÜ TNF TNF-R Ölüm domain proteinleri PRO-KASPAZ 2 KASPAZ 2 PRO-KASPAZ 3 KASPAZ 3 PRO-KASPAZ 7 (4, 5, 6, 9) HÜCRESEL PROTEOLİZ SİTOZOL NUKLEUS Cyt c PARP LAMİN DNA-PK ENDONÜKLEAZ
  37. 37. Dış apoptotik yol H yüzeyinde oluşan DR lar ile olur. DED ve DD reseptör signal kompleksi olup DİSC denir CD95 ve TNFR-1 yüzey sitokin reseptörleri olup spesifik ligandlar veya agonist antikorları ile apoptozis başlatır. DR
  38. 38. FasL Fas FADD DD TRADD FADD TNF-a TNFR1 DED FLICE FLICE Ölüm sinyal kompleksinin oluşumu Aktive FLICE Kaspazların ayrılması ve aktivasyonu APOPTOZİS APOPTOTIC SIGNALLING BY DEATH RECEPTORS
  39. 39. TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand  TNF ailesi molekülü olan TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand)’in hem hücre membranına bağlı hem de çözünebilir formunun birçok kanser türünde ve otoimmün hastalıklarda ölüm reseptörleri aracılığıyla apoptozisi indüklediği bildirilmiştir.
  40. 40. DİĞER KASPAZLAR ? KASPAZ-8 / 10 HÜCRE YÜZEYİ PROKASPAZ-3 KASPAZ-3 PARP KLİVAJI, DNA DEGRADASYONU HÜCRE ÖLÜMÜ PROKASPAZ-8 / 10 FADD?, TRADD? TRAIL-R1/R2 FLIP FLIP TRAIL-R ARACILIKLI HÜCRE ÖLÜMÜ YOLAĞI
  41. 41.  Çözünebilir TRAIL (sTRAIL), apoptozisin göstergesi olan bir serum markırı olarak da kullanılmaktadır.  Bununla birlikte, TRAIL ile yapılan klinik faz II ve III çalışmalarda, TRAIL ile kombine anti-anjiyogenik ajan uygulamasının, bu ajanların sitotoksik etkilerini arttırdığı gözlemlenmiştir.
  42. 42. FasR/TNF TCR Sitokin azlığı Steroidler Genotoksik hasar Hücre ölüm sinyapli53 E1 Myc A BCL-2/BAX BCL-XL/BAX BCL-2/BAK BCL-XL/BAK ? Hücre ölüm regülatörleri BAX/BAX BAK ? BAD E1B19K Hücre ölüm effektörleri ICE, ICH-1, NEDD2, CPP32, YAMA, APOPAIN ICE ailesi substratları PARP, ? PCD crm A p35
  43. 43. AAppooppttoossiiss TNF Hücre Ölümü FasL Fas TNF-R1 TRADD FADD Mitokondri Cyt c Cas8 Caseff Protein yıkımı DNase
  44. 44. ÖZET
  45. 45. Fagosit Apoptosis ve Fagositoz Apoptotik Hücre RAC-1 DOCK 180 CRKII C1q Bağlanma bölgesi Bridge ELMO C1q C1q Reseptöerleri İçine alma için hücre iskeleti ile ilgili reseptörler PS Phosphatidyl-serine Reseptörleri Çöpçü Reseptörleri ? Oksidlenmiş LDL-benzeri Bölge Fagositler apoptotik cisimciklerdeki reseptörlerden sinyali alırlar ve........ Savill, J. and Fadok, V. 2000. Nature. 407:784. Canradt, B. 2002. Nature Cell Biol. 4:E139.
  46. 46. BMC Cancer. 2012 Feb 7;12:58. doi: 10.1186/1471-2407-12-58.
  47. 47.  Kolon ve rektum kanserleri en sık görülen üçüncü kanser türü olup, hastaların beş yıllık sağ kalım süresi evre IV’te %10’un altındadır.  Son yıllarda metastatik kanserli hastaların tedavisinde VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü)’e yönelik anti-VEGF monoklonal antikoru bevacizumAb sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır.
  48. 48.  TRAIL ile yapılan klinik faz II ve III çalışmalarda, TRAIL ile kombine anti-anjiyogenik ajan uygulamasının, bu ajanların sitotoksik etkilerini arttırdığı gözlemlenmiştir.  Glioblastoma hücreleri ile yapılan bir başka çalışmada da, TRAIL’in VEGF aracılı ortaya çıkan anjiyogenezi inhibe ettiği gösterilmiştir.
  49. 49.  örneklerden ayrıştırılan serumlarda, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) yöntemi ile serum sTRAIL düzeyleri tayin edildi.  Bu değerler, yaş ve cinsiyet dağılımı eşit olan kontrol grubu ile karşılaştırıldı (n=10). Sonrasında da hastaların sağ kalım süreleri ile sTRAIL seviyeleri arasındaki değişime bakıldı.
  50. 50. Sağlıklı Kontrol Grubu (n=10) Kolon Kanserli Hasta Grubu (n=16) Yaş 51,8 55,18 Cinsiye t Erkek 8 (%80) 12 (%75) Kadın 2 (%20) 4 (%25)
  51. 51. Tedaviye Yanıt Durumu Sağ Kalım Süresi (ay) Serum sTRAIL Düzeyi (ng/ml) Sağ (n=7 kişi) Ex (n=9 kişi) 20,6 ± 0,5 9,4 ± 0,9 1,38 ± 0,10 0,92 ± 0,05 İstatiksel Analiz (İki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi) p<0,05 (p=0,0001) p<0,05 (p=0,0002)
  52. 52. Soluble TRAIL concentrations are raised in patients with systemic lupus erythematosus Ann Rheum Dis 2005;64:854–858. doi: 10.1136/ard.2004.029058 Background: Increased apoptosis may induce autoimmune conditions. Apoptosis is induced by binding of death receptor ligands, members of the tumour necrosis factor (TNF) superfamily, to their cognate receptors. The Fas–Fas ligand pathway has been studied extensively in relation to systemic lupus erythematosus (SLE). However, other death pathways are also considered important. TNF related apoptosis inducing ligand (TRAIL), another ligand of the TNF superfamily, induces apoptosis in sensitive cells. Objective: To assess soluble (s) TRAIL concentrations in sera of SLE patients. Methods: 40 SLE patients were studied (20 with active and 20 with inactive disease). Serum sTRAI concentrations were measured by a solid phase sandwich enzyme linked immunosorbent assay. Levels inSLE patients were compared with those in patients with rheumatoid arthritis (n = 20), Wegener’s granulomatosis (n = 20), and healthy controls (n = 20).
  53. 53. Results: Mean (SEM) serum sTRAIL concentration in SLE patients (936.0 (108.2) pg/ml) was higher than in healthy controls (509.4 (33.8) pg/ml; p,0.01) or in disease control patients with rheumatoid arthritis (443.8 (36.1) pg/ml, p,0.001) or Wegener’s granulomatosis (357.1 (32.2) pg/ml; p,0.001). The mean serum sTRAIL concentration was 1010.2 (168.0) pg/ml for patients with inactive disease and 861.8 (138.7) pg/ml for those with active disease. sTRAIL values were not correlated with specific manifestations of the disease, such as leucopenia or lymphopenia, or with SLE disease activity index. Conclusions: Serum sTRAIL concentrations are increased SLE patients. This seems to be disease specific and could indicate a role for TRAIL in SLE pathophysiology.
  54. 54. DUZENSIZLIĞIN DUZENI- KAOS TEOREMI
  55. 55. SSOONNUUÇÇ::EEĞĞİİTTİİMM ŞŞAARRTT

×