Melanomda RT nin yeri | Prof.Dr. Mustafa Esassolak Radyasyon Onkolojisi Uzmanı Baş ve Boyun Kanserleri

1. Melanomda Radyoterapinin Yeri
Dr. Mustafa Esassolak
EÜTF Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı
30/03/2017

2. Giriş
• Cilt kanserleri için RT, X ışınlarının keşfinden bu yana kullanılmaktadır.
• Malign melanom da ise tümörün biyolojisi ve cerrahi tekniklerdeki
gelişmeler RT’nin rolünü sınırlamıştır.
• Malign melanom, radyasyona dirençli kanserler arasındadır.
• Güncel literatür ile RT’nin rolü nedir? Radyodirençlilik dogması ne kadar
gerçeği yansıtmaktadır?

3. Radyasyona Direnç
• Klonojenik hücre ölüm ölçümlerine dayanan in vitro çalışmalar sonucu
gösterilmiştir.
Barranco et al. 1971; Rofstad et al. 1992
• Matematiksel model olan LQ modeli kullanmışlar.
• α: Radyasyondan kaynaklanan lethal hasar olasılığı
• β: Subletal hasaralarının birikiminden kaynaklanan lethal hasar olasılığı
• α/β oranı:
– DNA tamir kapasitesi,
– Büyük olması geniş omuzlu eğri
– Yüksek fx dozlarına duyarlılık
• Melanoma için α/β oranı 4.8 Gy olarak gösterilmiştir.
Jochemsen et al. 2014; Mahadevan et al. 2015; Malaise et al. 1986

4. • Melanom hücrelerinin yüksek tamir kapasitesi nedenleri:
– Etkili enzim sistemleri
– Yüksek proliferasyon kapasiteleri
– Zayıf hücre diferansiyasyonları
– Radyodirençli kök hücreleri içeren geniş hipoksik hücre yoğunluğu
Rofstad et al. 1992; Yu et al. 2012; Zabierowski et al. 1986
• p53 kaspaz bağımlı yolaklarla başlatılan apopitotik ölümler, radyasyona
kaynaklı ölümler için gereklidir. Melanom hücre hatlarında tanımlanan
anormal apopitoz direnç mekanizmaları arasındadır.
Jochemsen et al. 2014
• Radyoduyarlılaştırıcı faktörlerle, melanom hücre hatlarının etkinlik
gösterilmiştir.
– Yüksek doz ve yüksek doz hızı
– Kısa toplam tedavi süresi
– Yüksek LET ve yüksek RBE teknolojisi kullanılması (partiküler radyasyon, hadrontherapy)
Rofstad et al. 1992; Suchowerska et al. 2010

5. Doz ve Fraksiyonasyon
Yazar Dizayn Tedavi N Evre RT dozu Tam Yanıt Parsiyel
Yanıt
5-y Lokal
Bölgesel
Kontrol
5-y Genel
Sağkalım
Chang et al.
(2006)
Retrospektif Adjuvan
nodal RT
56 (41
vs 15)
Yüksek risk
melanomlar
Hipofx (6
Gy/fx) vs
Konvfx (2
Gy/fx)
- - %87
(p=0.97)
%46
RTOG 8305 Faz III Primer RT 126 (62
vs 64)
Ölçülebilir
melanomlar
8 Gy/fx vs
2.5 Gy/fx
%24.2 vs
%23.4
%35.5 vs
%34.4
- -
• RTOG 8305 çalışması erken kapatılmış.
• İki fx şeması eşit etkili bulunmuş.
• Konsensus yok.
• Sistemik tedavinin geciktirilmemesi için yüksek fx dozları tercih edilebilir.

6. Kutanöz Baş Boyun Melanomları
1. Primere Adjuvan RT
• Tüm baş boyun kanserlerinin %8-15’ini, tüm kutanöz melanomların ise
%0.2-10’unu oluşturmaktadırlar.
Mendenhall et al. 2005
• Primer tedavi cerrahidir.
• Primere adjuvan RT endikasyonları, sadece LC’de iyileşme sağlandığı, OS
etkisi gösterilemediği için tartışmalıdır.
• İki prospektif çalışma mevcuttur.

7. Kutanöz Baş Boyun Melanomları
1. Primere Adjuvan RT
• Stevens ve ark’ları, Royal Prince Alfred Hastanesi’nde
– 1989-1998 arasında,
– Cerrahiyi takiben primere adjuvan RT (n=35) vs bölgesel nodal pozitiflik olan alana RT
(n=139) uyguladıkları, 174 evre 1-3 olguyu karşılaştırmışlardır.
– RT şeması; 2,5 hafta içerisinde 5-7 fraksiyonda toplam 30-36 Gy
– 5-yıllık LC %89, OS %41
• Bonnen ve ark’ları, MDACC’de
– 1983-1998 yılları arasında,
– Klinik N0 olgulara
– Postoperatif elektif nodal RT (n=157) vs Postoperatif elektif nodal+primere RT (n=154)
– RT şeması; 2,5 hafta içerisinde 5 fraksiyonda toplam 30 Gy
– 10-yıllık LC %94, OS %48

8. • Nodal tutulum, lokal bölgesel kontrol ve sağkalım için kötü prognostik
faktördür.
• Olguların %15-20’sinde LN metastazı izlenir.
• Cerrahi tedavi, esas tedavi seçeneğidir.
• Cerrahi sonrası bölgesel yineleme oranları %30-50 ve 10-yıllık sağkalım
oranı %25-40 olarak verilmektedir
• Bölgesel yineleme için risk faktörleri:
– Lenf nodlarının boyutu
– Pozitif lenf nodu sayısı
– Extrakapsüler yayılım olup olmaması
Balch et al. 2001; Monsour et al. 1993; White et al. 2002
Kutanöz Baş Boyun Melanomları
2. Nodal RT

9. • Küratif veya palyatif amaçla nodal RT’nin rolünü araştıran 2 çalışma
mevcuttur.
• Agrawal ve ark’ları,
– Opere evre 3, yüksek risk (pozitif LN’nün sayı, çapı ve extrakapsüler yayılımı varlığına
göre) 615 olgu
– Tek başına cerrahi vs Cerrahi+adjuvan RT
– RT, 5X6 Gy, haftada 2 kez
– Bölgesel yineleme oranları: %40.6 vs %10.2
– Uzak metastaz oranları: %73.6 vs %55.4
– 5-yıllık LC oranları: %59.4 vs %90 (p<.001)
– Hastalıksız sağkalıma da olumlu etkisi gösterilmiştir.
• Corry ve ark’ları,
– Palyatif RT’nin potansiyel etkisi araştırmışlardır.
– Nodal tutulumlu 71 olgu,
– Semptomatik, inoperabl LN metastazları için tek başına RT ile 48 (%68) olguda tam veya
kısmi yanıt elde edilmiş.
– Ancak tam yanıtın devamı ancak %23 olguda sağlanmış.
Kutanöz Baş Boyun Melanomları
2. Nodal RT için retrospektif çalışmalar

10. • O’Brien ve ark’ları,(1997)
– Royal Prince Alfred Hastanesi’nde 1987-1995 arasında tedavi edilmiş, parotis ve/veya
servikal LN metastazına sahip 143 olgu
– Tek başına cerrahi (n=107) vs cerrahi+RT (n=36)
– Bölgesel kontrol oranları: %81 vs %94 (p=0.005)
– Çok değişkenli analizde, RT’nin bölgesel konrolü iyileştime eğilimi (p=0.065) gösterilmiş
ancak sağkalıma etkisi gösterilememiştir.
• Ballo ve ark’ları,(2005)
– MDACC’de 1983-2003 arasında tedavi edilmiş, 36 olgu
– Klinik tutulu LN’nun disseksiyonunu takiben 5x6 Gy RT 2,5 haftada uygulanmış.
– 5-yıllık bölgesel kontrol oranı %93, uzak metastazsız sağkalım oranı %59, hastalık özel
sağkalım oranı %59
• Chang ve ark’ları,(1995)
– Florida Ünv’de 1980-2004 arasında tedavi edilmiş, yineleme riski yüksek 56 olgu
– Cerrahi+postoperatif RT ile tedavi edilmiş
– 5-yıllık saha için lokal bölgesel kontrol oranı %87 ve OS oranı %46
– Inoperabl olgularda ise RT ile %89 oranında lokal kontrol elde edilmiş.
Kutanöz Baş Boyun Melanomları
2. Nodal RT için prospektif çalışmalar

11. • Burmeister ve ark’ları, (2006)
– Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) çalışması, tek kollu, faz II
– Lenf nodu tutulumlu 234 olgu
– Nodal alana 20 Fx’da 48 Gy postop RT
– Bölgesel saha içi yineleme sadece 16 (%6.8) olguda izlenmiş.
– 5-yıllık OS %36, Prosgresyonsuz Sağkalım %27, Bölgesel Kontrol %91
• Burmeister ve ark’ları, (2012)
– Avustralya, Yeni Zellanda, Hollanda ve Brezilya’dan 16 merkez
– Lenfadenektomi sonrası nodal yineleme riski yüksek 250 olgu
– Adjuvan RT (48 Gy 20 fx’da) (n=123) vs Takip (n=127)
– Yineleme sayısı 20 vs 34 (p=0.041)
– Yinelemesiz sağkalım OS açısından fark yok
Kutanöz Baş Boyun Melanomları
2. Nodal RT için faz II ve III çalışmalar

12. Non-Kutanöz Melanomlarda RT
1. Mukozal Melanom
• Primer mukozal melanom nadirdir.
• Melanomların yalnızca %1.3’ünü oluşturur.
• Mukozal melanomların %55’i baş-boyun bölgesinde görülür.
– Kadın genital bölgede %18, Anal/Rektal bölgede %24
• Kutanöz melanomdan daha agresif gidişlidir.
• Lokal yineleme oranları %40-75, 5-yıllık OS ise %20’dir.
• Lokal bölgesel kontrol için RT önemlidir.

13. • Meleti ve ark’ları, (2008)
– Primer baş-boyun mukozal melanomu tanılı 42 olgu
– Tek başına cerrahi (n=19) vs Cerrahi+RT (n=19) vs Tek başına RT (n=4)
– Bölgesel yineleme 11 vs 4 (p=0.044)
– Postop RT ile lokal kontrolde iyileşme
• GETTEC grubu, Benlyazid ve ark’ları, (2010)
– Primer baş boyun mukozal melanomlu 160 olgu
– Tek başına cerrahi (n=82) vs Cerrahi+RT (n=78)
– İlk olay olarak lokal bölgesel yineleme oranları %56 vs %30 (p<.001)
– Tedavi şeklinden bağımsız olarak, lokal bölgesel yineleme görülmesi, uzak met ve ölüm
oranlarında anlamlı artışa neden olmuş.
Non-Kutanöz Melanomlarda RT
1. Mukozal Melanom

14. • Sıklıkla yaşlı, eşlik eden çok sayıda hastalığı olanlarda görülür.
• Operasyon sonrası komplikasyon riski yüksek…
• Yeterli cerrahi sınırla çıkarılamayacak, zor alanlara yerleşmiş tümörler için
RT alternatif olabilir.
• Toplam 50 Gy 20 Fx’da, LC oranları %80-90
Farshad et al. 2002
• Yaşlı olgularda, küratif amaçla haftada 3 fx, 4 Gy’lik fx dozları ile toplam 54
Gy ile %80 oranında LC oranı
Tsang et al . 1994
Non-Kutanöz Melanomlarda RT
2. Lentigo melanoma

15. • Erişkinlerde primer okuler kanserlerin çoğunu melanomlar
oluşturmaktadır.
• Tüm melanomların %5’i okuler melanom, okuler melanomların %95’i iris,
cilier cisim ve koroidi içeren uveal melanomlardır.
• Okuler melanomlar için RT, 2 kategoride toplanır:
– Brakiterapi
– External RT
Non-Kutanöz Melanomlarda RT
3. Uveal Melanom

16. Uveal Melanomlarda Brakiterapi
• I125 plak tedavisi en sık kullanılan tekniktir.
• Co 60, Ir192 ve Ruthenium, diğer kullanılabilen radyoaktif kaynaklardır.
• Lokal yineleme oranları %10-20, metastaz oranları %2-48 ve sekonder
enükleasyon gereksinim oranları %14-23 olarak verilmektedir.
• Literatür retrospektif seriden zengin.

19. Uveal Melanomda Brakiterapi
• Sagoo ve ark’larının Thomas Jefferson Ünv’den 2014 yılında yayınladıkları
seri en geniş seridir.
– Plak RT’si uygulanmış 650 olgunun komplikasyon verisi
– 5 yılda olguların %66’sinda non-proliferatif radyasyon retinopatisi, %24’ünde proliferatif
radyasyon retinopatisi izlenmiştir.
– Ortanca 40 aylık takip, sekonder enükleasyon gereksinim oranı; %13
– Güvenli ve başarılı bir tedavi şekli
• Toplam 5 prospektif çalışma,
– Collaborative Ocular Melanoma Çalışma Grubunun faz III çalışmasında, enükleasyon ve
plak RT’sinin sonuçları benzer bulşunmuştur.
– %2-9 yineleme oranları, %13-24 sekonder enükleasyon gereksinim oranları
– Shields ve ark’larının 354 olguluk posterior uveal melanoma brakiterapi uyguladıkları
seride LC oranları %80, metastaz oranı %10, yan etkiler kabul edilebilir oranlardadır.
COMSG. 2006; Lommatzsch et al. 1994; Stallard et al. 1966; Shields et al. 2003, 2002a,b

20. Uveal Melanomda Proton Tedavisi

21. • Boston’dan Lane ve ark’larının 2015 yılındaki geniş olgu sayılı yayınlarında;
– 1975-2008 arasında proton ile tedavi edilmiş
– 3088 uveal melanom olgusu
– 15-yıllık melanom ilişkili mortalite oranı %49
Lane et al. 2015
• Prospektif 2 çalışmanın sonucuna göre;
– 5-yıllık yineleme oranları %3.2-4.3
– Yineleme sonrası kontrol oranları daha düşük (%64.5)
Gragoudas et al. 2002b; Marucci et al. 2006
Uveal Melanomda Proton Tedavisi

22. Modern RT
• Yoğunluk Ayarlı RT’nin katkısı:
– Nazal kavite ve paranazal sinüse yerleşmiş mukozal melanomlu 8 olgu
– GTV’ye medyan 66 Gy (aralık, 60-68 Gy), CTV’ye medyan 59 Gy (aralık, 54-64 Gy) dozda
RT uygulanmış.
– Tedavi ilişkili yan etki çok az.
– 5-yıllık OS %80
– 1- ve 3-yıllık lokal yinelemsiz sağkalım oranları %71 ve %57
– Özellikle nazal kavite ve paranazal sinüs melanomlarında tercih edilecek tedavi
yöntemlerinden biri.
Combs et al. 2007

23. Melanomda Stereotaktik RT/Cerrahi Tedaviler
• Avantajları:
– Hipofraksiyone tedavi seçeneği sağlaması
– Kısa tedavi süresi
– Küçük hacimlere yüksek fraksiyon dozu uygulanabilmesi
• Literatürde çok anlamlı bir farklılık gösterilememiş.

24. • Melanomda beyin metastazı sıktır.
• BRAF mutasyonu (–) metastatik mealnomda ilk hatta ipilimumab
endikasyonu mevcuttur.
• RT ile eş zamanlı kullanılabilir.
• Uygulanacak RT dozu, RT şeması önemlidir.
• RT ile eş zamanlı kullanım sonrasında tam radyolojik yanıt gösterilmiş pek
çok olgu sunumu mevcuttur.
İpilimumab ve RT

25. İpilimumab ve RT
• New York’dan Barker CA ve ark’ları,
– İpilimumab uygulaması sırasında kranial RT uygulanmış 29 olgunun sonuçları
yayınlamışlar.
– %77 olguda semptom palyasyonu elde edilmiştir.
– İmmünoterapinin yan etkilerinde artış izlenmemiştir.
– RT dozu ile ilişkili yan etkilerle karşılaşılmıştır.
Barker et al. 2013
• En geniş seri MSKCC’den,
– İpilimumab +Beyin RT’si uygulanmış 45 olgu
– Çok değişkenli analizde İpilimumab sırasında RT uygulanmasının sağkalımı arttırdığı
gösterilmiş.
– Birlikte uygulamada metastaz boyutlarında >%150 artış olguların %40’ında izlenirken; bu
oran ipilimumab sonrası uygulananlar için %10
– Eş zamanlı uygulama sonrası %42 oranında hemoraji kaydedilmiş.
Kiess et al. 2015

26. Melanomda Radio-Immunoterapi Konusunda Devam Eden Çalışmalar

27. BRAF inhibitörleri ve RT
• BRAF-mutant metastatik melanomda ilk hat tercih edilen ajanlardır.
• Beyin RT ile eş zamanlı uygulanırlar. Duyarlık ve yan etkileri arttırırlar.
• Vemurafenib’in BRAF-mutant hücre hatlarında radyasyonun indüklediği
apopitozu arttırdığı gösterilmiştir.
– G1’deki hücre ölümünü artırır
– Potansiyel lethal DNA hasar tamirini azaltır RT etkisine katkı şekli
– Hasar tamir mekanizmalarını yavaşlatır
• Ciddi radyodermitler, radyonekroz, steroid bağımlı ödem ve recall
reaksiyonu en sık rapor edilmiş yan etkilerdir.

28. • Narayana A ve ark’larının pilot çalışmasında;
– BRAF-mutant beyin metastazlı 12 olguya Vemurafenib ve RT eş zamanlı verilmiş
– Stereotaktik Radyocerrahi veya tüm beyin RT’si şeklinde uygulanmış.
– Olguların %48’inde tam, %27’sinde parsiyel radyolojik yanıt saptanmış.
– 6-aylık yeni beyin metastazsız takip oranı %57, OS %92
– Sadece 1 olguda radyasyon nekrozu belirtilmiş.
Narayana A et al. 2013
• Avrupa’daki 11 cilt kanseri merkezinin katıldığı 161 olguluk çalışmada;
– Erken ve geç yan etkileri değerlendirilmiştir.
– ≥Gr 2 akut radyodermit %36’ında, folliküler kistik proliferasyon ise %13’ünde, cilt dışı yan
etkiler ise %2-4 oranında rapor edilmiş.
– Tüm beyin RT’si sonrası BRAF uygulanan vs uygulanmayan kolda radyodermit oranları %44 vs
%8 (p<.001)
– ≥Gr 2 akut radyodermit açısından; Vemurafenib vs Dabrafenib kullanımı ile oranlar, %40 vs
%26 (p=.07)
– Kromozomal kırık analizinde; Vemurafenib ile Dabrafenib’e göre radyasyona duyarlılıkta
anlamlı artış (p=.004)
– Stereotaktik uygulama sonrası ek yan etki bildirilmemiştir.
Hecht M et al. 2015
BRAF inhibitörleri ve RT

29. Rutin Pratik-1
• Primer tümör alanına rutin RT önermiyoruz. Ancak:
– Yüksek yineleme riski öngörülüyorsa,
– Baş boyun yerleşimli melanomlarda, RT önerilmektedir.
– Cerrahi sınır pozitifliğinde,
– Mukozal melanom ve desmoplastik melanom gibi alt tiplerde,
– Adjuvan uygulamalarda doz 5 fx’da toplam 30 Gy şeklindedir.
• Uveal melanomda:
– I125 brakiterapisi ve stereotaktik RT, lokal yineleme, sekonder enükleasyon ve metastaz
oranları açısından benzer sonuçlar verir.
– Rekürren uveal melanomda proton tedavisi düşünülmelidir.

30. • Nodal Adjuvan RT:
– Aksiller, servikal veya inguinal LN’larından en az 4 tanesinde tutulum
– Extrakapsüler yayılım ile birlikte ≥3 cm LNM olması durumunda önerilir.
– Doz-fx şeması primer tümöre adjuvan doz ile aynıdır.
• Hedefleyici ajanlar ve immünoterapi ile kombine RT:
– Yarar/risk konusunda cevap bekleyen sorular var.
– Hedefleyici ajanlarla birlikte kullanımda benzer tümör kontrol oranları mevcut.
– Artmış yan etki ile karşılaşılabilir.
– Literatürdeki en fazla veri beyin metastazlı olgularda birlikte kullanıma yönelik.
– Vemurafenib, Dabrafenib’e göre daha fazla radyoduyarlılaştırıcı etkiye sahip ajan olarak
görülmektedir.
• Modern teknikler:
– Stereotaktik Cerrahi/RT teknikleri özellikle beyin metastazlı olgularda lokal kontrol
açısından etkilidir. OS etkisi yoktur.
Rutin Pratik-2

31. Sonuç
• RT, yüksek risk olgularda lokal bölgesel kontrole katkı sağlar. Ancak OS
katkısı yoktur.
• Adjuvan uygulamada hipofraksiyone tedaviler tercih edilmelidir.
• Yeni hedefleyici ajanlar, radyasyona duyarlılık sağlayacaklarından eş
zamanlı kullanımda dikkatli olgu takibi önerilir.
• Radio-immünoterapi ve melanin hedefleyici tedaviler, gelecek için ümit
vermektedir.