Amanda Consulin Amorim
José Claudio Klier Monteiro Filho
Campinas, 2015
Orientador: Prof. Dr. Eduardo Tanoue da Penha
Banc...
 REVISÕES PUBLICADAS POR
ANO
 CITAÇÕES EM CADA ANO
Evolução das publicações ao longo dos últimos 4 anos no banco de dado...
As bactérias são seres unicelulares presentes há bilhões de anos na terra, porém sua descoberta
pelos humanos só foi feita...
 Demonstrar o mecanismo de resistência das diversas espécies de
bactérias;
 Reconhecer o arsenal terapêutico contra tais...
 Prescrição empírica do antibiótico
sem prévio antibiograma
 Falta de adesão ao tratamento
 Ejeção de gotículas de anti...
Beta lactâmicos Aminoglicosídeos Tetraciclinas Polimixinas
Daptomicina Quinolonas Vancomicina Teixobactina
Mecanismo de ação
Inibição da síntese de parede
celular bacteriana que,
através da tensão anelar, liga
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Resistência
 Alteração da composição da parede
 Dificuldade de penetração do fármaco à
bactéria por ↓ disponibilidade
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As tetraciclinas são antibióticos policetídicos
bacteriostáticos de amplo espectro e eficazes frente a
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Tema: Estratégias moleculares para combate à resistência bacteriana

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Apresentação: Estrategias moleculares para combate à resistência bacteriana

  1. 1. Amanda Consulin Amorim José Claudio Klier Monteiro Filho Campinas, 2015 Orientador: Prof. Dr. Eduardo Tanoue da Penha Banca: Profa. Ms. Michelle Carneiro Polli Parise
  2. 2.  REVISÕES PUBLICADAS POR ANO  CITAÇÕES EM CADA ANO Evolução das publicações ao longo dos últimos 4 anos no banco de dados do ISI (Web of Science®), com o termo “drug resistance bacteria”
  3. 3. As bactérias são seres unicelulares presentes há bilhões de anos na terra, porém sua descoberta pelos humanos só foi feita mais tarde. Seguindo a linha de descobrimento das bactérias e os antibióticos temos: 1590 - Descobrimento do microscópio 1670 - Bactérias descobertas por Van Leuweenhoek Até meados do séc. XIX – Início da hipótese de que bactérias são causadores de infecções 1882 - Robert Koch: Postulados 1910 - Paul Ehrlich: salvarsan 1928 – Alexander Flemming: P. notatum 1940 – Conhecimento sobre a resistência  Resistência evoluindo  Desenvolvimento de novos antibióticos  Requer muitos recursos financeiros e técnicos
  4. 4.  Demonstrar o mecanismo de resistência das diversas espécies de bactérias;  Reconhecer o arsenal terapêutico contra tais agentes etiológicos, assim como explicar sua inefetividade na época atual;  Discutir possíveis novas estratégias terapêuticas moleculares para combater a resistência bacteriana;
  5. 5.  Prescrição empírica do antibiótico sem prévio antibiograma  Falta de adesão ao tratamento  Ejeção de gotículas de antibiótico ao meio  Mutação cromossômica  Transpósons,  Integrons,  Propagação de plasmídios
  6. 6. Beta lactâmicos Aminoglicosídeos Tetraciclinas Polimixinas Daptomicina Quinolonas Vancomicina Teixobactina
  7. 7. Mecanismo de ação Inibição da síntese de parede celular bacteriana que, através da tensão anelar, liga a molécula com a transpeptidase. Primeira classe de antibióticos a ser descoberta. A partir dela surgiu o conceito de que produtos de origem microbiana poderiam vir a ser úteis contra infecções. Fonte: GUIMARÃES, D. O., MOMESSO, L. S., PUPO, M. T., 2010
  8. 8. Resistência  Alteração da composição da parede  Dificuldade de penetração do fármaco à bactéria por ↓ disponibilidade  Degradação pela enzima beta lactamase (sintetizada pela bactéria) Solução  Redução da afinidade por outros componentes de parede  Outras vias de administração (não via oral)  Inserção de grupo volumoso à cadeia lateral (impedimento estérico) Disponível em: http://qnint.sbq.org.br/novo/index.php?hash=tema.63
  9. 9. Classe desenvolvida para superar problemas como a instabilidade em meio ácido das penicilinas. Apresenta modificações que as classificam em 4 gerações Mecanismo de ação e Resistência Idêntico ao das penicilinas Solução  Redução da afinidade por outros componentes de parede  Inserção de grupo volumoso à cadeia lateral (impedimento estérico) Diferença Resistência em meio ácido Fonte: LAZO, J. S.; BRUNTEN, L. L.; PARKER K. L., 2010
  10. 10. Apresenta em sua estrutura aminoaçúcares e ação melhorada em pH alcalino Mecanismo  Inibe tradução do RNAm a nível ribossomal  Fácil permeação ao interior da célula Resistência  Inativação enzimática  Moléculas menos carregadas não passam membrana Solução  Aumentar a concentração do fármaco (dose)  Associação com penicilinas, causando sinergismo Fonte: Shutterstock
  11. 11. As tetraciclinas são antibióticos policetídicos bacteriostáticos de amplo espectro e eficazes frente a diversas bactérias aeróbicas e anaeróbicas Gram positivo e Gram negativo. Mecanismo  Inibe a síntese protéica na fração 30S do ribossomo  Permeia facilmente a membrana celular Resistência  Diminuição de concentração plasmático do antibiótico (redução de influxo)  Síntese de proteína de proteção ribossômica  Inativação enzimática Solução  Inibição da bomba de efluxo através de derivado semissintético (Tigeciclina) Fonte: LAZO, J. S.; BRUNTEN, L. L.; PARKER K. L., 2010
  12. 12. As polimixinas são antibióticos descobertos em 1947 e usados até 1960. São compostos por cadeias de ácidos graxos ligados a anéis polipeptídicos catiônicos, com oito a dez aminoácidos. Mecanismo de ação  Remoção de Ca+ e Mg da parede celular (Aumentando permeabilidade de membrana) Resistência  Ativação de sistema genético de resistência  Alteração da composição do LPS de parede Solução  Desconhecido Fonte: FOX, A., 2015
  13. 13.  Primeira molécula de uso clínico da família dos lipopeptideos cíclicos  Descoberta e testada em 1985  Por apresentar grande incidência de miopatia, não prosseguiram com estudos Mecanismo de ação Cria canais de potássio na membrana, mas dependente das concentrações fisiológicas de Ca² para polimerizar
  14. 14. Resistência  Raramente se observa resistência frente à daptomicina  Cepas S. aureus e Enterococcus spp. Possuem mutações gênicas Modificações das bactérias  Aumento da carga positiva de superfície  Alteração da composição de ácidos graxos da membrana  Aumento de carotenoides em membranas  rigidez  Combinação de fatores
  15. 15.  Descoberto há cerca de 50 anos atrás  Síntese da cloroquina – aplicação frente a bactéria Gram negativa  Alterações moleculares na Cloroquina → Ácido Nalidixico  Aplicação: Infecções urinárias causadas por E. coli e outras bactérias Gram negativas  1980: Substituição na 6ª posição do anel quinolônico por flúor e a sétima posição com um grupo amina heterocíclico Fonte: GUIMARÃES, D. O., MOMESSO, L. S., PUPO, M. T., 2010
  16. 16. Resistência Mutação genética da topoisomerase; resistência transmitida por plasmídeos, mutações responsáveis pelo efluxo da droga Mecanismo de ação  Aumento do número de clivagens feitas pelas enzimas ao DNA Venenos à topoisomerase  Ligação com as frações soltas de DNA e inibição do acesso das enzimas de catálise ao DNA
  17. 17.  Antibiótico tricíclico glicopeptídico  Atividade contra Gram positiva e pouca atividade contra Gram negativa  1950: Primeira linha de tratamento contra S. aureus (MRSA)  1990: Tratamento alternativo às penicilinas Mecanismo de ação Inibição da síntese de peptidoglicanos, por ligar-se no lipídio II Fonte: GUIMARÃES D.O., MOMESSMO L.S., PUPO M.T., 2010
  18. 18. O mais novo antibiotico a ser elucidado Identificação e isolamento: Novo método de cultivo de bactérias que permite o desenvolvimento em condições normais Elephteria produziu a Teixobactina Atividade  Excelente atividade contra Gram positivo ( C. difficile, B. anthracis)  Atividade intermédia contra S. aureus (VRSA)  Atividade superior à Vancomicina em matar populações em fase exponencial de S. aureus (MRSA) ESSE ANTIBIÓTICO ATUA SOMENTE PARA GRAM POSITIVO, ENQUANTO QUE A MAIOR PARTE DAS BACTÉRIAS RESISTENTES AOS ANTIBIOTICOS SÃO GRAM NEGATIVAS Fonte: LING, L.L. et al., 2015
  19. 19. Mecanismo de ação Inibição da síntese de peptidoglicanos. Resistência  Atuação no mesmo sitio que as Vancomicinas (ligação no lipídio II)  As bactérias não desenvolveram genes de resistência para este fármaco  Se a bactéria desenvolver resistência em um dos lipídios, a molécula ainda poderá ligar- se em outro lipídio Fonte: LING, L.L. et al., 2015
  20. 20. Complexação de metais à moléculas de antibióticos: aumento da potência Bacteriófagos: Supressores da resistência Dióxido de silício não particulado: Inibe a formação de biofilmes Nanotubos de carbono revestidos com prata PEGladas: boa ação contra Gram positivos e Gram negativos Tais estratégias podem vir a ser muito bem utilizadas e, se ainda combinadas, obter um resultado excelente frente ao combate a resistência antimicrobiana.
  21. 21.  Entende-se então que a necessidade de nos defendermos das bactérias nocivas à saúde, trata-se de uma disputa acirrada. A velocidade de adaptação aos antibióticos tem avançado tanto quanto o descobrimento de novas moléculas. Entretanto, isso já é de cunho genético e intrínseco destes organismos.  Tendo em vista a discussão realizada, a solução obtidas a partir da literatura nesse trabalho frente a resistência são:  Elucidar novos antibióticos  Modificar moléculas dos antibióticos existentes  Prescrição correta dos antibióticos  Conscientizar a população do uso racional de antibióticos  Aperfeiçoar os exames laboratoriais e continuar com a pesquisa dos mecanismos de defesa dos microrganismos
  22. 22. ABDELRAOUF, K.; et al. Pharmacokinetics and Renal Disposition of Polymyxin B in an Animal Model. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Journals. v.56, n.11, p.5724-5727, nov 2012. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22908162>. Acesso em: 21 de Setembro de 2015. ALDRED, K.J.; KERNS, R.J.; OSHEROFF, N. Mechanism of Quinolone Action and Resistance. Biochemistry ACS Publications. v.53, p.1565−1574, jan/fev 2014. Disponível em:<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24576155>. Acesso em: 22 de setembro de 2015. ARAOS, R.; et al. Daptomicina: características farmacológicas y aporte en el tratamiento de infecciones por cocáceas gram positivas. Revista chilena de infectologia. v.29, n.2, p.127-131, dez 2011/ fev 2012. Disponível em:<http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0716-10182012000200001&script=sci_arttext>. Acesso em 12 de março de 2015. BARREIRO, E.J., FRAGA C. A. M. Química Medicinal. As bases moleculares da ação dos fármacos. 3ª edição. São Paulo, SP; Artmed, 2015. Cap. 3, 7, p.148-150, 268-271. BISACCHI, G.S. Origins of the Quinolone Class of Antibacterials: An Expanded “Discovery Story". Journal of medicinal chemistry ACS Publications. Massachusetts - EUA, p. A-I, dez 2014. Disponível em:<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25738967>. Acesso em 22 de setembro de 2015. CHAUDHARI, A.A.; et al. Novel pegylated silver coated carbon nanotubes kill Salmonella but they are non-toxic to eukariotic cells. Journal os nanobiotechnology. v.13, n.23, p.1-17, mar 2015. Disponível em:<http://www.jnanobiotechnology.com/content/13/1/23>. Acesso em: 12 de março de 2015.

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