O slideshow foi denunciado.
Utilizamos seu perfil e dados de atividades no LinkedIn para personalizar e exibir anúncios mais relevantes. Altere suas preferências de anúncios quando desejar.



Presented by Puttatida Chetwong, MD.

February 19, 2021

  • Seja o primeiro a comentar

  • Seja a primeira pessoa a gostar disto


  1. 1. Puttatida Chetwong 19‐Feb‐2021
  2. 2. Introduction • Mastocytosis is defined by abnormal clonal mast cell  expansion and accumulation in various tissues, such as the  bone marrow and skin. • Disease prevalence ‐ approximately 1 per 10,000 • More frequently reported in Caucasians • Male to female 1:1 to 1:3 • May occur at any age, or present at birth • Familial occurrence is unusual Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  3. 3. Pathogenesis and Etiology
  4. 4. Mast Cell • Human mast cells develop from a bone marrow‐derived  hematopoietic pluripotential precursor cell (CD34+, CD117+ [Kit]) • Kit – transmembrane tyrosine  kinase receptor for SCF, encoded  by protooncogene c‐Kit Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  5. 5. Stem cell factor • Cytokine that bines to CD117  • Produced by fibroblasts and epithelial cells • Obligate human mast cell growth factors • Removal of SCF leads to rapid mast cell apoptosis • Cofactors ‐ Enhance MC growth and promote survival: Nerve growth factor, IL‐3, IL‐6, IL‐9, IL‐10 ‐ Inhibit MC growth and differentiation: GM‐CSF, retinoids, TGF‐β Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  6. 6. • Mature mast cells • Prominent cytoplasmic granules that contains mediators • Express FcεRI that binds Fc portion of IgE with high affinity • Do not circulate, long‐lived • Location • Found adjacent to blood vessels, under epithelial surface • Prominent in GI, respiratory tract, lymphoid tissues, skin J Histochem Cytochem. 2014 Oct;62(10):698‐738.  Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  7. 7. J Histochem Cytochem. 2014 Oct;62(10):698‐738. 
  8. 8. Etiology ‐ KIT mutation • Gain‐of‐function KIT mutation  • Most common mutation:  ‐ substitution of valine for aspartic acid (ASP 816 VAL) • Activating point mutation at codon 816 ‐ found in most adults with mastocytosis • Other mutations • V560G • D816Y, D816F, D816I, D816H • E839K‐dominant inactivating mutation – several cases of pediatric mastocytosis Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  9. 9. Etiology – Inhibition of mast cell apoptosis • FIP1L1/PDGFRA fusion gene • increased mast cells and peripheral eosinophilia and an increase in  serum tryptase levels  • PRKG2‐PDGFRB fusion gene • a rare case of systemic mastocytosis and chronic basophilic leukemia Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  10. 10. Classification
  11. 11. WHO Diagnostic Criteria for  Cutaneous and Systemic Mastocytosis Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  12. 12. Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  13. 13. “B” Findings “C” Findings Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  14. 14. Clinical Spectrum Pardanani A. Am J Hematol. 2019.
  15. 15. Clinical Presentation
  16. 16. Theoharides TC, et al. N Engl J Med. 2015.
  17. 17. Immunol Allergy Clin North Am. 2014 Feb;34(1):181‐96. 
  18. 18. Skin Involvement • Most common in children and adult: urticaria pigmentosa • Now also called maculopapular cutaneous mastocytosis (MPCM) • Observed in more than 90% of ISM patients 50% of SMAHN or ASM patients • Monomorphic variant ‐ small maculopapular lesions ‐ seen in adults • Polymorphic variant ‐ larger lesions, variable size and shape ‐ seen in children Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  19. 19. ‐ Yellowish tan to reddish brown macules or slightly raised papules ‐ Raised nodules or plaque‐like  lesions are also seen ‐ Palms, soles, face, scalp – spare ‐ Darier sign = urtication and  erythema over and around the  macules upon rubbing of the  lesion ‐ May be associated with pruritus ‐ Diagnosis by histology ‐ increase in dermal mast cells approx. 10 times that of normal skin MPCM Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  20. 20. Diffuse cutaneous mastocytosis Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  21. 21. Bullous eruption  ‐ Blisters may erupt spontaneously or in  association with infection or immunization Solitary mastocytoma ‐ Often appear before age 3 months ‐ Usually spontaneously involute  during childhood Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  22. 22. Gastrointestinal Symptoms • Almost as common as pruritus or flushing • Symptoms • Abdominal pain • Diarrhea • Nausea, vomiting • Malabsorption – 30% of patients, mild steatorrhea • Multifactorial: gastric acid hypersecretion, hypermotility,  mucosal edema • Commonly involved sites with mast cell infiltration • Colon, ileum, duodenum, stomach Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  23. 23. Muskuloskeletal Pain • Osteopenia or osteoporosis • Pathologic fractures • Back pain from vertebral compression • Superscan pattern in skeletal scintigraphy – bone marrow infiltration Pinto‐Lopes P, et al. Sao Paulo Med J. 2013.  Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  24. 24. Hepatic and Splenic Involvement • Hepatomegaly (24% of patients) and splenomegaly • Elevated ALP, SGOT, SGPT, GGT • Severe liver disease: uncommon unless aggressive disease Neuropsychiatric Abnormalities • Adults – cognitive impairment, depressive‐anxiety‐like  symptoms • Children – no specific increase in behavioral difficulties Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  25. 25. Monoclonal Mast Cell Activation Syndrome • Patients present with  • idiopathic anaphylaxis  • anaphylaxis to stinging insects • symptoms of mast cell activation without cutaneous findings • Investigation • either the KIT D816V mutation and/or CD25+ mast cells in bone marrow • lack the full diagnostic criteria for systemic mastocytosis • tryptase levels below 20 ng/mL Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  26. 26. Monoclonal Mast Cell Activation Syndrome • Treatment • Under guidelines of anaphylaxis • Follow‐up yearly • Physical examination to rule out evolving organomegaly or lymphadenopathy • Serum tryptase level  • Complete blood count to help rule out an evolving hematologic disorder Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  27. 27. Mast Cell Activation Syndrome • Diagnostic criteria: all must be met • episodic multisystem symptoms consistent with mast cell activation • appropriate response to medications targeting mast cell activation with  mediator release • an increase in a validated urinary or serum marker of mast cell activation  (e.g., tryptase) with an episode • Primary MCAS – associated with MMAS or mastocytosis • Secondary MCAS – due to IgE‐mediated allergies, physical stimuli,  drugs, other inflammatory and neoplastic disorders Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  28. 28. Pathology
  29. 29. •Urticaria pigmentosa • Increase in the number of mast cells (10‐20 fold increase) beneath  associated macules and papules • Increased number of dilated capillaries of the superficial venous  plexus • Correlate with skin lesion to distinguish from chronic urticaria •Diffuse cutaneous mastocytosis • Prominent bandlike infiltrates are observed that may be  indistinguishable from some lesions of UP/MPCM or from  mastocytomas Dermis Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  30. 30. Bone Marrow • Most common tissue to examine for a pathologic mast cell infiltrate in  mastocytosis • Immunohistochemical staining with antitryptase – method of choice  to visualize mast cells • Other stains: Wright‐Giemsa, toluidine blue • The expression of CD25 and/or CD2 in CD117 (KIT)–positive mast  cells by flow cytometry of bone marrow aspirates or by IHC analysis  of bone marrow biopsies : • most sensitive and specific method to support the diagnosis of  SM in bone marrow Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  31. 31. • CD30 • more commonly expressed in more advanced forms of mastosytosis • CD123 • α‐subunit of the IL‐3 receptor • expressed on neoplastic mast cells at 100%, 61%, 57% and 0% in ASM, ISM,  SMAHN and MCL respectively Paratrabecular aggregate of spindle‐shaped mast cells. Hematopoietic marrow is hypercellular, and bone  trabeculae are slightly thickened. This patient has an aggressive form of systemic mastocytosis.  Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  32. 32. • Spleen  • Most common finding ‐ trabecular fibrotic thickening • Lymph node • Most common location ‐ paracortical mast cell infiltrate • Liver • Mast cell infiltration is more severe in patients with SMAHN or ASM • Correlates with hepatomegaly, splenomegaly, ALP and GGT levels Spleen and Liver Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  33. 33. Patient Evaluation
  34. 34. • Total serum tryptase levels should be measured in all  patients with suspected mastocytosis of any severity • If the tryptase level is elevated during a symptomatic event,  it should be measured again at least 24 hours after  symptoms resolve.  Serum mast cell tryptase Theoharides TC, et al. N Engl J Med. 2015.
  35. 35. Serum mast cell tryptase • Most frequently used surrogate marker for mastocytosis • A total tryptase level greater than 20 ng/mL  • suggests mastocytosis • is a minor criterion in the diagnosis of SM • Tryptase levels less than 20 ng/mL have been detected in patients  with CM and in those with limited SM • Higher tryptase values increase the likelihood of multiorgan  involvement Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  36. 36. • Patients with cutaneous disease  Skin biopsy to confirm cutaneous mastocytosis • Patients without skin lesions should be considered for the  diagnosis of mastocytosis if one or more of these is present • unexplained ulcer disease or malabsorption • Radiographic or technetium‐99 bone scan abnormalities • hepatomegaly, splenomegaly, lymphadenopathy • peripheral blood abnormalities • Flushing or anaphylaxis, the latter sometimes following insect stings  Bone marrow biopsy and aspiration should be considered Based on Skin Lesion Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  37. 37. Theoharides TC, et al. N Engl J Med. 2015.
  38. 38. RT‐PCR for KIT D816V mutation ‐ Peripheral blood ‐ Bone marrow (best) Theoharides TC, et al. N Engl J Med. 2015.
  39. 39. Treatment
  40. 40. Mast Cell Mediator Symptoms • H1‐receptor antagonist • H2‐receptor antagonist • Leukotriene‐receptor antagonist • Cromolyn sodium – inhibit mast cell degranulation • Ketotifen – antihistamine with mast cell stabilizer • Epinephrine IM • Methoxsalen (Psoralens) with long‐wave ultraviolet  photochemotherapy (PUVA) • Topical steroid under plastic wrap 8 h/day for 8‐12 weeks – UP, DCM Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  41. 41. GI Symptoms • Gastric acid hypersecretion – H2 antagonist, PPI • Diarrhea – anticholinergics • Severe malabsorption – oral steroid • Ascites – portacaval shunt Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  42. 42. Osteoporosis • Unrecognized in patients with milder forms ‐ DEXA scan for  evaluation • Treatment of osteoporosis • Calcium supplement • Estrogen replacement in postmenopausal women • Bisphosphonate • Treatment for bone pain • Narcotic analgesics – may potentiate mast cell degranulation • Radiotherapy • Interferon alpha‐2b Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  43. 43. Cytoreductive Therapy • Indicated in aggressive systemic mastocytosis and mast‐cell leukemia • Imatinib (tyrosine kinase inhibitor) • Approved by FDA for treatment of  ‐ chronic myelogenous leukemia ‐ KIT‐positive gastrointestinal stromal tumors ‐ aggressive forms of mastocytosis without KIT D816V mutation • Also for the treatment of patients with increased mast cells and peripheral  eosinophilia that carry the FIP1L1‐PDGFRA • Midostaurin (tyrosine kinase inhibitor) • inhibits the growth and survival of mast cells (including cells bearing KIT  D816V) as well as IgE‐dependent mast‐cell activation • approved by the FDA for treatment of patients with ASM, SMAHN, and MCL  Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  44. 44. Cytoreductive Therapy • IFN‐α2b • Improve symptoms of MC degranulation, decrease BM MC infiltration, and  ameliorate mastocytosis‐related ascites/hepatosplenomegaly, cytopenias,  skin findings, and osteoporosis • Side effects such as fever, malaise, nausea, and hypothyroidism • A significant proportion of patients will relapse within a short period of  IFN‐α treatment being discontinued • Cladribine (2‐chloro‐2‐deoxyadenosine, nucleotide analog) • Reasonable therapeutic approach in treating aggressive forms of mastocytosis that need a rapid reduction in mast cell burden • Potential toxicities include myelosuppression, lymphopenia and opportunistic  infections. Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  45. 45. Hematopoietic stem cell  transplantation • Candidates: advanced systemic mastocytosis • May provide extended survival in selected patients, particularly for  those with SMAHN Middleton's Allergy 9th edition, 2019.
  46. 46. Prognosis • Variables strongly associated with poor survival: • advanced age, weight loss, anemia, thrombocytopenia, hypoalbuminemia, and excess  bone marrow blasts • Best prognosis: CM only, ISM • For children with isolated UP  at least 50% of cases resolve by adulthood  • UP in adulthood may evolve into systemic disease • Survival time  ‐ MCL: usually less than 12 months ‐ ASM: 2 to 4 years with aggressive symptomatic management Middleton's Allergy 9th edition, 2019.