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hipercromático e ocupa maior parte da célula. Pode não ser notada a presença de bile e célulastumorais gigantes são freqüe...
hepatocelular in situ é uma lesão bem diferenciada que contem ductos biliares e veias portais,aparência nodular e ausência...
Outros sinais de alerta são queda do performance status, anorexia, astenia, prostração,plenitude pos prandial, febre. Emag...
hipótese mais provável é a de hipersecreção de peptídeos intestinais.-Alterações cutâneas: uma serie de manifestações cutâ...
semestralmente naqueles pacientes que tenham reserva hepática suficiente para realização detratamento curativo (tabela 1)....
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Tabela V : TNMO sistema de estadiamento de Vauthey foi proposto em 2002 e tenta simplificar a categoria Tdo TNM, além de i...
Os sistemas de estadiamento citados foram desenvolvidos, em sua maioria, com base naexperiência de apenas um centro e util...
verde de indocianina e do gradiente de pressão venoso-portal. Parâmetros como o nível de bilirrubinase de transaminases ta...
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Avaliação da reserva hepática –A mortalidade operatória está relacionada com a severidade da infecção hepáticasubjacente; ...
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primeiro ano, que o transplante com seu manuseio clinico-medicamentoso complexo consituiuma ―terceira doença‖ depois da ci...
Para inscrição na fila de transplante, a biópsia do tumor não é mandatória. O pacientedeve ter um estadiamento completo e ...
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Como já foi dito anteriormente, diversos estudos aleatórios definem a superioridade daablação por radiofreqüência em relaç...
de embolização arterial, onde partículas podem ser introduzidas na artéria hepática paraobstruir o fluxo sanguíneo tumoral...
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Transplant Proc 2003; 35:2991.Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chien CS. Hepatocellular carcinoma and hepatitis Bvirus: a pro...
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Chearanai, O, Plengvanit, U, Asavanich, C, et al. Spontaneous rupture of primaryhepatoma: Report of 63 cases with particul...
1989; 106:849.Colella, G, Bottelli, R, De Carlis, L, et al. Hepatocellular carcinoma: Comparisonbetween liver transplantat...
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of hepatocellular carcinoma in 81 patients initially treated by percutaneous ethanolinjection. Cancer 1999; 86:1682.Hayash...
Imamura, H, Seyama, Y, Kokudo, N, et al. One thousand fifty-six hepatectomies withoutmortality in 8 years. Arch Surg 2003;...
Tumores primarios do fígado
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  1. 1. 09TUMORES PRIMÁRIOS DO FÍGADO – Carcinoma HepatocelularDr. Antonio Felipe Santa Maria C. AyresDr. Mauro Monteiro CorreiaEPIDEMIOLOGIA & FATORES DE RISCO :Embora no ocidente, exista uma série de outras neoplasias malignas cuja incidência é muitosuperior a do carcinoma hepatocelular (CHC), devemos ter em mente que este tumor é um dostumores malignos mais comuns no mundo e, em áreas de alta incidência, chega a ser o câncer maisfreqüente. O CHC é a 5ª causa de câncer e a 3ª causa de morte por câncer no mundo. Dadosestatísticos recentes, provavelmente subestimados, conferem uma taxa da ordem de quase 1milhão de casos novos por ano e uma taxa de mortalidade que permanece elevada, praticamenteequivalente a taxa de incidência, apesar dos esforços terapêuticos. Apesar da baixa incidência empaíses do ocidente, foi notada elevação do número de casos de CHC diagnosticados durante aúltima década. Este fenômeno é atribuído ao aumento da infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), àdoença gordurosa não-alcoólica do fígado e pela maior sobrevida experimentada pelos pacientescirróticos devido a melhorias no tratamento. A África subsaariana e o Leste Asiático são áreas de altaincidência e correspondem a mais de 80% dos casos de CHC no mundo.No Brasil, as estimativas da incidência de câncer para o ano de 2009 apontam queocorreram 466.730 casos novos de câncer e, embora o carcinoma hepatocelular não conste entre osdez mais incidentes, segundo dados obtidos dos Registros de Base Populacional, corresponde àoitava causa de mortalidade por câncer. A sobrevida média pós-ressecção em paises com baixaincidência, como no do Brasil, é de 24,8 meses para tumores iniciais e de 5,8 meses para tumores jásintomáticos ao diagnóstico.O CHC é um dos poucos tumores com fatores de risco bem definidos. Ele ocorre empacientes com doenças hepáticas prévias (80% em fígados cirróticos), sendo as causas dashepatopatias variáveis conforme a localização geográfica. Na África e Sudeste Asiático, predominao papel do vírus da hepatite B (HBV) e da aflatoxina B. Nestas regiões, os fatores de risco sãoadquiridos muitas vezes ao nascimento ou na infância, e o câncer hepático se desenvolve empacientes jovens, não-cirróticos em até 40% dos casos. Pacientes portadores do HBV têm risco
  2. 2. relativo de 100 vezes para desenvolver o CHC quando comparados aos não-portadores do HBV.No Japão e no sul da Europa, o CHC ocorre com maior freqüência em pacientes portadores deHCV com idade mais elevada, em sua maioria cirrótica ou com fibrose avançada. Na EuropaCentral e do Norte a hepatopatia pelo álcool e pelo HCV se destacam dentre os fatores de riscopredominantes. As aflatoxinas são produtos de fungos da família Aspergillus flavus decorrentesda contaminação de produtos alimentícios estocados. As aflatoxinas AFB1, e AFG, sãocarcinógenos conhecidos e têm ação sinergética com o HBV para o desenvolvimento do CHC.Dentre as doenças metabólicas do fígado, a hemocromatose se destaca como importante fator derisco no ocidente. Agentes químicos como o contraste torotrast e o cloreto de vinila também foramimplicados como carcinógenos, assim como o uso de androgênios (esteróides anabolizantes). Aassociação com o tabaco ainda não foi bem estabelecida. O quadro a seguir sumariza os fatores derisco conhecidos atualmente para o CHC.Quadro 1 - Fatores de Risco para o CHCPREVENÇÃO:A prevenção do desenvolvimento das hepatopatias e de sua progressão para cirroseé considerada a maneira mais efetiva de evitar o câncer primário de fígado. Em Taiwan, avacinação de recém-natos contra o HBV entre 1984 e 1986 reduziu a prevalência do vírus de 15%para 1% e simultaneamente diminuiu a incidência do CHC em 60%. A prevenção e a cura dainfecção pelo HCV da mesma forma poderá diminuir a incidência do CHC em muitos países, assimcomo a prevenção e detecção do alcoolismo, em fase inicial. Como não há vacina disponívelcontra o HCV, a prevenção da infecção se concentra no controle da transmissão transfusional.Evitar a progressão da hepatite C crônica para cirrose é possível em 40% dos pacientes que mantémresposta sustentada a terapia antiviral com interferon e ribavirina. O uso de agentes como o ácidopoliprenóico na quimioprofilaxia primaria mostrou-se promissor em estudos com modelos animais,inclusive para impedir o desenvolvimento de novos tumores após tratamento curativo.PATOLOGIA:O CHC é um tumor epitelial derivado dos hepatócitos e seu parênquima é formado por
  3. 3. células cancerígenas arranjadas em um padrão trabecular ou acinar em meio a pouca quantidade deestroma, daí sua consistência geralmente amolecida. Macroscopicamente, pode ser classificadoquanto a sua forma ou tamanho ou quanto ao padrão de crescimento. Quanto à forma e tamanho,há um sistema que diferencia o tipo nodular, indicando uma massa arredondada com limites nítidosem relação ao parênquima circundante; o tipo maciço, no qual uma grande massa aparenta invadiro parênquima adjacente; e o tipo difuso, no qual múltiplos nódulos semelhantes a nódulos cirróticossão encontrados por todo o fígado. Outra classificação divide o CHC conforme seu padrão decrescimento em expansivo, infiltrante, multifocal e indeterminado. O tumor expansivo tem uma nítidademarcação entre os limites da massa tumoral e do parênquima circundante. O crescimentotumoral geralmente causa compressão, distorção e atrofia do parênquima que o circunda, podendoainda possuir uma pseudocápsula fibrótica. É o tipo mais comum no Japão e África do Sul, poremcorresponde a apenas 13% dos tumores nos EUA. O tipo infiltrante é mais comum em fígadoscirróticos e seus limites são mal definidos (semelhante ao padrão do tipo difuso), sendocomum interdigitacões e podendo ter padrão de crescimento nodular, pseudolobular ou invasivo ecorresponde a 50% dos tumores nos EUA e Europa do Norte. Sua nodularidade difusa podeenvolver todo o fígado. No tipo multifocal há presença de vários pequenos tumores de tamanhossemelhantes em vários pontos do fígado e aparentemente não se originaram como metástasesuns dos outros. Este tipo é pouco visto no Oriente, mas corresponde a até 20% dos casos nosEUA. O tipo indeterminado pode ter combinações de diferentes padrões ou ser de difícilcategorização devido à necrose ou hemorragia.Microscopicamente, o tumor é reconhecido pela semelhança entre as células tumorais eos hepatócitos normais, ou seja, células poligonais com citoplasma eosinófilico abundante enúcleo vesicular contendo um nucléolo visível. Pode haver presença de bile nas células eformação de canalículos, o que é característica patognomônica deste tumor. Edmonson e Steinerdividem o CHC quanto ao grau de diferenciação entre I a IV, baseado no grau de eosinofilia egranulosidade do citoplasma, no tamanho e grau de hipercromatismo do núcleo, na proporção donúcleo em relação à célula, no grau de coesão entre as células tumorais, e no seu padrãoarquitetural. No grau I, as células se parecem muito com hepatócitos e se arranjam em um padrãotrabecular; no tipo II ainda há semelhança com hepatócitos, mas o núcleo é maior e maishipercromático e o citoplasrna mais abundante e eosinofílico. No tipo III o núcleo é ainda mais
  4. 4. hipercromático e ocupa maior parte da célula. Pode não ser notada a presença de bile e célulastumorais gigantes são freqüentes. No tipo- IV há muita célularidade, as células têm núcleos grandese atípicos, há pouco citoplasma e a bile já não está praticamente presente. Desses, o de padrãotrabecular (tipo I) é o mais freqüente. Na variante de células claras do CHC, o citoplasma é claropela presença de glicogênio ou gordura. Pode ter comportamento semelhante, ou melhor que oCHC clássico, mas pode cursar clinicamente com hipoglicemia e hipercolesterolemia. O CHCfibrolamelar é caracterizado por grandes células poligonais imersas em estroma fibroso formandobandas ou estruturas lamelares. Este tumor pode ser difícil de se diferenciar da hiperplasia nodularfocal (HNF), mas tende a ser maior (em média 12 cm), e cursar com dor (74%) e massa palpável(67%), enquanto que a HNF é geralmente um achado incidental. A presença de cicatriz central écomum aos dois tipos de tumores, porem calcificações são características do CHC fibrolamelar. Osubtipo carcinoma colangiocelular tem elementos colangiolares junto a elementos hepatocelulares.Tem comportamento semelhante ao colangiocarcinoma, ocorre em fígados não cirróticos e tempéssimo prognóstico.HISTÓRIA NATURAL:Dados da literatura sobre a história natural do CHC revelam que entre o inicio da elevaçãoda AFP e o diagnóstico subclinico do tumor ocorre um intervalo médio de 10 meses, e entre essediagnóstico e os sintomas clínicos há um intervalo de 9 meses. Entre os sintomas iniciais e os sinaisde gravidade, tais como, icterícia, ascite e metástases, há uma evolução media de 4 meses, e daipara o óbito, algo em torno de 2 meses. Séries publicadas no passado mostravam sobrevida de menosde 1 ano após o diagnóstico na maioria dos pacientes. O diagnóstico precoce é hoje obtido em cercade 30% dos pacientes, o que, associado a melhores métodos de tratamento, permite sobrevida de até70% em 5 anos para pacientes tratados cirurgicamente. Há 20 anos, a definição de tumor precocecorrespondia a presença de um tumor menor que 5 cm em diâmetro. Posteriormente estaclassificação se estendeu para incluir a presença de 2 a 3 nódulos menores de 3 cm . O prognósticoe a resposta ao tratamento de tumores precoces são variáveis de acordo com o tamanho. Lesões deaté 2 cm tiveram resposta completa em 90-100% dos casos com o tratamento percutâneo com álcool,comparado a apenas 50% dos tumores de 5 cm. Atualmente, já se reconhece a existência de tumoresmuito precoces, ou carcinoma in situ, correspondendo ao estágio 0. Patologicamente, o carcinoma
  5. 5. hepatocelular in situ é uma lesão bem diferenciada que contem ductos biliares e veias portais,aparência nodular e ausência de invasão de estruturas adjacentes. Tumores menores que 2 cm foramsubdividos por Kojiro no tipo indistinto, sem invasão e com tamanho médio de 1,2 cm, e no tipo nodulardistinto, com presença de invasão e tamanho médio de 1,6 cm. Este último tipo apresentou metástaseslocais em 10% e invasão portal microscópica em 25%. O tipo indistinto é hipovascular na TC, e onodular distinto hipervascular. No Japão, a sobrevida em 5 anos para tumores muito precocestratados com ressecção variou entre 89% e 93%, e foi de 71% naqueles que tiveram tratamentopercutâneo.Os pacientes cujos tumores não são passiveis de tratamento curativo, considerados comoestágio intermediário e avançado, há até 10 anos atrás tinham sobrevida de menos de um ano.Foram avaliados 102 pacientes com CHC não tratado, extraídos do grupo controle de 2 estudosrandomizados. A sobrevida em 1, 2 e 3 anos, respectivamente, foi de 54%, 40% e 28%. Nessegrupo, os pacientes assintomáticos e sem padrão de invasividade tumoral foram consideradosem estágio intermediário, com sobrevida em 1, 2 e 3 anos de 80%, 65% e 50%, enquanto quenos pacientes considerados como estágio avançado (sintomáticos ou com achados de invasãovascular ou extensão extra-hepática) foi de 29%, 16% e 8%. Pacientes com CHC em estágioterminal tem sobrevida geralmente menor que 3 meses. São considerados terminais, tumoresavançados com performance status (PS) 3-4, Child-Pugh C, ou estágio III de Okuda. Para algunsdesses pacientes pode ser oferecido transplante hepático.APRESENTAÇÃO CLÍNICA:O carcinoma hepatocelular é assintomático ou oligossintomatico nas fases iniciais da doença. Afalta de sinais patognomônicos e o fato dos sintomas iniciais poderem ser imputados a doença hepáticade base fazem com que o diagnóstico geralmente ocorra em fases mais avançadas onde a cura nãopode ser alcançada.Tendo isto em vista, a suspeita de CHC deve ser aventada em todo paciente que apresentesinais de desconpensação de uma hepatopatia, que estava previamente compensada. Estes sinais sãoascite, encefalopatia, icterícia, esplenomegalia e hemorragia digestiva alta em virtude daruptura de varizes de esôfago. Sopro abdominal pode ser auscultado em 15 a 20% dos pacientes.
  6. 6. Outros sinais de alerta são queda do performance status, anorexia, astenia, prostração,plenitude pos prandial, febre. Emagrecimento, hepatomegalia, presença de massa palpável noandar superior do abdome, dor abdominal (por distensão da cápsula de Glisson, hemorragiaintra-tumoral e/ou compressão de estruturas adjacentes) geralmente indicam lesão avançada.Em 4% dos casos, o primeiro sintoma do CHC pode ser um quadro de abdome agudoassociado a choque hemorrágico decorrente da ruptura do tumor com sangramento intra-peritoneal intenso. Esta é uma situação que apesar de rara, tem uma altíssima mortalidade epode ser tratada com embolização ou ressecção cirúrgica. Pode ocorrer ainda síndrome deBudd-Chiari por invasão das veias hepáticas ou da veia cava inferior, colestase porcompressão ou invasão da via biliar principal, esta embora infrequente pode causarhemobilia.A elevação da AFP muitas vezes é o primeiro sinal do desenvolvimento tumoral,todavia isto não é regra, principalmente no carcinoma fibrolamelar que é um subtipo do CHC queacomete em geral pacientes mais jovens, não-cirróticos, não infectados pelo HBV e que costumacursar com AFP normal ou levemente aumentada. Acredita-se que o prognóstico seja melhor(75% de ressecabilidade e 50% de sobrevida em longo prazo) que o do CHC não-fibrolamelar.Outras variantes de melhor prognóstico são o CHC encapsulado e o pedunculado.O CHC pode produzir síndromes para-neoplasiacas, como veremos a seguir :-Hipoglicemia – ocorre geralmente no CHC avançado e está associada ao altometabolismo tumoral. Costuma ser uma hipoglicemia branda que não leva a sintomas graves.Outro mecanismo possível, ainda que menos freqüente, é a secreção aumentada de insulina,como fator de crescimento, pelo tumor. Isto ocorre em menos de 5% dos pacientes, porémpode causar uma hipoglicemia severa associada a letargia e confusão.-Eritrocitose – decorre da secreção de eritropoetina pelo tumor, porém éimportante esclarecer que esta é uma situação infrequente, pois geralmente estes pacientessão anemiados.-Hipercalcemia – ocorre por 2 mecanismos, devido às metástases osteolíticase/ou pela secreção tumoral de uma proteína que estimula a paratireóide.-Diarréia aquosa – sem mecanismo fisiopatológico muito bem estabelecido,sabemos que geralmente é uma diarréia branda e mais comum em pacientes cirróticos. A
  7. 7. hipótese mais provável é a de hipersecreção de peptídeos intestinais.-Alterações cutâneas: uma serie de manifestações cutâneas têm sido descritasem associação com CHC, as principais são: dermatomiosite, pênfigo foliáceo, síndrome deLeser-Trelat (surgimento repentino de múltiplas ceratoses seborreicas em associação comacantose nigrans) e porfiría cutânea tarda.DETECÇÃO PRECOCE E DIAGNÓSTICO:Atualmente se discute como realizar o diagnóstico precoce do CHC. Para isso, tem-seidealizado uma forma eficaz de vigilância em pacientes de alto risco para detectar o desen-volvimento de tumores em estágio inicial e que sejam, portanto, passiveis de tratamentocurativo. Estudos aleatórios que avaliaram o rastreamento do CHC não comprovaram beneficioem aumento de sobrevida, mas é atualmente proposto que seja realizada vigilância em pacientescom fatores de risco e que pudessem ser candidatos a tratamento por ressecção. Estegrupo incluiria pacientes cirróticos, em especial com níveis basais elevados de alfafetoproteina(AFP), Child-Pugh A ou ainda Child-Pugh B quando se dispõe do transplante hepático. Empacientes com cirrose avançada não candidatos à ressecção ou transplante, a vigilância não semostrou custo-efetiva, devendo restringi-la a casos selecionados.Para rastreamento, a dosagem seriada da AFP tem baixa sensibilidade e especificidade,pois geralmente está elevada de forma intermediaria em pacientes cirróticos e raramente terávalores muito elevados em tumores pequenos. A AFP tem valor para definir os pacientes dealto risco para desenvolver CHC e para auxiliar o diagnóstico não-invasivo quando muitoelevada. A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) não sãoindicadas para vigilância devido ao seu alto custo, apesar da alta acurácia de até 80% paradetecção de tumores. A ultra-sonografia (US) tem sido considerada o método mais útil para orastreamento de lesões iniciais em pacientes de alto risco. Tem como limitação fato de seroperador dependente, e de ter sua avaliação prejudicada em pacientes obesos, quando aslesões são isoecóicas ou de localização subdiafragmatica, e em fígados com parênquimaheterogêneo (fígado esteatótico e fibrose macronodular).A Associação Européia para o Estudo do Fígado propõe uma rotina para o rastreamentoe diagnóstico de CHC precoce em pacientes cirróticos, baseado na vigilância por US e AFP
  8. 8. semestralmente naqueles pacientes que tenham reserva hepática suficiente para realização detratamento curativo (tabela 1). Quando são detectados nódulos de até 1 cm, que são malignos emmenos que 50% dos casos, há indicação de acompanhamento com nova ultra-sonografia em 3meses; para lesões entre 1 e 2cm, alem da dosagem de AFP (valores acima de 400 ng/ml sãoaltamente sugestivos) e estudo com TC e/ou RM, está indicada a biópsia para diagnósticocitohistológico (mesmo com resultado falso negativo de até 40%). Para nódulos acima de 2 cm,há alta probabilidade de CHC e o diagnóstico deverá ser feito por critério não-invasivoutilizando dosagem de AFP e realização de CT e/ou RM, indicando biopsia somente na ausênciade hipervascularizacao na fase arterial do contraste. Em tumores maiores que 3 cm, a biópsiaestaria raramente indicada, e é importante avaliar a presença de invasão vascular.Para pacientes não cirróticos, o diagnóstico de HCC deve ser considerado para toda amassa hepática que não for claramente um hemangioma ou uma hiperplasia nodular focal,especial se é hipervascular. Na ausência de indícios específicos ao diagnóstico, a biópsia podeser apropriada.TABELA 1 – PROTOCOLO PARA REAVALIAÇÃO DE UM NÓDULO HEPÁTICODESCOBERTO POR SCREENING COM U-SOM EM PACIENTE COM CIRROSE HEPÁTICAOs riscos de uma biópsia incluem sangramento, e a propagação do tumor ao longo dotrajeto da agulha. O valor relatado do risco varia de 1,6 a 5%. Uma meta-análise com oitoestudos estimou que o risco total era 2.7%. Entretanto, alguns relatórios não observaram umrisco aumentado, ou nenhum impacto adverso, da PAAF pré-operatório, no resultado em longoprazo de pacientes submetidos à ressecção curativa. Não obstante, o risco potencial deimplantar o tumor ao longo do trajeto da biópsia deve sempre ser considerado, especialmentenos pacientes em que o transplante ou ressecção são opções terapêuticas.A comprovada eficácia em avaliar os tumores com os métodos de imagem (TC e RM)utilizando contraste para estudo das fases arterial precoce, parenquimatosa e portal, vemdiminuindo progressivamente a indicação de biopsia para o diagnóstico. Na TC contrastada, oCHC geralmente se apresenta hipervascularizado na fase arterial precoce e em seguida hárápido decaimento do contraste, mostrando-se hipovascular na fase portal. Isso ocorre
  9. 9. porque tumores acima de 2 cm recebem seu suprimento principalmente pela artéria hepática, emcomparação ao restante do parênquima que recebe cerca de 70% de seu fluxo pela veia porta. Étambém característica a presença de cápsula ou pseudocapsula e área de hemorragia ou gordura nocentro do tumor. São geralmente hipointensos na fase T1 da RM e hiperintensos na T2. Nódulosregenerativos e displásicos são isointensos ou hipointensos em T2.São chamados de Critérios de Barcelona para o diagnóstico do CHC :(I) Critério anatomo-patológico : biópsia.(II) Critério radiológico : presença de um nódulo maior que 2 cm em 2 exames de imagemdiferentes mostrando hipervascularização arterial(III) Critério combinado : um exame de imagem positivo associado a uma dosagem deAFP acima de 400 ng/ml.O crescimento de uma lesão focal em um fígado cirrótico juntamente com elevaçãoprogressiva de AFP ou uma imagem nodular com hipervascularização arterial em um fígado nãocirrótico associado ao aumento importante da AFP também são situações muito sugestivas deCHC.O papel da USG endoscópica:A ultra-sonografia endoscópica, com ou sem punção aspirativa por agulha fina, podeestabelecer o diagnóstico de CHC e parece ter uma melhor acurácia ao estadiamento, secomparada a TC e RNM. Porém seu papel no CHC ainda está sendo investigado e não existeuma indicação formal para seu uso, nem mesmo na vigilância periódica de pacientes comhepatopatia prévia.O papel do PET-CT:O uso da tomografia com emissão de prótons de fluorodesoxiglicose está sendoavaliado no auxílio ao diagnostico precoce , estadiamento e avaliação da resposta à terapiasistêmica para o CHC. Os protocolos dos maiores centros de câncer do mundo, não indicam ouso do PET-CT para o estadiamento ou re-estadiamento da recidiva do CHC.Os carcinomas hepatocelulares são capazes de acumular FDG em diferentes graus,limitando a sensibilidade do exame para tumores precoces. Somente 55 a 65% dos tumores
  10. 10. são positivos ao PET e são os tumores de alto grau que geralmente têm a maior avidez pelaFDG, que se manifesta com um SUV mais elevado. Esta variabilidade limita a utilidade daexploração PET-CT para finalidades diagnósticas. A habilidade do PET-CT em distinguir lesõeshepáticas benignas de malignas também é limitada pela ocorrência de falsos negativos epositivos. Parece que um novo traçador, o acetato, pode melhorar a sensibilidade e aespecificidade quando usado conjuntamente com o PET-CT.Assim como foi observado para outros tumores, PET-CT parece ter uma sensibilidademaior para a detecção de doença extra-hepática e metástases à distância em relação aosoutros métodos de imagem. Entretanto, a sensibilidade é limitada para as lesões ≤1 cm e osresultados positivos falsos são igualmente problemáticos.No maior estudo publicado sobre o assunto, foram avaliados 87 pacientes com CHCque foram submetidos ao estadiamento tradicional com TC ou RNM de abdome associado àradiografia de tórax. Estes pacientes realizaram uma avaliação adicional com PET-CT. Em 22pacientes foi visualizada uma lesão pulmonar suspeita, no RX ou na TC; desses 19 forampositivas ao PET-CT, dos quais 7 eram falso positivos.Dos 65 pacientes em que não se suspeitou de metástases pulmonares pela radiologiaconvencional, 5 foram positivas ao PET-CT. Conclusão: A sensibilidade e a especificidade doPET-CT para a detecção de metástases do pulmão foram 100 e 84%, respectivamente.Em 16 pacientes foi suspeitada a presença de doença linfonodal pela TC de abdome.Dessas, 15 foram positivas no PET-CT e todas eram verdadeiro-positivos. O caso negativo aoPET-CT era um negativo verdadeiro. A sensibilidade e a especificidade do PET-CT para adetecção de metástase linfonodal foi 100 e 94%, respectivamente. As metástases do ossoforam confirmadas em 11 pacientes, todas com captação positivas. Assim sendo, o lugar doPET-CT no diagnóstico e no estadiamento do CHC permanece incerto.AVALIAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA:Uma vez feito o diagnostico de CHC e dada a sua indicação cirúrgica, é necessário queesclareçamos 3 questões:- (1) Qual o volume e a extensão da doença : disposição da anatomia hepática em relaçãoao tumor; verificação da invasão de órgão adjacentes; invasão vascular; doença linfonodal ; metástases
  11. 11. à distância; doença sincrônica ou satélite e acometimento do lobo contra-lateral. De esta maneira,podermos programar e escolher a técnica cirúrgica mais adequada. Nesta avaliação, o uso da ultra-sonografia trans-operatória é indispensável pois pode modificar a conduta em cerca de 20%.- (2) Qual o estado da função e da reserva hepática : geralmente feita de modo simples pelaclassificação de Child-Pugh. Porém, uma avaliação mais precisa da função hepática pode serrealizada com o teste de retenção de verde de indocianina (indisponível no Brasil) e com amedida do gradiente de pressão venoso-portal (pressão da veia porta acima de 10mmHg contraindicam procedimentos cirúrgicos, ou agregam a necessidade de associar derivações porto-sistêmicas ou esplenectomia). Em casos onde a função hepática é limitada e o volume de fígado querestará após a cirurgia for pequeno, podemos indicar a embolização do ramo portal do lobocomprometido, para ocasionar uma hipertrofia do lobo contra-lateral. Para tal, não pode haverdoença no outro lobo, caso isto ocorra, é necessária a ablação destas lesões antes da embolização.- (3) Avaliação pré-operatória e risco cirúrgico : segue as regras gerais de avaliação dascondições clínicas do paciente, na avaliação do Risco Cirúrgico, com especial atenção para apresença de hipertensão porta, dos distúrbios de coagulação e anemia que deverão serinvestigados e corrigidos em todos os pacientes.Pacientes sem cirrose ou cirrose Child A poderão ser candidatos à ressecção hepática,enquanto que para pacientes Child B e C são indicados outros tratamentos (quimioembolização noChild B, ablação ou transplante).TABELA 2. CLASSIFICAÇÃO DE CHILD-PUGHESTADIAMENTO:O câncer primário do fígado tem uma particularidade em relação aos outros tumores,que é o fato de que seu prognóstico e tratamento não dependerem apenas das característicaspróprias ao tumor, mas também do grau da doença hepática subjacente. Sendo assim, não é poracaso que provas de função e lesão hepática participam de praticamente todos os sistemas deestadiamento.Na busca de se estabelecer classificações que estratifiquem os pacientes de acordo com
  12. 12. prognóstico e auxiliem na escolha do tratamento, é que foram desenvolvidos os vários sistemas deestadiamento, sendo os principais relacionados na tabela A, porém sem que haja um consensosobre qual é o melhor.Tabela III: Principais sistemas de estadiamento no Carcinoma HepatocelularOutros sistemas de estratificação que, embora não sejam dirigidas ao carcinomahepatocelular, devemos citar pela sua importância, são a classificação de Child-Pugh, quevisa estimar o grau de disfunção hepática do paciente e a classificação de MELD propostapela Clínica Mayo (Mayo End-Stage Liver Disease) que orienta a seleção dos pacientescandidatos ao transplante hepático.Em 1985 foi proposto um estadiamento por Okuda e colaboradores com base na análise dotratamento e sobrevida de 850 pacientes, sendo 157 tratados cirurgicamente. Ele divide os pacientesem três estágios incluindo variáveis de função hepática como ascite, níveis de albumina ebilirrubina, além do tamanho do tumor. Questiona-se atualmente a utilidade desse sistema deestadiamento, pois os pacientes naquela época eram diagnósticados mais tardiamente, com doençaem estágios mais avançados. Além disso, não inclui dados como invasão vascular, se a doença émultifocal, idade do paciente e a presença de doença extra-hepática, que interferem de formarelevante no prognóstico.Tabela IV: OKUDAO estadiamento TNM da UICC baseia-se em características histopatológicas obtidasdurante a cirurgia e não leva em consideração medidas de função hepática, o que não ajuda naseleção do tipo de tratamento a ser realizado. Este sistema de estadiamento sofreu alteraçõesrecentes publicadas em sua 7aedição em 2010, estas mudanças foram basicamente: asubdivisão do T3 em T3a e T3b e do estágio IV em IVa e IVb, os tumores T4 passaram doestágio IIIb para IIIc e a presença de doença linfonodal passou de estágio IIIc para estágio IV.
  13. 13. Tabela V : TNMO sistema de estadiamento de Vauthey foi proposto em 2002 e tenta simplificar a categoria Tdo TNM, além de incorporar como variável a presença e o grau de fibrose obtido por biópsiahepática. Como criticas a este sistema podemos citar a necessidade de realizar duas biopsias poragulha fina para avaliar invasão microvascular e grau de fibrose, e de ter sido baseada apenas empacientes com tumores ressecáveis.O estadiamento do Câncer Hepático da Clínica de Barcelona (Barcelona Clinic LiverCâncer - BCLC) se propõe a definir prognóstico e tratamento em pacientes com doençaressecável, transplantável ou candidatos a tratamento ablativo. Segundo essa classificação, pacientesestádio A tem uma taxa de sobrevida de 50 a 75% em 5 anos, e são candidatos a uma terapia comintenção curativa (ressecção ou transplante hepático). Estádios B e C conferem uma sobrevida de50% em 3 anos para os pacientes estágio B e 50% em 6 meses para os pacientes estádio C, destemodo, estes são candidatos a tratamentos ablativos: alcoolização, ablação radiofreqüência,crioablação, quimioembolização transarterial ou Sorafenibe. Por fim, os pacientes em estádio D,apresentam uma taxa de sobrevida mínima, na qual menos de 50% dos pacientes estarão vivosapós 3 meses, de tal modo, que a estes pacientes oferecemos apenas o melhor tratamentopaliativo possível para o controle dos sintomas. A presença de hipertensão portal detectada pré-operatoriamente mostrou diminuição significativa da sobrevida em pacientes classificados comoestádio A.Tabela VI: Estadiamento do Câncer Hepático da Clínica de Barcelona (BCLC)O índice CLIP - Cancer of the Liver Italian Program é um sistema de estadiamento queengloba a classificação de Child-Pugh, que avalia a função hepática, a fração de fígadoacometido (como na classificação de Okuda), o nível sérico de alfa-fetoproteína e um outrofator importante, o comprometimento vascular, em especial a veia porta. Este índice conferepontuações que vão de 0 a 6 pontos e, a pontuação obtida tem correlação prognóstica esobrevida, como podemos perceber na tabela abaixo.Tabela VII: CLIP.
  14. 14. Os sistemas de estadiamento citados foram desenvolvidos, em sua maioria, com base naexperiência de apenas um centro e utilizaram populações não-comparáveis entre si em relaçãoà etiologia do tumor, a da doença hepática subjacente, ao grau de doença no diagnóstico e aotipo de tratamento realizado. Dessa forma, ainda é difícil estabelecer qual é o sistema mais útil emtermos mundiais.Para finalizar, é importante citarmos 2 estudos atuais. O primeiro é um artigo Tailandêspublicado na revista Câncer em junho de 2010 e que traçou uma comparação entre 5 sistemas deestadiamento atualmente usados (BCLC, CLIP, JIS – Japan integrated Scoring System, TNM eo Score de Tokyo). Para tal, foram avaliados 1713 pacientes entre 2002 e 2008. Nesta análise,o índice CLIP foi o sistema de estadiamente com melhor correlação prognostica a longo prazo,tanto para tumores iniciais quanto avançados e sua acurácia não foi dependente de tratamentoempregado.O outro trabalho em questão é um estudo francês publicado na revista Annals Oncology em2008, e onde foram comparados 3 sistemas de estadiamento, entre eles o CLIP, na avaliação docarcinoma hepatocelular avançado. Neste estudo, assim como no anterior, o índice CLIP foi o quemelhor estabeleceu uma correlação prognóstica.TRATAMENTO DO CHC:O arsenal terapêutico para o tratamento do CHC é grande e vem crescendo a cada dia,todavia, apenas o transplante hepático e a ressecção cirúrgica R0 são considerados curativos. Umaexceção ao que foi dito, é a ablação completa (em especial a ablação por radiofreqüência) detumores únicos e pequenos, até 3 cm. Neste caso, também podemos considerar que foi empregadauma terapia radical curativa, embora o resultado desta intervenção seja inferior ao da ressecçãocirúrgica.Em pacientes com doença inicial e sem cirrose, a ressecção cirúrgica é sempre a melhoropção. Pacientes com cirrose descompensada não são candidatos a nenhum método invasivo, aexceção do transplante hepático.Já a decisão de tratamento de pacientes Child-Pugh A com tumores ressecáveis passa pelaavaliação mais complexa da reserva hepática, como por exemplo, o estudo do clearance com
  15. 15. verde de indocianina e do gradiente de pressão venoso-portal. Parâmetros como o nível de bilirrubinase de transaminases também são utilizados. Estudaremos com detalhes cada uma dessas opçõesterapêuticas.RESSECÇÃO HEPÁTICA:A hepatectomia com margens livres pode ser considerada como o melhor tratamento,para uma grande quantidade de pacientes com carcinoma hepatocelular. Entretanto, a maioriados pacientes não pode receber este tipo de tratamento em função de um alto grau decomprometimento da função hepática decorrente da hepatopatia prévia. Estima-se que emregiões onde a incidência de CHC é elevada, somente de 10 a 15 % dos pacientes,recentemente diagnosticados, são candidatos para a ressecção hepática com intençãocurativa. Em áreas de baixa incidência da doença, este potencial pode ser um pouco maior,estando entre 15 a 30% dos pacientes.Em centros especializados a ressecção hepática pode ser realizada praticamente semhemotransfusões (menos de 10% dos casos) , mortalidade operatória de 1-3% e sobrevida maiorque 50% em 5 anos.De preferência, a ressecção cirúrgica, deve ser indicada em pacientes com CHCconfinado ao fígado, sem evidência radiológica de invasão da vascularização hepática(confluência portal ou veias supra-hepáticas), com função hepática preservada ou muito poucocomprometida, e nenhuma evidência da hipertensão porta. O tratamento de pacientes bem sele-cionados chega a atingir sobrevida em 5 anos acima de 70%.Podem ser realizadas ressecções não anatômicas, visando obter margens livres e poupar oparênquima residual; segmentectomias anatômicas ou as ressecções clássicas como a hepatectomiadireita (segmentos V ao VIII), a lobectomia direita (segmentos IV ao VIII), hepatectomia esquer-da (segmentos II ao IV), lobectomia esquerda (II e III) e a hepatectomia esquerda alargada (IIao IV + V e VIII). O segmento I pode ser ressecado numa hepatectomia direita ou esquerda ouisoladamente, quando necessário.A ressecção também pode ter benefício de sobrevida para poucos pacientesselecionados com o CHC multifocal e em pacientes, também altamente selecionados, cominvasão vascular. Atualmente, técnicas de reconstrução vascular podem permitir ressecção de
  16. 16. tumores com invasão de veias porta e cava inferior.Em 2005, foi publicada uma serie multi-instiucional com 300 pacientes de grandesdimensões (maior ou igual a 10cm) que foram submetidos à ressecção cirúrgica. A taxa desobrevivência em cinco anos foi 27%. Também foram analisados quatro fatores clínicos, sendoestes: AFP ≥1000 ng/mL, multicentricidade do tumor, presença de invasão vascular principal epresença da fibrose severa. Todos estes dados referidos foram preditores independentes demau prognóstico e resultados cirúrgicos piores. As taxas de sobrevivência em cinco anos foramprogressivamente reduzindo na medida em que estes fatores se somavam (paciente comnenhum desses critérios tiveram uma sobrevida de 5 anos em 49% dos casos, em pacientescom um ou dois critérios a sobrevida de 5 anos foi de 19% e, três a quatro critérios foi de 14%).Entretanto, 56% dos pacientes com um ou dois critérios de risco e 20% daqueles com três ouquatro critérios de risco tiveram a doença do T1 ou do T2 na avaliação patológica do TNM.Lembrar que a multifocalidade, que aumenta a classificação de T é associado com umasobrevida menor, porém não exclui um bom resultado em pacientes selecionados. Em diversosestudos, a ressecção de CHC multifocal está associada com taxas de sobrevida em 5 anos deaproximadamente 23%.Estadiamento intra-operatório:A laparoscopia e a ultra-sonografia intra-operatória (Intraoperative ultrasound - IOUS)de fato melhoram a avaliação e seleção dos pacientes que serão submetidos a uma ressecçãocom potencial curativo. A IOUS é eficiente em caracterizar com mais precisão o tamanho dotumor em questão e a presença de invasão da veia porta ou das veias hepáticas, o que podeimpossibilitar uma ressecção curativa.Em uma série que incluiu 91 pacientes com CHC submetidos à laparoscopia com IOUS,como método de estadiamento, ou seja, antes da cirurgia definitiva, a laparotomia foi abortadaem 16 % dos casos em função da caracterização de irressecabilidade.Outra vantagem da IOUS é a identificação das estruturas vasculares intra-hepáticasprincipais, e com isso podem ser usadas para guiar ressecções hepáticas segmentares ou nãoanatômicas.
  17. 17. Avaliação da reserva hepática –A mortalidade operatória está relacionada com a severidade da infecção hepáticasubjacente; é duas vezes mais elevada em cirróticos. Com seleção apropriada, a mortalidadeoperatória, mesmo em pacientes cirróticos, deve se aproximar de zero. Nos pacientes comcirrose, a ressecção cirúrgica é mais segura nos Child A, que têm uma bilirrubina normal e umafunção de fígado bem preservada. Entretanto, mesmo os pacientes da classe A de Child-Pughpodem desenvolver a descompensação hepática de progressão rápida depois da cirurgiadevido à reserva hepática funcional limitada. Em um estudo de 29 pacientes com CHC que sesubmeteram a ressecção, 11 pacientes (38 %) desenvolveram uma falência hepática. Istoporque a classificação de Child-Pugh sozinha pode ser insuficiente para avaliar a reservahepática de pacientes candidatos à ressecção. A avaliação do volume e da função do fígadoresidual deve ser realizada por um estudo da volumetria do fígado, em particular quandoutilizamos a embolização da veia porta para aumentar o volume do futuro fígado residual.Muitos grupos utilizam o clearance do verde do indocianina (ICG-15) em 15 minutos como umcritério de definição para a seleção do tipo do ressecção. A medida do gradiente da pressãovenosa hepática tambem é muito útil. O uso destes critérios limita a ressecção cirúrgica a 5 a15% dos pacientes que se apresentam com CHC. Em regra , os pacientes que têmcomplicações da cirrose, tais como sangramento, ascite, ou hipertensão porta têm a reservahepatica insuficiente para suportar um hepatectomia parcial. No fígado sem cirrose, umaressecção anatômica pode ser executada, com remoção de até 75% do parênquima, desdeque os 25% restantes tenham uma veia porta, uma artéria, uma veia hepática, um ducto ehepatócitos anatômica e funcionalmente íntegros.Já em pacientes cirróticos, a técnica operatória deve ser sempre modificada a fim sepreservar a maior quantidade de parênquima hepático não tumoral possível, para tal aressecção não anatômica e ressecção em cunha são aceitáveis (muito embora, diversosestudos sugiram que ressecções regradas que seguem a segmentação de Couinaudproporcionam sobrevidas global e livre de doença maiores). Este fenômeno é explicável, poisestas ressecções atípicas apresentam uma taxa maior de margens positivas. O uso de tratamentocombinado com ablação nestes casos pode diminuir a positividade das margens.Geralmente, com essas ressecções atípicas, menos de um quarto do parênquima
  18. 18. funcional é extraído. No entanto, alguns pacientes cirróticos mantêm uma reserva hepáticafuncional adequada mesmo após uma cirurgia maior, como uma lobectomia. Isto ocorre, emparticular, se for realizada a embolização pré-operatória da veia porta (EVP), que é realizada de4 a 6 semanas antes da cirurgia para induzir redução do tumor e hipertrofia do fígado contra-lateral que permanecerá após a ressecção. A hipertrofia pode demorar mais ou até não ocorrersuficientemente em fígados cirróticos, dependendo do grau de fibrose. Geralmente 80% dahipertrofia se dá dentro das primeiras duas semanas. A quimioembolização pode reduzir mais ovolume tumoral e permitir melhores margens.Avanços em técnicas cirúrgicas, indiscutivelmente vêm facilitando e melhorando aabordagem cirúrgica em pacientes com CHC, em especial em cirróticos, pois limitam a perdasanguinea e reduzem o tempo operatório. São exemplos destes avanços a utilização deinstrumentos modernos como o dissector / aspirador ultrassônico e grampeadores vasculares.O uso da manobra de Pringle e da exclusão vascular total do fígado podem serrealizadas caso exista uma necessidade tática. A oclusão do Pringle pode ser exercida por até60 minutos em pacientes cirróticos. Esta oclusão é melhor tolerada se for feita com pré-condicionamento e de modo intermitente.A abordagem usual da hepatectomia direita para tratamento do CHC consiste emmobilização ampla do lobo direito do fígado seguido pelo controle vascular e, por fim, pelaressecção do parênquima. Entretanto uma crítica freqüente a esta técnica é a manipulaçãoexagerada do tumor enquanto a vascularização ainda está íntegra, o que possibilitaria ummaior risco de ruptura vascular durante o procedimento e uma probabilidade maior dedisseminação de células neoplásicas. Os que advogam a favor desta menor manipulação emobilização do lobo hepático, ―no touch technique‖ realizam esta cirurgia iniciando pela secçãodo parênquima, até a veia cava inferior, seguida pelas ligaduras vasculares, paro só entãomobilizar o fígado, chamada de hepatectomia por abordagem anterior.Estas técnicas foram comparadas em estudo chinês publicado em agosto de 2006.Neste trabalho foram incluídos 120 pacientes e observou-se que embora fatores como a perdasanguínea, exigências da hemotransfusão, morbidade e tempo operatório não fossem tãodistintos entre as técnicas, o tempo de sobrevida global foi discrepante. Houve uma sobrevidamedia superior a 68 meses contra 23 meses, a favor do grupo com abordagem anterior e ―no
  19. 19. touch technique‖). Entretanto, as taxas de sobrevida livre de doença foram similares entre osdois grupos, razão pela qual a o aumento da sobrevida global permanece obscura. Isto faz comque, diferente do que conclui o trabalho, faltem dados para concluir a superioridade destatécnica.Um outro, ponto importante a ser discutido é a dificuldade na abordagem dos tumorescentrais do fígado, uma vez que a hepatectomia direita e esquerda, alargadas, são ostratamentos de escolha para estes tumores, porém se associam a taxas de morbi-mortalidademuito elevadas em função da insuficiência do parênquima hepático residual.Uma opção para estes pacientes é a hepatectomia central ou meso-hepatectomia, ondesão ressecados os segmentos IV e/ou V, e VIII (associado ou não ao segmento I) e os setoreslaterais permanem intactos. A hepatectomia central é uma alternativa razoável, fornecendoresultados oncológicos aceitáveis e com menos perda de parênquima hepático.Entretanto, este tende a ser um procedimento menos utilizado em virtude de suacomplexidade técnica, duas linhas de secção hepática com duas áreas de tecido hepático ecom eventual necessidade de reconstrução biliar bilateral. Este procedimento também leva auma maior chance de sangramento, fistula biliar e estenose biliar a longo prazo.Deste modo, a embolização portal, para redução do volume tumoral e hipertrofia contra-lateral, seguida de uma hepatectomia alargada parece ser um procedimento mais seguro ebem aceito.A crioablação e a radiofrequência podem ser associadas à ressecção hepática notratamento de lesões contra-laterais sincrônicas. Terapias adjuvantes a ressecção hepática comintuito de melhorar a taxa de controle em longo prazo tem sido estudadas. Quimioembolizaçãoadjuvante e quimioterapia não mostraram benefícios. Radioterapia interna seletiva com lipiodol-Iodo131ou Ytrio90, o uso de interferon, a imunoterapia com linfócitos ativados e o uso de retinóides sãoterapias adjuvantes com resultados modestos mas promissores.Duas técnicas de embolização portal podem ser utilizadas, a embolização portal trans-ileocólica (TIPE) e a embolização portal transhepática percutânea (PTPE). O procedimento doTIPE é executado através de uma mini-laparotomia e exige a anestesia geral. A abordagempercutânea (PTPE), sem dúvida a de utilização mais corriqueira, pode ser executada com aanestesia local por radiologia intervencionista. Alguns estudos revelam que costuma ocorrer um
  20. 20. aumento na velocidade de crescimento do tumor após EVP para que isto seja evitado, ébuscada a embolização de toda a área tumoral . A quimioembolização arterial vem a ser umprocedimento complementar nos pacientes com CHC.A relação do volume do futuro fígado residual com o volume estimado total do fígadodeve ser calculada. Se o futuro fígado residual for menos de 20 por cento em um paciente comum fígado normal ou 40 por cento em um paciente com um fígado cirrótico, a PVE deve serconsiderada. Doenças sistêmicas como o diabetes, a esteatose e a obesidade podem limitar ahipertrofia hepática e o sucesso do procedimento.A videolaparoscopia (VLP) com cirurgia mínima invasiva no CHC já é uma realidade,principalmente no oriente. Já há relatos com centenas de casos, com igual morbi-mortalidade.Seus resultados a longo prazo ainda são motivo de discussão. A literatura disponível ainda élimitada e faltam estudos prospectivos multicêntricos. Todavia, a exemplo do ocorrido nasoutras áreas da cirurgia oncológica, não temos porque crer que a VLP não venha a ter umimportante papel no tratamento do CHC.TRANSPLANTE HEPÁTICO:O transplante hepático é uma opção de tratamento para pacientes com CHClocalizados nos quais a ressecção não esteja indicada em função de cirrose avançada. Alémdos ótimos resultados conseguidos com o transplante, este tem a vantagem de, além de trataro tumor, substitui todo o fígado doente, que constitui risco para o desenvolvimento de novaslesões.Destaque especial deve ser dado a um trabalho publicado em 1996, no New EnglandJournal of Medicine por Mazzaferro et al. Este estudo foi um marco onde foi avaliado otransplante ortotópico de fígado como opção terapêutica para os CHCs iniciais. Os resultadosforam animadores e revelaram que quando o transplante foi realizado para uma única lesão ≤5 cm ou, até três lesões menores que 3 cm e, nenhuma evidência da invasão tumoral da veiaporta, e somada a ausência de metástases linfonodais ou à distância, foi conseguida uma taxade sobrevida de 4 anos para 75% dos pacientes. Esta taxa de sobrevida é similar a taxaconseguida no transplante de pacientes com cirrose sem doença maligna associada. A
  21. 21. importância deste trabalho foi tão substancial, que além de afirmar de uma vez por todas otransplante hepático como uma ótima opção terapêutica para os pacientes com CHC, esteestudo ainda definiu os critérios de seleção de pacientes, que são conhecidos como critérios deMilão.Tem sido proposta uma ampliação dos critérios para os candidatos ao transplante. Seriamincluídos pacientes com tumores únicos de até 7 cm, três nódulos menores do que 5 cm, cinconódulos menores do que 3 cm ou redução do estágio do tumor para um critério tradicional por 6meses apos terapia local. Nestes pacientes se espera sobrevida de 50% em 5 anos com otransplante. Porém estudos, indicam que tamanho maior que 5 cm, alto grau de diferenciação,acometimento bilobar, invasão vascular e acometimento de linfonodo estão associados a um piorprognostico e uma redução na sobrevida dos pacientes pós transplante. Deste modo, deixamosclaro, que estes critérios extendidos para seleção de pacientes ainda não são consenso, nemestão liberados no Brasil.Não existe nenhum estudo aleatório com um numero adequado de pacientes que possaresponder com convicção as vantagens e desvantagens do transplante ortotópico de fígado emcomparação com outros tipos de tratamento no CHC inicial, porem alguns estudosretrospectivos sugerem que o resultados alcançados com o transplante ortotópico de fígadoseja tão bom quanto, ou melhor, que as demais possibilidades terapêuticas.É importante definirmos, que para pacientes com o CHC ressecável e com reservahepática suficiente, a ressecção permanece sendo o tratamento de escolha. No entanto,devemos citar que algumas series observacionais sugerem que o transplante podeproporcionar resultados até melhores, no controle a longo prazo, em alguns gruposselecionados.O artigo publicado por Colella et al. revelou beneficio, em termos de maior sobrevidarelacionado ao transplante hepático, quando comparou 533 pacientes com CHC,predominantemente pacientes cirróticos, que foram submetidos a transplante hepático, ouressecção, ou quimioembolização arterial ou alcoolização ou nenhum tratamento. Todaviadeve-se colocar no outro lado da balança que os critérios de elegibilidade para os transplantesão restritivos, que a disponibilidade de órgãos é insuficiente, que a doença evolui durante aespera na fila, que a mortalidade após o transplante bem sucedido ainda chega a 17% no
  22. 22. primeiro ano, que o transplante com seu manuseio clinico-medicamentoso complexo consituiuma ―terceira doença‖ depois da cirrose e do CHC. Portanto, avaliações do tipo ―intention-to-treat‖ parecem ser mais adequadas na avaliação do real papel da indicação e dos resultadosdo transplante no CHC, por considerarem estas variáveis.O ordenamento dos pacientes a serem transplantados é realizado nos EUA já há 5anos e no Brasil há menos tempo através do MELD escore ( Model for End-stage LiverDisease) que vem a ser um modelo estatístico baseado na sobrevida prevista para pacientescom cirrose hepática. Quanto maior a pontuação alcançada nesta escala, pior é o prognosticodeste paciente em curto prazo. Para o calculo deste escore são levadas em consideraçãoníveis de bilirrubina e creatinina plasmática e o INR.MELD : 9,57 x log (creatinina) + 3,78 x log (bilirrubina total) + 11,2 x log (INR) + 6,43 .A pontuação pode ser calculada através do endereço eletrônico :www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel15.html.No entanto, os pacientes com CHC, apesar de terem indicação de transplante hepáticogeralmente não estão em franca insuficiência hepática como paciente com cirrose terminal,deste modo, não são favorecidos pelo MELD escore e acabam aguardando muito tempo na fila,o que faz com que seus tumores progridam e os desqualifiquem para o transplante, pois saemdos critérios de Milão. Em função disto, um sistema suplementar para priorizar estes pacientesfoi desenvolvido. Este sistema de prioridade para pacientes com CHC funciona do seguintemodo, dependendo do tamanho e do número de tumores (lesão única entre 2 e 5 cm, ou duasa três lesões, nenhumas maior de 3 cm) este paciente recebe uma pontuação maior no MELDpara que consiga ser transplantado a tempo, além disso, para cada três meses subseqüentespassados na lista de espera, os pacientes recebem pontos adicionais. No Brasil, esteprocedimento foi definido pela Portaria no1.160, onde o CHC foi classificado como situaçãoespecial na lista de transplante (desde que seja maior ou igual a 2cm, dentro dos critérios deMilão, com diagnóstico baseado nos critérios de Barcelona e sem indicação de ressecção),tendo as seguintes pontuações no MELD, a partir da data de inclusão na lista :Valor mínimo de MELD = 20Sem TX em 3 meses, MELD = 24Sem TX em 6 meses, MELD = 29
  23. 23. Para inscrição na fila de transplante, a biópsia do tumor não é mandatória. O pacientedeve ter um estadiamento completo e detalhado para avaliação do número e o tamanho dostumores, presença de doença extra-hepatica e de invasão vascular. Ele deve tambémpreencher ao menos um dos seguintes critérios:- Uma biópsia que confirme CHC.- Um estudo radiográfico que revele um padrão vascular muito característico deCHC.- Nível de alfafetoproteína (AFP) superior a 200 mg/mL.- Arteriografia compatível com CHC.- Ter realizado quimioembolização, ablação por radiofreqüência, crioablação,ou ablação química do tumor.- Os pacientes com infecção hepática crônica e níveis de AFP maior ou igual a500 mg/mL podem igualmente entrar na lista, mesmo se não houver nenhuma evidência detumor em estudos da imagem. Entretanto, estes pacientes são atribuídos uma prioridade menorno MELD em comparação com os outros pacientes com CHC evidente.- O paciente não deve ser um candidato à ressecção cirúrgica.- O acompanhamento do tumor é exigido cada três meses por TC ou RNMpara assegurar a elegibilidade continuada para o transplante. Depois da execução destapolítica nova do alocamento, espera-se que os tempos de espera para pacientes com CHCdiminuam significativamente, e o número de pacientes que saem da lista por causa daprogressão de doença diminua igualmente. Desde março de 2007, na França, tem-se utilizadoum novo sistema de alocação de enxertos baseado num sistema de escore multifatorial. Nestesistema, além do MELD, são considerados o TNM, o tamanho, a situação de re-transplante e adistância para o local de captação.Tem se investido em alternativas como o transplante intervivos, o emprego de umtratamento ablativo como tratamento ―ponte‖ para reduzir a progressão tumoral até que umdoador apropriado e um órgão tornem-se disponíveis. A taxa de "drop out" devido à progressãodo tumor enquanto se espera por um fígado compatível é de 20% ou mais.Um benefício clínico substancial da quimioembolização como tratamento ―ponte‖ pré-transplante foi observado em alguns estudos, sem que se fosse observado um impacto
  24. 24. negativo na sobrevivência pós-transplante.O papel da ressecção hepática como tratamento ―ponte‖ para pacientes com CHC queestão esperando um fígado permanece incerto e necessita ser validado em melhores estudos.A base de raciocínio para esta abordagem, vem do fato da ressecção poder ser executada sematraso, conferindo assim um tratamento inicial e que controle a progressão da doença, eposteriormente associado ao transplante hepático como tratamento definitivo que estaassociado a menores taxas de recidiva e melhor sobrevida à longo prazo. Outra possibilidade,é oferecer a ressecção como tratamento principal e indicar um ―transplante hepático deresgate" em caso de recidiva tumoral ou deterioração da função hepática.Do ponto de vista prático, este estratégia terapêutica foi utilizada em um estudointitulado ―Long-term survival and pattern of recurrence after resection of small hepatocellularcarcinoma in patients with preserved liver function : implications for a strategy of salvagetransplatation‖. Neste trabalho, 473 pacientes com cirrose da classe Child A foram submetidosà ressecção hepática de um tumor menor ou igual a 5 cm ou, dois a três tumores do menoresou iguais a 3 cm. Foi realizado um acompanhamento de 4 anos onde se constatou a recidivaem 67 pacientes. Desses, 53 pacientes (79%) foram considerados elegíveis para o transplanteortotópico de resgate. Em uma segunda etapa do estudo, foi realizada uma análiseretrospectiva dos pacientes submetidos ao transplante de resgate e comparado estes compacientes tranplantados sem ressecção inicial. Não foram relatadas diferenças entre essesgrupos no que diz respeito à dificuldade da operação, evolução pós-operatória, da sobrevidatotal e sobrevida livre de doença. Estes e outros dados deixam claro que para pacientes comfunção hepática preservada, a ressecção inicial é uma estratégia razoável, pode e deve serseguida, com transplante hepático de resgate, caso necessário.Outro estudo francês publicado em 2003, de Adam et al, interrogou se a ressecçãocirúrgica como tratamento ―ponte‖ para o transplante hepático era uma estratégia razoável parao tratamento do CHC em pacientes cirróticos. Neste trabalho, o transplante hepático posterior aressecção esteve associado a uma mortalidade operatória mais alta (em função da maiordificuldade técnica), um maior índice de recidiva e uma sobrevida global inferior.Outros estudos compararam a ablação por radiofreqüência (RFA) e a alcoolização dalesão como tratamento ―ponte‖ para o transplante hepático. A RFA forneceu uma taxa mais
  25. 25. elevada de necrose tumoral completa em relação à alcoolização, em particular nos nódulosmenores que 3 cm. Não houve nenhum caso de implante tumoral no trajeto da agulha.Esta estratégia se encontra reforçada por um estudo que contou com 52 pacientes quereceberam tratamento ―ponte‖ com radiofreqüência e, após mais de 1 ano de espera, apenas 3dos 52 casos saíram da fila em decorrência de progressão tumoral.Terapia adjuvante ao transplante:Em tese, a adjuvância pós-transplante agregaria vantagens óbvias ao tratamento , vistoque a remoção do fígado doente exige uma manipulação intensa, o que pode levar àdisseminação intra-operativa de células tumorais. Associa-se a isto, o fato do transplantehepático ser necessariamente seguido pela terapia imunossupressora, que pode facilitar aprogressão de doença. Em virtude destes fatos, todos os esforços devem ser feitos para reduziras doses dessas drogas imunossupressoras a um mínimo eficaz.Porém apesar deste beneficio teórico, o valor da terapia adjuvante ainda é impreciso enão foi bem estudado. Outro questionamento importante é com relação aos efeitos daquimioterapia e o retorno do HCV. Em um estudo com 48 pacientes submetidos a transplantepara CHC, 21 receberam a quimioterapia adjuvante e 27 não. A taxa de sobrevida livre do vírusC foi muito inferior no grupo que recebeu quimioterapia em relação ao grupo que não recebeu .Transplante intervivos:O transplante intervivos (Living donor liver transplantation – LDLT) surgiu como umaalternativa ao transplante com doador cadáver, em virtude da grande demanda e pequenaoferta desses órgãos. Sabe-se que suas taxas de sobrevida pós-transplante no CHC sãosemelhantes as do transplante em pacientes sem câncer. Na maior série , 316 pacientesjaponeses foram submetidos a transplante intervivos para CHC e acompanhados por 16meses. As taxas de sobrevida em 1 e 3 anos foram de 78 e 69% e as taxas de sobrevida livrede doença em 1 e 3 anos foram de 73 e 65%, respectivamente.Existe uma série de argumentos costumam ser utilizados contra o LDLT , são estes:
  26. 26. - risco ao doador,- a real possibilidade na qual um candidato previamente inelegível aotransplante poderia competir, no futuro, por um transplante ortotópico de fígado em função dafalha no transplante intervivos. E este paciente em função da insuficiência hepática grave eaguda seria listado no inicio da fila.- alguns dados sugerem que a taxa da recidiva possa ser mais elevada com otransplante intervivos embora isto não possa ser afirmado até o momento.Atualmente, se um doador compatível disposto é identificado, o transplante intervivos éuma opção viável e deve ser realizada.Porém é fato, que este tipo de transplante veio oferecer tratamento a uma série depacientes que , embora elegíveis ao transplante, não teriam acesso a este tratamento por nãopreencher os critérios de prioridade.MODALIDADES NÃO CIRÚRGICAS DE TRATAMENTO DO CHC:Embora o tratamento ideal do CHC seja cirúrgico, muitas vezes este não pode serrealizado por motivos variados. É justamente nestes casos que ganham importância asmodalidades ablativas de tratamentos para o CHC.São estas:- injeção percutânea de álcool etílico (ou alcoolização)- ablação térmica ( radiofreqüência, crioterapia, laser ou microondas)- embolização e quimioembolização arterial- injeção percutânea de gel de cisplastina-epinefrina- radioterapia interna seletiva- terapia sistêmicaAlcoolização:Antes do advento da ablação por radiofreqüência, este era o método de maior utilizaçãoe aceitação. É um procedimento barato, que exige em equipamento mínimo a sua realização,minimamente invasivo, eficaz, poucos efeitos adversos e de fácil realização. Porém, como
  27. 27. dissemos, vem sendo substituído pela ablação por radiofreqüência que como veremos aseguir, vem mostrando melhores resultados.O álcool absoluto é injetado por agulha de calibre fino (20-22 G), geralmente guiada por US, ecausa desidratação do citoplasma, necrose de coagulação do tecido assim como isquemia póstrombose microvascularização do tecido tumoral.O tamanho e o grau da necrose varia com apresença ou não de cápsula, septos e da vascularização na lesão. O volume injetado pode chegar a30ml, e o número desessões depende da resposta as injeções prévias e da tolerância de cada paciente. Ocálculo do volume total de etanol é calculado da seguinte forma : V= 4/3 π (r + 0,5)3, onde V = volumeem ml e R = raio da lesão em cm. As contraindicações relativas são : ascite, plaquetopenia (<40.000),TAP < 40% ou impossibilidade técnica. O caso ideal é aquele paciente com nódulo menor que 3cm,Child A, sem invasão vascular ou doença disseminada. Obtem-se resultado semelhante ao daressecção nas lesões pequenas, mas requer 3 vezes o número de aplicações que a RFA, para omesmo nível de destruição tumoral.A alcoolização é considerada como opção para os pacientes com CHCs pequenos eque não são candidatos à ressecção devido à reserva hepática insuficiente. A recidiva local écomum nos tumores maior que 5 cm de diâmetro; em função disto, alcoolização não érecomendada para os grandes tumores. Tem taxa de resposta de 90-100% em tumores menoresque 2 cm, 70% em lesões de 3 cm e 50% em tumores de 5cm. Pacientes Child-Pugh A com respostacompleta tem sobrevida em 5 anos de 50%.Levando em consideração estes dados, a alcoolização é indicada nos pacientes comtumores únicos até 2 cm de diâmetro e que não tem reserva hepática que permita umaressecção. A alcoolização também pode ser indicada para o tratamento de tumores pequenosem pacientes não cirróticos, porem que não podem se submeter a um procedimento cirúrgicopor motivação técnica ou risco cirúrgico proibitivo.A alcoolização pode ser executada em sessões separadas, com múltiplas injeções (porexemplo, duas vezes por semana procedemos as injeções de 1 a 8 mL de álcool etílico paraum total de 4 a 12 sessões). Alternativamente, podemos praticar a técnica do ―one shot‖ ondeaplicamos cerca de 60 a 150 mL do álcool etílico, por múltiplas injeções, ao longo de 30minutos.Depois do tratamento, os pacientes podem ser monitorados com ultra-sonografia ou
  28. 28. tomografia de abdome, para determinar se terapia adicional é necessária.Como já dito, a alcoolização é geralmente bem tolerada. Complicações ocorrem emmenos de 5% dos casos e podem ser: dor localizada, irritação peritoneal devido aoextravazamento do álcool etílico, hemorragia intra-peritoneal, insuficiência hepática e fístulabiliar.Ablação por radiofreqüência:É um método para tratamento dos CHCs que envolve a aplicação de uma forma deenergia do espectro eletromagnético que induz a produção de calor, por agitação iônicaintracelular. As ondas se deslocam da ponta de um elétrodo ao tecido que o circunda.Enquanto os íons dentro do tecido tentam seguir a mudança no sentido da corrente alternada,seu movimento conduz ao aquecimento ocasionado pela fricção do tecido. Isto faz com que atemperatura dentro do tecido torne-se elevada e quando ultrapassa um limite de 40ºC ascélulas começam a morrer, tendo por resultado uma região de necrose que circunda o elétrodo.A ablação por radiofreqüência é melhor indicada para tumores até 4 cm, embora naliteratura não exista um limite para seu uso.Alguns estudos revelam que a ablação por radiofreqüência é igualmente eficaz aressecção no tratamento da recorrência do CHC. Muitos cirurgiões ficaram relutantes emutilizar a ablação por radiofreqüência em tumores subcapsulares após a publicação de umtrabalho onde de 32 pacientes tratados, 4 tiveram semeadura de células neoplásicas no trajetoda agulha. Todos estes pacientes onde a disseminação ocorreu tinham seus tumores distando1 cm ou menos na cápsula hepática. No entanto, outros artigos sustentam a segurança dométodo em pacientes apropriadamente selecionados.O emprego da ablação por radiofreqüência deve ser evitado para o tratamento daslesões situadas no domo hepático (por risco de injuria diafragmática) ou ao longo da bordainferior do fígado (por risco da perfuração intestinal). Quando, ainda assim, optamos pelatécnica em lesões nestas localizações, é mais segura que façamos por laparoscopia oulaparotomia, onde podemos afastar estes estruturas em risco.Devemos posicionar o eletrodo de uma maneira que além de destruirmos a lesão porcompleto, devemos destruir também cerca de 1 cm de tecido hepático não tumoral adjacente
  29. 29. para garantir o que seriam as margens cirúrgicas.O benefício da ressecção cirúrgica em relação a radioablação para tumorespotencialmete ressecáveis, permanece controverso. Apenas 2 estudos aleatórios chinesescomparam diretamente estes 2 tratamentos :- No primeiro, 180 pacientes com nódulo solitário de CHC com tamanho menor ouigual a 5 cm foram aleatoriamente divididos, meio a meio, entre radioablação percutânea ouhepatectomia. Porém dos 90 pacientes alocados no grupo da radioablação, 19 pacientesrecusaram a opção e acabaram por submeter-se a cirurgia. Os 71 restantes receberam otratamento por radioablação associado ou não a alcoolização e quimioembolização. Comoresultado final, as taxas de sobrevida total e livre de doença em 1, 3 e 4 anos, foram similaresentre os dois grupos.- No segundo trabalho, 105 pacientes com tumor único menor ou igual a 5cm ou até3 lesões não sendo maiores que 3 cm, foram distribuídas aleatoriamente em 2 grupos, um querecebeu tratamento por ressecção e o outro por radioablação percutânea. A final do estudo,não havia nenhuma recidiva local nos 2 grupos e as taxas de sobrevida em três anos eramigualmente similares (86 contra 87% para a cirurgia e radioablação, respectivamente).No entanto, apesar destes dados, a maioria de clínicos e cirurgiões consideram que acirurgia, se for viável, deve ser preferida em relação a radioablação.Embora a radioablação seja bem tolerada, algumas complicações raras epotencialmente fatais já foram relatadas. Em um relatório de 312 pacientes que sesubmeteram a 350 procedimentos de ablação por radiofreqüência (sendo 226 percutâneos e orestante cirúrgicos), ocorreram 5 óbitos, sendo as causas: 1 óbito por falência hepática, 1óbito por perfuração do cólon e 3 óbitos por trombose da veia porta. Neste mesmo trabalho,ocorreram também 37 complicações não fatais, como abscesso hepático, lesões térmicas napleura, hipoxemia, pneumotórax, hematoma subcapsular, Insuficiência renal aguda,hemoperitoneo, e semeadura de célula neoplásica no trajeto da agulha.Além dessas complicações referidas, uma síndrome pós ablação, de caráter auto-limitado e similar ao que ocorre na quimioembolização hepática, também pode ocorrer. Esta écaracterizada por: febre, náuseas, dor no quadrante superior direito do abdome, e níveis bemelevados de transaminases.
  30. 30. Como já foi dito anteriormente, diversos estudos aleatórios definem a superioridade daablação por radiofreqüência em relação a alcoolização. No maior trabalho publicado sobre otema , 232 pacientes com tumores menores ou iguais a 3 cm, foram tratados com um dessesdois métodos. Em média, um menor número de sessões de tratamento foram exigidas para aablação por radiofreqüência em relação à alcoolização (2.1 contra 6.4). Como resultado final dotrabalho observou-se que os pacientes tratados com radioablação apresentavam menor riscode recidiva tumoral, menor risco de progressão tumoral e melhor sobrevida em 4 anos (74conta 57%), a favor da radioablação.A Organização Mundial da Saúde (OMS) atualmente recomenda que se avalie a taxa de respostaaos tratamentos percutâneos após 4 semanas da aplicação, utilizando se TC helicoidal ou RNM. Deve-se considerar para medida apenas a área de tumor viável (área que capta o contraste). Todavia aredução do tamanho do tumor nos exames de imagem pode ser tardia, mesmo havendo respostabiológica ao tratamento, devido ao lento processo de fagocitose do tumor morto. Convém considerar aqueda da AFP como resposta ao tratamento. A ultrassonografia com estudo da elastografia parece poderavaliar a zona de ablação de forma mais eficiente que a TC ou e RNM.Ablação térmica com laser ou microondas:Caracteriza-se como outra possibilidade para a ablação térmica de lesões hepáticaspequenas. Este método é muito utilizado na Europa, em especial na Itália, de onde vêmpraticamente todas as publicações no assunto. Não discutiremos a fundo esta abordagem, poisapesar de diversos trabalhos evidenciarem que é um método eficiente, ele ainda não émundialmente difundido, é necessário um equipamento caro e os benefícios desta abordagemem comparação com as outras técnicas já citadas permanecem incertos. Uma vantagem doequipamento de microondas é dispensarem-se as placas de retorno, evitando-se riscos dequeimaduras acidentais.Embolização e quimio-embolização arterial:A maior parte do fluxo sanguíneo que supre o carcinoma hepatocelular é provenienteda artéria hepática, diferente do parênquima hepático normal onde 70% do fluxo sanguíneoprovem da veia Porta. Esta constatação serviu de base para o desenvolvimento das técnicas
  31. 31. de embolização arterial, onde partículas podem ser introduzidas na artéria hepática paraobstruir o fluxo sanguíneo tumoral e, de quimioembolização arterial, ou onde quimioterápicoscitotóxicos podem ser introduzidas na artéria hepática para que alcancem altas concentraçõesno tumor, sem gerar grandes efeitos no parênquima hepático restante.A quimioembolização arterial pode ser realizada com lipiodol ou sem lipiodol. O lipiodolé um agente oleoso do contraste que é utilizado para promover a retenção intra-tumoral doquimioterápico. Embora não haja prova definitiva, o lipiodol provavelmente não contribui àoclusão arterial.Duas métanalises não mostraram uma diferença significativa de sobrevida entre asduas técnicas, embora houvesse uma tendência para uma sobrevida mais longa a favor daquimioembolização arterial. Mas a verdade, é que existem poucos estudos aleatórios quecomparem estas diferentes técnicas de terapia transarterial. Ao menos na teoria, a embolizaçãodeve reforçar o efeito da quimioterapia fazendo com que as bombas da membrana celular dotumor falhem, o que dificulta o mecanismo de resistência a quimioterapia. Além disso, nem omelhor quimioterápico, nem o melhor método da embolização (Gelfoam, microesferadegradável de amido, álcool de polivinil) foram estabelecidos. Alguns autores sugerem que oálcool de polivinil seja superior, pois causa uma oclusão arterial permanente, enquanto oGelfoam oclui a artéria somente temporariamente, com a recanalização ocorrendo dentro deduas semanas. Doxorrubicina, cisplatina e mitomicina são exemplos de quimioterápicosutilizados.Uma revisão sistemática de técnicas arteriais da embolização chegou às seguintesconclusões:- Entre alguns trabalhos que compararam a quimioembolização arterial comtamoxifeno oral ou, quimioterapia sistêmica ou quimioterapia intra-arterial sem embolização,havia um benefício significativo, em relação a sobrevida, a favor da quimioembolização arterial.- Três estudos aleatórios que compararam o quimio-embolização arterial com aembolização arterial pura observaram que a sobrevida não era melhor com a adição dequimioterapia e não havia nenhuma evidência do benefício da adição de lipiodol a quimio-embolização.Apesar destes resultados, a quimio-embolização arterial com lipiodol continua sendo a
  32. 32. técnica mais utilizada em muitos serviços.A seletividade da colocação do cateter determina a quantidade de fígado que seráembolizado e submetido à quimioterapia intra-arterial. Nos casos onde há tumores múltiplos emum lobo, uma quimio-embolização lobar pode ser necessária. A contra passo, para pacientescom tumores unifocais o cateter deverá ser colocado de modo mais seletivo, após passar pelaartéria hepática direita ou esquerda o cateter será orientado aos ramos artérias que nutram otumor. Quanto mais fígado normal for poupado melhor.São contra-indicações a quimio-embolização arterial:- Trombose da veia porta, embora pelo menos alguns autores sugiram a segurançade uma quimio-embolização super-seletiva neste pacientes.- Encefalopatia hepática- Obstrução biliarObservação: volume tumoral maior 50% do fígado, insuficiência cardíaca ou renal,presença de ascite, sangramento recente de varizes esofagianas, e trombocitopenia sãocontra-indicações relativas e devem ser avaliadas, caso a caso.Uma indicação freqüente da quimio-embolização arterial são pacientes com CHC degrande volume (acima de 10 cm) e que não são candidatos a outro tipo de tratamento.Segundo alguns estudos, aproximadamente 35% desses pacientes têm uma boa resposta.Além da utilização da quimio-embolização para o controle de tumores grandes eirressecáveis, como vimos acima, seu uso com tratamento ―ponte‖ para o transplante hepáticoe para radioablação, são indicações aceitas. A sua combinação com a radioablação temdemonstrado resultados superiores aos das técnicas isoladas.Crioablação:No INCA tivemos a oportunidade de introduzir esta técnica no Brasil, a partir do ano2000.É uma modalidade de tratamento local onde alcançamos a destruição do tecido tumoralpor submetê-los a uma temperatura muito baixa. Isto é conseguido com a utilização de umcrioprobe que penetra no parênquima hepático e é dirigido ao centro da lesão que objetivamosdestruir. Uma vez posicionado, é liberado para circular no interior da ponta do crioprobe um gás
  33. 33. do argônio ou o nitrogênio líquido que irá resfriar e destruir aquele tecido que se encontrar nafaixa de temperatura inferior a -40oC por pelo menos 15 minutos. Será formada uma criolesãoou ―bola de gelo‖ que poderá ser monitorizada pela ultra-sonografia intra-operatória. Umsegundo ciclo de crioablação produz morte celular de forma exponencial, mas está associado amais episódios de choque criogênico, se for usado para grandes lesões (> 10 cm).Assim como nas outras modalidades de tratamento ablativo, devemos posicionar ocrioprobe buscando um limite de 5 a 10 milímetros da margem. A crioablação antecedeu aradioablação e pagou o seu preço por ser utilizada indistintamente em tumores grandes. Sabe-se hoje que sua eficácia é equivalente ao da radioablação em tumores com 3cm ou menos.Tem o inconveniente de menor portabilidade que a RFA, mas seu custo é menor, quando seusam probes reesterilisáveis.Injeção percutânea de gel de cisplastina-epinefrina:É uma nova modalidade de tratamento, onde é injetado na lesão hepática um gel decisplastina-epinefrina, a fim de gerar uma alta concentração de cisplatina intra-tumoral.Por ser uma abordagem terapêutica recente, não existem muitos trabalhos quediscutam o assunto, porem sua eficácia foi ilustrada por Leung et al em um estudo de fase IIcom 58 pacientes com CHCs irressecáveis e virgens de tratamento, que receberam até oitoinjeções intratumorais entre de 1-10 mL (com a dose baseada no volume tumoral) do gel decisplastina-epinefrina. As taxas de resposta totais e completas eram 53 e 28%,respectivamente, e nenhuma das lesões que responderam completamente à terapiaprogrediram após o tratamento.Radioterapia – RXT:O CHC é um tumor radio-sensível, porém está situado em um órgão extremamenteradio-sensível. Desta maneira, as principais dificuldades da RXT no CHC e a intolerância daradiação no fígado não tumoral e na difícil localização, com precisão, do tumor.Embora exista uma experiência limitada em RXT para CHC, alguns estudos sugeremhaver beneficio desta terapia no CHC irressecável. Um trabalho que incluiu 24 pacientes quereceberam RXT (com dose média de 52 Gy) após falha da quimio-embolização arterial revelouuma resposta objetiva em 67% dos casos, sendo uma delas completa. A toxicidade incluiu
  34. 34. alterações nos testes de função e lesão hepática, plaquetopenia, úlcera gastroduodenal eduodenite.O desenvolvimento de técnicas de RXT com ajustes tridimensionais permitiram umaabordagem com maior segurança, e menor toxicidade, havendo um maior direcionamento dosfeixes para o tumor e poupando o fígado não tumoral.Um estudo Francês multicentrico da fase II relatou o controle local do tumor comresposta mantida em 78% dos pacientes com HCC inicial tratados com os 66 GY em 33frações.RXT associada à quimio-embolização arterial:Além da toxicidade da radiação ao parênquima hepática não tumoral, o quem vemreduzindo com os avançados em técnicas e aparelhos de radioterapia, um outro problema é aelevada taxa de recidiva tumoral atribuível às dificuldades em se definir os limites do tumor nomomento planejamento radioterápico.O papel da RXT entre outras opções do tratamento para pacientes com CHCirresssecável ainda necessita ser definido. Pode ser uma opção razoável nos pacientes em queoutras modalidades locais falharam, que não tem evidência de doença extra-hepática, e boafunção hepática.CARCINOMA HEPATOCELULAR IRRESSECÁVEL, DOENÇA MESTATÁSTICA ETROMBOSE DE VEIA PORTA.Em pacientes que suportariam uma ressecção cirúrgica, pois tem reserva funcionalhepática suficiente, porém apresentam um tumor irressecável, a melhor opção disponível é aquimio-embolização arterial com lipiodol. Caso ocorra uma boa resposta, poderemos re-estadiareste paciente e considerar a possibilidade de uma ressecção cirúrgica ou transplante hepático.Em pacientes que não puderem ser submetidos a quimio-embolização arterial, uma tentativa éconsiderar o tratamento sistêmico com Sorafenibe. Outra possibilidade, menos disponível, é aradioembolização com Ytrio 90 ou Lipiodol marcado com Iodo.Em outro grupo, estão pacientes com doença metastática, trombose de veia porta e/outumores irressecáveis em paciente sem reserva funcional para sustentar uma cirurgia caso o
  35. 35. tumor regrida com quimio-embolização. Nestes casos, de nada adianta a quimioembolizaçãoarterial. Para estes pacientes devemos indicar o Sorafenibe, desde que sejam Child A. O Tosilatode sorafenibe é um inibidor multiquinase oral com atividade antiangiogênica e antiproliferativa. Eleinibe o VEGFR (receptor de fator de crescimento do endotélio vascular) e outros. A dose indicadaé de 400 mg, via oral, 2 vezes ao dia. Quanto ao uso do Sorafenibe®, alguns trabalhos devemser citados:- Num estudo de Fase II publicado em 2006, 137 pacientes foram tratados comsorafenibe obtendo alguma resposta em 5,8% dos casos e uma respostaconsiderável em 2,2% dos casos.- O estudo SHARP de Fase III, 602 pacientes, em sua maioria Child A, foram avaliadose os resultados evidenciaram uma melhora na sobrevida global (10,7 contra 7,9meses) e na sobrevida sem progressão de doença (5,5 contra 2,8 meses) a favor dospacientes tratados com sorafenibe, em relação ao placebo.O sorafenibe é o único agente sistêmico é a única opção de terapia sistêmica combeneficio comprovado para pacientes Child A. Embora o sorafenibe não tenha problemas debiodisponibilidade em pacientes child B e C, é importante ter em mente que estes estudos aindanão estão disponíveis e que portanto o benefício da terapia não pode ser garantido. Desta forma,a indicação do sorafenibe para estes casos deve ser muito bem individualizado e feita com muitacautela. Seus efeitos colaterais incluem fadiga, diarréia, hipertensão arterial, rash e síndromemão-pé. O ganho de sobrevida esperado é de 3 meses.Mesmo com benefício discutível, pacientes que não tem acesso a terapia com sorafenibepodem receber quimioterapia sistêmica. Esta pode ser com um único quimioterápico(Doxorrubicina ou capecitabina) ou esquemas combinados (p.ex. esquema PIAF com cisplatina,interferon, doxorrubicina e 5 fluoracil ou esquema GEMOX com gencitabina associada aoxaliplatina). Os esquemas com quimioterápicos combinados parecem ter uma taxa de respostaum pouco melhor que os esquemas com uma droga. O esquema GEMOX, além de boatolerância, demonstrou boa resposta em 20% dos casos. Porém nenhuma desses esquemas oudrogas aumentou a sobrevida, de modo que devem ser indicados apenas para controle desintomas como QT paliativa.
  36. 36. A terapia do CHC com tamoxifeno foi recentemente avaliada numa meta-análiseenvolvendo sete estudos randomizados controlados, nos quais não foi observado efeito anti-tumoral ou aumento de sobrevida com o tratamento. Outras terapias hormonais com megestrolou antiandrogênios até o presente não mostraram evidência de melhora na sobrevida.SEGUIMENTO:Recomendamos o seguimento dos pacientes tratados com dosagem de AFP e realizaçãode US abdominal de três em três meses no primeiro ano, e semestralmente após o primeiro ano.Os casos suspeitos de recidiva são melhor estudamos com TC ou RNM, e, caso confirmada, arecidiva deverá ser tratada conforme as estratégias previamente descritas para o primeiro CHC.Bibliografiarecomendada:Abdalla, EK, Hicks, ME, Vauthey, JN. Portal vein embolization: rationale, technique andfuture prospects. Br J Surg 2001; 88:165.Abulkhir, A, Limongelli, P, Healey, AJ, et al. Preoperative Portal Vein Embolization forMajor Liver Resection: A Meta-Analysis. Ann Surg 2008; 247:49.Andrus, CH, Kaminski, DL. Segmental hepatic resection utilizing the ultrasonicdissector. Arch Surg 1986; 121:515.Arii S, Teramoto K, Kawamura T, Okamoto H, Kaido T, Mori A, Imamura M..Characteristics of recurrent hepatocellular carcinoma in Japan and our surgicalexperience. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2001;8(5):397-403.Arii S, Yamaoka Y, Futagawa S, Inoue K, Kobayashi K, Kojiro M, et al. Results ofsurgical and nonsurgical treatment for small-sized hepatocellular carcinomas: aretrospective and nationwide survey in Japan. Hepatology 2000;32:1224-1229.Arii, S, Yamaoka, Y, Futagawa, S, et al. Results of surgical and nonsurgical treatmentfor small-sized hepatocellular carcinomas: a retrospective and nationwide survey inJapan. The Liver Cancer Study Group of Japan. Hepatology 2000; 32:1224.Bassanello, M, Vitale, A, Ciarleglio, FA, et al. Adjuvant chemotherapy for transplantedhepatocellular carcinoma patients: impact on survival or HCV recurrence timing.
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