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Trissomia 18 défice cognitivo até onde investigar

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Trissomia 18 défice cognitivo até onde investigar

  1. 1. 0873-9781/11/42-5/225Acta Pediátrica PortuguesaSociedade Portuguesa de PediatriaCaso Clínico225Recebido: 21.07.2011Aceite: 08.09.2011Correspondência:Andreia Manuela Tavares Castro LopesEstrada Nacional 207, n.º 784800-211 Arosaandreia.m.castro.lopes@gmail.comResumoO défice cognitivo atinge 1 a 3 % da população e tem múl-tiplas etiologias. Estima-se que as causas genéticas ocorramem cerca de 4 a 10% dos casos, pelo que se torna primordiala sua investigação.Descreve-se o caso de uma criança com défice cognitivo asso-ciado a dismorfias minor. Na primeira infância foi submetidaa estudo etiológico alargado, sendo o défice cognitivo classifi-cado como idiopático. Na reavaliação, a pesquisa de rearranjossubteloméricos pela técnica de Fluorescence in Situ Hibridi-zation revelou a presença de um cromossoma marcador supra-numerário em mosaico, com origem no cromossoma 18. Estaalteração é rara e aparentemente justificativa do défice cogni-tivo. Defende-se a necessidade de reavaliação dos doentes comdiagnóstico etiológico inconclusivo, pela análise das técnicascitogenéticas utilizadas no seu estudo e revisão dos protocolosde avaliação etiológica no défice cognitivo em vigor.Palavras-chave:déficecognitivo;trissomia18;estudoetiológicoActa Pediatr Port 2011;42(5):225-7Intellectualdisability:whentostopinvestigation?AbstractIntellectual disability affects 1-3% of the general populationand has multiple etiologies. It’s estimated that genetic cau-ses are responsible for 4-10% of the cases, so it’s primordialtheir investigation. We describe a case of a child with intellec-tual disability associated with minor dysmorphisms. In earlychildhood a broad etiologic study was performed and mentaldelay was classified as idiopathic. Later, a study of subtelo-meric rearrangements by Fluorescence in Situ Hibridizationtechnique revealed the presence of a mosaic supernumerarymarker chromosome, originating from chromosome 18. Thisfinding is rare and apparently the cause of the intellectualdisability. It’s necessary to revaluate patients with unknownetiologic diagnosis, by analysing the cythogenetic techniquesused, and to review the etiologic evaluation protocols of intel-lectual disability in use nowadays.Key-words: intellectual disability; mental delay; 18 trisomy;etiologic evaluationActa Pediatr Port 2011;42(5):225-7IntroduçãoO défice cognitivo é caracterizado por uma limitação significa-tiva do funcionamento intelectual e do comportamento adapta-tivo, com início antes dos 18 anos. Segundo a “Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders”, 4ª edição (DSM-IV),pode ser classificado em ligeiro, moderado, grave e profundo,consoante a gravidade. Ocorre de forma isolada ou associadoà presença de malformações/dismorfias e afecta cerca de 1 a3% da população.1,2,3As causas podem ser pré-natais (anoma-lias genéticas, exposição a toxinas ou teratogéneos, infecçõescongénitas, etc.), perinatais (prematuridade, hipóxia, infecção,trauma, hemorragia intracraniana, etc.) ou pós-natais (trauma,hemorragia do sistema nervoso central (SNC), infecção intra-craniana, tumor do SNC, etc.).1No entanto, só se identifica aetiologia em cerca de 50% dos casos.3Existe uma elevada pressão dos pais, escolas e sociedade emgeral para a procura e identificação de um diagnóstico etioló-gico. A maioria dos autores defende que a investigação etio-lógica deve ser faseada, partindo dos dados encontrados nahistória clínica e no exame físico, que identificam a causa emcerca de 17 a 34% dos casos.4No entanto, perante uma histó-ria clínica e um exame físico sem alterações, pensando queexiste uma considerável percentagem de casos de etiologiagenética (4-10%), parece consensual a realização do carió-tipo de bandas de alta resolução.3,4A pesquisa da síndrome deX-frágil (causa genética de défice cognitivo mais frequentea seguir à trissomia 21) deve ser ponderada, especialmentese existir história familiar de défice cognitivo.4A pesquisa deDéfice cognitivo: até onde investigar?Andreia Lopes1,3, Conceição Correia2, Micaela Guardiano1, Sofia Dória1,3, Maria Júlia Guimarães1,31. Centro Hospitalar de São João, Unidade Hospital São João, Porto2. Unidade Local de Saúde do Alto Minho, Viana do Castelo3. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
  2. 2. 226Acta Pediatr Port 2011:42(5):225-7 Lopes A et al. – Défice cognitivorearranjos subteloméricos tem sido amplamente difundida.Foram surgindo várias técnicas para a sua identificação comcaracterísticas próprias e sensibilidades diferentes [hibridiza-ção in situ por fluorescência (FISH), amplificação de sondasdependente de ligação (MPLA), hibridização genómica com-parativa (a-CGH)]. No entanto, a sua utilização generalizadanos casos de défice mental é ainda discutível. A continuaçãoda investigação (estudos metabólicos, exames de imagem doSNC, etc) deverá ser ponderada caso a caso, de acordo com aexistência de outras anomalias, nomeadamente a presença demalformações minor.4,5Descreve-se um caso cuja investigação exaustiva conduziu aodiagnóstico etiológico, o que terá seguramente implicaçõesfuturas, nomeadamente ao nível do planeamento familiar dospais da criança estudada.Relato de casoCriança de sete anos, do sexo masculino, orientada para a con-sulta de Neurodesenvolvimento de um hospital terciário pordéfice cognitivo associado a dismorfias.Agestação foi vigiada, de termo, e por rastreio bioquímico posi-tivo do segundo trimestre foi realizada amniocentese, que reve-lou cariótipo normal. Não se verificaram outras intercorrênciasdurante a gestação ou o parto, e no período pós-natal foi detec-tada a presença de uma comunicação interventricular apical, depequenas dimensões. Sem história parental de consanguinidadeou antecedentes familiares de défice cognitivo, doenças neuro-lógicas, doenças genéticas ou outras doenças hereditárias.Aos sete meses foi valorizada, pelo médico assistente, umahipotonia global, tendo-se posteriormente verificado atraso naaquisição de todos os marcos do desenvolvimento (sentou comapoio aos 12 meses, sentou sem apoio aos 15 meses, andou aos26 meses, disse as primeiras palavras aos 3 anos). Existiu refe-rência a hérnia umbilical no primeiro ano de vida com regressãoespontânea e manteve evolução estaturo-ponderal favorável.Aos 15 meses foi referenciado para uma consulta de genética,onde iniciou estudo etiológico de atraso global do desenvolvi-mento: foi realizado cariótipo, pesquisa da síndrome de X-frágil,da síndrome de DiGeorge e estudo metabólico (amómia, lactato,piruvato, determinação de aminoácidos no sangue e urina, áci-dos orgânicos urinários, transferrina deficiente em carbohidra-tos, e glicosaminiglicanos) que não revelaram alterações. Foiorientado para a Unidade deApoio ao Desenvolvimento e Inter-venção Precoce aos 18 meses.Aos sete anos de idade, altura emque foi orientado para a consulta de Neurodesenvolvimento, foiconstatado alargamento metafisário, hipotonia, obesidade cen-tral e a presença de algumas dismorfias (olhos “fundos”, basenasal alargada, fronte proeminente, implantação baixa dos pavi-lhões auriculares, massas musculares dos membros inferioresatrofiadas, dedos finos e clinodactilia do 5º dedo).A avaliação cognitiva formal, realizada com a prova de WechslerIntelligence Scale for Children III em Janeiro de 2009, mostrou apresença de um défice cognitivo ligeiro (Quociente de Inteligência(QI) total de 62, com QI verbal de 85 e QI de realização de 50).Na reavaliação etiológica, foi realizada pesquisa da síndromede Prader-Willi (negativa), enzimas musculares (aumentoda creatinafosfoquinase), electromiografia (normal) e pes-quisa de rearranjos subteloméricos, pela técnica de FISH,que foi negativa para o estudo dos rearranjos propriamentedito. No entanto, durante a análise citogenética foi detectadaa presença de um cromossoma marcador supranumerário emmosaico (confirmada em nova análise de cariótipo, em dez das58 metafases analisadas) e que o estudo por FISH permitiudescobrir a origem no cromossoma 18 (Figura 1).DiscussãoA trissomia 18 é uma doença rara com uma incidência de 1em cada 6000 a 8000 nados vivos. Esta doença afecta prati-camente todos os órgãos e sistemas e está associada a umaelevada taxa de mortalidade no primeiro ano de vida (cercade 90%), sobretudo por patologia cardíaca, malformaçõesrenais, dificuldades na alimentação, sépsis e apneias (causa-das por anomalias do sistema nervoso central). A trissomia 18em mosaico ocorre quando uma linha celular com trissomia18 coexiste com uma linha celular normal no mesmo indiví-duo. Estes casos são responsáveis por apenas 5% dos casosde trissomia 18 e têm um fenótipo variável, dependendo dograu de mosaicismo e dos tecidos envolvidos, e variam desdeum fenótipo de trissomia 18 completa à ausência de traçosdismórficos e inteligência normal. A trissomia 18 parcialresulta normalmente de um segmento do cromossoma 18 emtriplicado, maioritariamente originado numa translocaçãoequilibrada presente num dos progenitores e é responsável porcerca de 2% dos casos.6O caso descrito apresenta uma trissomia parcial do cromos-soma 18 em mosaico, em que o cromossoma estruturalmenteanormal presente é um cromossoma muito pequeno consti-tuído por material proveniente do cromossoma 18, mas nãoconstituiu um cromossoma inteiro. Assim sendo, na ausênciade um fenótipo característico, será difícil definir problemasassociados e o prognóstico. Na revisão da história clínica eexame objectivo identificam-se algumas anomalias/malfor-Figura 1 – Cariótipo com trissomia parcial do cromossoma 18 (a setaaponta o cromossoma marcador supranumerário).
  3. 3. 227Acta Pediatr Port 2011:42(5):225-7 Lopes A et al. – Défice cognitivomações associadas a esta alteração genética, nomeadamentea presença de atraso global do desenvolvimento, antecedentesde hérnia umbilical e clinodactilia do 5º dedo. Porém, a ausên-cia de malformações cardíacas e renais faz-nos pensar queeste paciente terá um prognóstico favorável, limitado apenaspelo défice cognitivo associado. Os mosaicos resultam maio-ritariamente de não disjunção mitótica pós-zigótica, pelo quenão existe alteração nos progenitores e consequentemente nãohá aumento do risco de recorrência em gestações futuras. Ahipótese, ainda que remota da existência de alterações gené-ticas nos pais, levou à realização dos seus cariótipos (que serevelaram normais) para identificação e planeamento de umagestação futura com maior segurança.A investigação etiológica exaustiva dos indivíduos com déficecognitivo acarreta encargos avultados quer a nível económico(custos materiais, recursos técnicos, etc.), quer familiar (ins-tabilidade familiar) ou individual (manipulações frequentes,meios de diagnóstico invasivos). Porém, a identificação daetiologia do défice cognitivo permite estabelecer um prog-nóstico mais fidedigno e auxiliar no planeamento familiar dosprogenitores do paciente. A reavaliação etiológica dos casosde défice cognitivo deve, portanto, ser faseada e de acordocom a evolução dos conhecimentos e técnicas de investigação.As regiões subteloméricas dos cromossomas apresentam umaelevada concentração de genes e são muito propensas a recom-binações.3Rearranjos nas regiões subteloméricas podem sera causa do défice cognitivo numa percentagem que varia, emdiferentes estudos (consoante critérios de selecção e técnicasde citogenética aplicadas), entre 4,4 e 7%. 3,4,7,8Devido à suaimportância clínica têm sido desenvolvidas várias técnicas paradetecção dos rearranjos. A técnica mais amplamente difundidaé a FISH que se baseia na utilização de sequências de ADNligadas a marcadores fluorescentes que hibridam com sequên-cias correspondentes nos cromossomas, permitindo detectar asua presença ou ausência (detectando anomalias a partir de 3-5Mb). A técnica de MPLA foi desenvolvida posteriormente epermite amplificar múltiplas sequências de ADN, recorrendo aum único primer e quantificar sequências específicas, pelo quediminui o tempo de laboratório e custos inerentes.Mais recentemente têm sido utilizadas técnicas de a-CGH,que podem detectar delecções ou duplicações em porçõesmuito pequenas dos cromossomas (até inferiores a 1 Mb), oque aumenta grandemente a acuidade diagnóstica. A sua utili-zação tem revelado a presença de um grande número de dese-quilíbrios cromossómicos não detectados por outras técnicas,associados a síndromes genéticos ou atraso mental de causanão explicada. Assim, parecem ter uma sensibilidade superiorem relação a outras técnicas, na detecção de anomalias cito-genéticas (conhecidas ou novas), embora tenha custos de exe-cução, neste momento, superiores. Não detectam, no entanto,alterações cromossómicas equilibradas, como translocaçõesrecíprocas ou inversões. Por outro lado, identificam mais fre-quentemente alterações que são variantes do normal.A pesquisa generalizada dos rearranjos subteloméricos (inde-pendentemente da técnica utilizada) nos casos de défice cog-nitivo idiopático não é ainda consensual, devido aos custosdas técnicas e à possibilidade de se encontrarem alteraçõesnão patológicas (variantes do normal). No entanto, aumenta-mos a rentabilidade destes exames se os realizarmos em casosde história familiar positiva de défice cognitivo, restrição decrescimento intrauterino, baixa estatura, dismorfias faciais oumalformações congénitas, ou nos casos de défice cognitivomoderado a grave, pelo que é esta a recomendação da maioriados autores.3,4No nosso caso clínico estava justificado a suapesquisa pela presença das dismorfias descritas.No paciente apresentado, a realização de um teste genéticomais específico permitiu detectar uma anomalia no carió-tipo não identificada em exames anteriores. Para este facto,podem ter contribuído as melhorias nas técnicas de citogené-tica decorridas nos últimos anos, mas foi sobretudo a alteraçãona qualidade/quantidade da amostra colhida que veio permitiridentificar a trissomia. Sendo esta anomalia genética encon-trada em mosaico, aumenta-se a probabilidade de detecçãoquando se aumenta o número de metafases analisadas (11 noprimeiro cariótipo vs 58 no segundo). Assim é levantada umanova controvérsia: será que existe necessidade de repetiçãode testes genéticos, nomeadamente o cariótipo, se a causa dodéfice cognitivo permanece desconhecida? Os autores preco-nizam a realização de novo estudo genético se o anterior nãoobedecer aos critérios de validação científica actuais. É tam-bém necessário rever os protocolos de avaliação etiológica dodéfice cognitivo actualmente em vigor.Referências1. Pivalizza P, Miller G. Intellectual disability (mental retardation) inchildren: definition; causes; and diagnosis [Internet]. The UptoDatewebsite [updated 2009 July 20; cited 2010 March 31]. Available from:http://www.uptodate.com2. Bodi L, Madrigal-Bajo I, Milà-Recasens M. Retraso mental de origengenético. Rev Neurol 2006; 43:S181-6.3. Guitart-Feliubadaló M, Brunet-Vega A, Villatoro-Gómez S, Baena--Díez N, Gabau-Vila E. Causas cromosómicas que originan el retrasomental: alteraciones cromosómicas diagnosticables en el paciente.Rev Neurol 2006; 42:S21-6.4. Pivalizza P, Miller G. Intellectual disability (mental retardation) in chil-dren: Evaluation [Internet]. The UptoDate website [updated 2009 March9; cited 2010 March 31]. Available from: http://www.uptodate.com5. Karnebeek C, Jansweijer M, Leenders A, Offringa M, Hennekam R.Diagnostic investigations in individuals with mental retardation: asystematic literature review of their usefulness. Eur J Human Genet2005; 13:6–256. Chen H (July 10, 2009). Trisomy 18 [Internet]. The Medscape web-site [updated 2009 July 10; cited 2010 March 31]. Available from:http://emedicine.medscape.com/article/943463-print7. Shao L et al. Identification of Chromosome Abnormalities in Subtelo-meric Regions by Microarray Analysis: A Study of 5,380 Cases. Am JMed Genet A 2008; 146A(17): 2242–51.8. Bogdanowicz J et al. Subtelomeric rearrangements in Polish subjectswith intellectual disability and dysmorphic features. J Appl Genet2010; 51(2):215–7.

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