Heterocíclicos

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Compostos orgânicos heterocíclios,caracterização,introdução e aplicações.

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Heterocíclicos

  1. 1. COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS 1)Nomenclatura e exemplos Compostos heterocíclicos são compostos cíclicos contendo, no anel, um ou mais átomosdiferentes do carbono. Normalmente, os heteroátomos mais comuns são o nitrogênio, o oxigênio e oenxofre. Na verdade, só consideramos como verdadeiros compostos heterocíclicos aqueles que possuemanéis estáveis. Deste modo, excluímos compostos como, por exemplo, epóxidos e anidridos cíclicos,pois estes compostos sofrem facilmente a ruptura do anel, dando reações que mais se assemelham àsreações dos compostos acíclicos. Não há nenhuma regra rigorosa para a nomenclatura dos heterocíclicos. A maioria deles temnomes particulares.Alguns exemplos importantes: 69
  2. 2. 2)A estabilidade dos compostos heterocíclicos Os heterocíclicos mais interessantes e mais importantes são os que possuem caráter aromático. Osheterocíclicos aromáticos mais simples são o pirrol, o furano e o tiofeno (veja acima), de anéispentagonais. A estabilidade destes compostos é explicada da mesma forma que no anel benzênico,através das suas estruturas de ressonância, que conferem grande estabilidade química ao composto. Em geral, os heterocíclicos aromáticos dão preferência a reações de substituição eletrofílica:nitração, sulfonação, halogenação, adições de Friedel-Crafts etc, que mantêm a integridade do anelaromático. Os calores de combustão destes compostos indicam uma energia de estabilização deressonância de 22-28 kcal/mol, um pouco menor do que a do benzeno (36 kcal/mol), porém, muitomaior do que a maioria dos dienos conjugados (3 kcal/mol). A representação dos anéis heterocíclicosaromáticos devem ser representadas, como no benzeno, por um círculo inscrito no anel, indicando aressonância. Comparativamente, quanto à estabilidade do anel a ao caráter aromático, podemos dizerque: tiofeno >> pirrol >> furano. 3)Principais ocorrências dos compostos heterocíclicos Os anéis heterocíclicos são importantes, pois aparecem frequentemente em produtos naturais,como açúcares, hemoglobina, clorofila, vitaminas e alcalóides (cafeína, cocaína, estriquinina etc). Anéisheterocíclicos existem também em medicamentos sintéticos, como os antibióticos (penicilina, amicetina,eritromicina etc) • O furano aparece na no alcatrão de madeira (pinheiro); o tiofeno e o pirrol existem no alcatrão de hulha • O anel da pirrolidina aparece na cocaína e na atropina • O anel do indol é o núcleo central do triptofano, um aminoácido essencial, e em certos hormônios • A estrutura da purina aparece na cafeína, no ácido úrico e na adenosina (uma base nitrogenada existente nos ácidos nucléicos) • A piridina aparece no alcatrão de hulha e na fumaça de cigarro, em decorrência da decomposição da nicotina • A piridina, quando reduzida, origina a piperidina, cujo núcleo encontra-se na cocaína e na piperina (alcalóide de pimenta branca) • O núcleo da pirimidina aparece em bases nitrogenadas existentes nos ácidos nucléicos • O núcleo do benzopirano aparece em corantes de folhas, flores e frutos • A quinolina existe no alcatrão de hulha e seu núcleo aparece também na quinina. 70
  3. 3. • A isoquinolina ocorre no alcatrão de hulha e seu núcleo aparece na morfina e na papaverina • O núcleo do imidazol aparece na histamina (substância responsável por muitas reações alérgicas) 4- Algumas aplicações dos compostos heterocíclicos • O furano, por hidrogenação, produz o tetrahidrofurano, usado como solvente. • A hidrólise do furano produz o furfural (um aldeído), usado na fabricação de plásticos e também como solvente para remover impurezas de óleos lubrificantes. • O pirrol é utilizado para fabricação de polímeros de cor vermelha • O indol tem odor agradável e serve à fabricação de perfumes, mas sua grande importância reside no fato de servir como matéria-prima para a fabricação do índigo blue, um corante azul, utilizado no tingimento de tecidos. • A piridina tem um baixo caráter básico (devido ao efeito de ressonância do anel, que deslocaliza o par eletrônico do nitrogênio), mais fraco que o das aminas terciárias, e é utilizada como catalisador básico em sínteses orgânicas e para desnaturar o álcool etílico (tornar o etanol industrial impróprio para a fabricação de bebidas) • A pirimidina é usada na fabricação de certos barbituratos (medicamentos usados em sedativos e soporíficos) e certas sulfas • Alcalóides são compostos nitrogenados, em geral, heterocíclicos, de caráter básico, que são normalmente produzidos por vegetais e têm ação enérgica sobre os animais - em pequenas quantidades podem servir como medicamentos, e em doses maiores são tóxicos. Quase todos os alcalóides são substâncias sólidas, de sabor amargo. A classificação mais aceita para os alcalóides é aquela que os agrupa de acordo com o núcleo da qual derivam. Os principais grupos de alcalóides são: Coniina - Encontrada na cicuta, é um dos poucos alcalóides que se apresenta sob a forma líquida.É um veneno fortíssimo. Piperina - Principal alcalóide da pimenta negra. A toxidez dessa substância é relativamente baixaem relação à dos demais alcalóides. Nicotina - Principal alcalóide do tabaco, podendo alcançar 4 a 5% da folha seca. O produto puro éum líquido incolor. É um veneno muito violento. Por oxidação pelo dicromato de potássio, dá origem aoácido nicotínico, que é uma das vitaminas do complexo B. 71
  4. 4. • Alcalóides relacionados com a quinolina: Quinina - É um pó branco pouco solúvel em água, mas forma sais solúveis, sendo utilizada sobesta forma. Cinconina - É muito semelhante à quinina em sua estrutura química. Diferencia-se dela porque,em lugar de um grupamento OCH3, apresenta um átomo de hidrogênio. Estricnina - Em pequenas doses, a estricnina é utilizada como tônico. Em doses elevadas, porém,pode causar a morte. • Alcalóides relacionados com a isoquinolina: Morfina - É um sedativo de grande potência e largamente empregado como tal. Por causardependência, seu emprego é extremamente controlado. Codeína e Heroína - São também utilizados como narcóticos analgésicos. 72
  5. 5. 4)Nomenclatura 73
  6. 6. 5)Classificação Os compostos heterocíclicos podem ser classificados como aromáticos e não aromáticos. Para oscompostos aromáticos devemos nos lembrar da Regra de Hückel: a aromaticidade é observada emsistemas cíclicos conjugados contendo 4n+2 elétrons π. A aromaticidade será discutida a seguir deforma mais detalhada para anéis de cinco e seis membros, os mais comuns para os compostosheterocíclicos.6.a- Heterociclos de cinco átomos Os compostos heterocíclicos de 5 membros como o pirrol, que parece ter somente 4 elétrons π,são problemáticos quando se pensa na regra de Hückel.Comparação com homociclos aromáticos • Pela aromaticidade: química do benzeno • Pela eletronegatividade: química do benzeno substituído por um doador de elétrons (N, O, S) • Pela presença do heteroátomo: reações próprias (basicidade, acidez)Comparação com homociclos aromáticos As estruturas de ressonância: Devido a maior densidade eletrônica no anel, este tipo de heterocíclico é chamado de rico emelétrons ou π-excessivo. Seu caráter aromático deriva da participação do par de elétrons não 74
  7. 7. compartilhado do heteroátomo. O sexteto aromático fica completo como podemos ver nos orbitaismostrados a seguir.Orbitais, elétrons e posições reativas:Influência do tipo de heteroátomo no caráter aromático dos heterociclos de 5 membros Decréscimo da energia de estabilização aromática As posições reativas:As posições reativas e os respectivos ataques de espécies eletrofílicas ou nucleofílicas:Lembrando que E+ refere-se a um ataque de uma espécie eletrofílica e Nu- ao ataque de uma espécienucleofílica 75
  8. 8. 6)Síntese de pirrol, furano e tiofenoSíntese de Knorr (Pirrol)Síntese de Paal-Knorr 76
  9. 9. 7)Reações de Pirrol, Furano e TiofenoCaráter básico e ácidoPirrol é muito pouco básico. A protonação ocorre no carbono alfa! Por que a protonação ocorre nocarbono alfa? Polimerização do pirrol2- Caráter ácidoReações frente a eletrófilos (Substituição Eletrofílica Heteroaromática) – Ataque preferencial na posição2 ou alfa, conforme pode ser visto no ataque de um eletrófilo nas respectivas posições α e β. 77
  10. 10. Substituição Eletrofílica Heteroaromática: Posição α preferencialmente à posição βOrdem de reatividade frente a eletrófilos: Pirrol > furano > tiofeno > BenzenoExemplos de reações de SEHetAr. Como o pirrol é muito reativo em meio ácido, este polimerizafacilmente nas condições mostradas a seguir: 78
  11. 11. Para que o pirrol não polimerize, ele deve sofrer reação com nitrato de acetila. Ocorre a formação deuma mistura de 2-nitropirrol e 3-nitropirrol na proporção de 4:1.O agente nitrante (nitrato de acetila) é preparado a partir de uma mistura de ácido nítrico fumegante eanidrido acético: HNO3 + Ac2O AcONO2 + AcOHQuebra do furano em condições fortemente ácidas também ocorre:E aqui também ocorre a preparação a partir do nitrato de acetila, com temperatura de -5oC e tratamentoposterior com piridina: AcO NO2 piridi na o O - 5 C AcO O NO2 O NO2 Os tiofenos também apresentam resultados satisfatórios na reação com nitrato de acetila, numaproporção de 6:1 do derivado substituído na posição 2 em relação à substituição na posição 3.7.1)Halogenações • Pirrol: Sofre halogenação tão facilmente que se não forem usadas condições controladas, somente são isolados Tetra-halo-pirróis. Cl Cl S O2 C l 2 S O2 C l 2 N Cl Et 2O N Et 2O Cl N Cl H 0oC H H 79
  12. 12. • Tiofeno: reage fortemente com Cl2 e Br2, sendo difícil a preparação de monossubstituídos I2, HNO 3 Br2, HBr 48% I o o Br S S -25 C -5 C S S O2C l 2 ∆ + Cl Cl Cl S S 43% 10% • Furano: reage fortemente com Cl2 e Br2 à temperatura ambiente, dando produtos poli- halogenados. Sob condições controladas é possível obter o 2-bromo-furano. + Br2, 0o C - + Br H H -HBr H O O Br O O O Br Br Br O7.2) Reação de Diels-AlderCaráter dieno relacionado com a aromaticidade 80
  13. 13. Furano e a reação de Diels-Alder Cicloadição 1,4 (térmico)Pirrol e a reação de Diels-Alder. Exemplo da reação do benzino com o N-metil-pirrol 81
  14. 14. 8) Heterociclos de seis membros8.1) Piridina Derivados da piridina em processos biológicosHerbicidas, fungicidas e agentes quimioterápicos. Um anel piridínico pode ser considerado como tendo dois tipos de grupos funcionais: i) um anelaromático e ii) uma imina. Como o nitrogênio é mais eletronegativo do que o carbono, ele retira elétronsdo anel tanto por efeito indutivo quanto por ressonância. A piridina pode ser considerada formalmente como derivada do benzeno pela troca de um CHpor N. Diferenças principais: 82
  15. 15. a) Não tem mais a geometria hexagonal regular perfeita devido à presença do heteroátomo. b) Troca de um H no plano do anel por um par de elétrons não comparilhado. c) Existência de forte dipolo permanentePodemos escrever para a piridina as seguintes estruturas de ressonância:Na piridina os efeitos indutivo e mesomérico atuam no mesmo sentido: há um dipolo permanente nosentido do nitrogênio. A piridina e heterociclos semelhantes são chamados pobres em elétrons ou -deficientes. 2,2 D 1,2 D N N HAs posições relativas, referentes a ataques de espécies nucleofílicas e eletrofílicas:Caráter básico 83
  16. 16. 8.2)Reações da piridinaa) Substituição Eletrofílica Hetroaromática Piridina sofre reações de substituição eletrofílica hetroaromática somente em condiçõesextremas, tendo um comportamento parecido com um anel benzênico contendo grupos retiradores deelétrons. Assim, reações de acilação de Friedel-Crafts não ocorrem com piridinas. Piridina é pobre emelétrons.Reação de halogenação:Os N-óxidos de piridina são uma alternativa para reações de Substituição Eletrofílica Heteroaromáticaem anés piridínicos.N-óxido de piridina e as estruturas de ressonância: 84
  17. 17. N-óxido de piridina: as posições reativas frente à eletrófilos (alternativa para reação de SEAr parapiridinas)Remoção do óxido com PCl3:Aplicações de reações de N-óxido piridina: reações com eletrófilosMais dois exemplos:Desta forma, é possível introduzir um eletrófilo no anel piridínico nas posições 2 ou 4 através de um N-óxido piridina e posteriormente remover o oxigênio utilizando PCl3 85
  18. 18. b)Reação pelo Nitrogênio do anelPiridinas devido ao seu caráter básico reagem com ácidos formando sais de piridínio.Reage também com eletrófilos, como no exemplo da alquilação de aminasReação com eletrófilos:Piridina como transportador de eletrófilos:c) Reações com Reagentes NucleofílicosPiridinas sofrem reações frente à nucleófilos (reações de substituição nucleofílica) mais facilmente queos benzenos derivados, nas posições indicadas a seguir. 86
  19. 19. Um bom exemplo é a aminação da piridina com amideto de sódio em amônia que forma o 2-amino-piridina num rendimento de aproximadamente 70% (Reação de Chichibabin), conforme detalhado aseguir.Mecanismo (Adição/Eliminação):Sofre também reação de alquilação com alquil ou aril lítio: 87
  20. 20. Piridinas sofrem reações de substituição nucleofílica Heteroaromática, principalmente as halopiridinas.Halogênios como substituintes nas posições 2 e 4 (α e γ respectivamente) são deslocados de maneirarelativamente fácil por vários nucleófilos via mecanismo de adição-eliminação.d) Reação com agentes oxidantesReação de oxidação das alquilpiridinas. Este mesmo processo oxidativo também pode ser feitoutilizando-se permanganato de potássio, e posterior acidificação do meio.e) Reação com agentes redutoresReações com agentes redutores. As piridinas são muito mais facilmente reduzidas do que os benzenos.Como por exemplo, a redução com catalisadores como platina ou níquel de RaneyOu com hidretos metálicos: 88
  21. 21. 9)Resumo das principais estruturas dos compostos heterocíclicos 89
  22. 22. 10)Exercícios sobre Compostos Heterocíclicos10.1)Qual é o nome dos seguintes compostos? Me CH2CH2CH3 a) b) c) Me O Br N CO2H CH 2CH3 N CH3 CONH2 Br CH3 d) e) f) N Br N O CH2CH3 g) h) N N CO2H CH3 H10.2)Por que a anilina (PhNH2 , Kb = 4,2 x 10-10) é menos básica do que a piridina (Kb = 2,3 x 10-9) ?10.3)Quais os produtos das seguintes reações? a) + HCl c) + CH 3I N N H b) + CH 3I N10.4)Mostre o produto principal das reações abaixo: CH 3CONO 2 Ac 2O/BF 3a) b) O O + _ PhN 2 Cl Br 2 c) d) N S PhH H 90
  23. 23. 10.5) Mostre os produtos de mononitração dos seguintes compostos: NO2 OMe a) b) c) d) N S N OMe CH3 S OMe H H10.6) Mostre os produtos das reações da piridina com os seguintes reagentes: a) Br2/300°C b) 1)KNO3/H2SO4 2)KOH c) H2SO4 (350°C) d) MeCOCl/AlCl310.7) Qual é o produto das seguintes reações? _ _ OEt NH 2 a) b) N Cl N10.8) Complete a seqüência reacional: PhCH 2Cl + K ? ? N H 91

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