Sorafenibe para o cancer de figado

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Sorafenibe para o cancer de figado

  1. 1. Sorafenibe para o câncer de fígado: evidências sobre sua eficácia e segurança.Mariana Michel Barbosa1,Marina Amaral de Ávila Machado2, Francisco de Assis Acurcio3,Augusto Guerra Júnior3.1Centro de Pesquisa René Rachou – Fiocruz. 2Faculdade de Medicina – Universidade Federal deMinas Gerais. 3Faculdade de Farmácia – Universidade Federal de Minas Gerais.Justificativa:Existem quatro tipos de câncer primário do fígado: carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma,angiossarcoma e, na criança, o hepatoblastoma. O tratamento do carcinoma hepatocelular (CHC)inclui cirurgias, como a ressecção e o transplante, ablação percutânea por radiofrequência oualcoolização e a quimioterapia, sistêmica ou regional. A seleção da modalidade de tratamentodepende da classificação do tumor, da função hepática e da condição geral do paciente.O sorafenibe é um antineoplásico indicado para o tratamento de carcinoma hepático não ressecável(que não pode ser tratado com cirurgia). Seu mecanismo de ação é pelo bloqueio de cinasesintracelulares e de superfície da célula, inibindo o crescimento das células cancerígenas. Osorafenibe possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária na forma de comprimidorevestido de 200 mg. A dose recomendada para o tratamento de carcinoma hepático não ressecávelem adultos é 400 mg duas vezes ao dia, via oral, uma hora antes ou duas horas após as refeições.Pesquisa realizada no Banco de Preços em Saúde do Ministério da Saúde mostrou que o preçomédio praticado pelo setor público nos anos de 2011 e 2012 foi de R$66,56 por comprimido de 200mg. Considerando a posologia recomendada, o custo médio mensal do tratamento é estimado em R$7.987,20.MetodologiaPara encontrar a melhor evidência atualmente disponível sobre a eficácia e a segurança dosorafenibe para o tratamento de neoplasia maligna do fígado, foi realizada uma busca em junho de2012 nas bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Lilacs, Centrefor Reviews and Dissemination (CRD) e Tripdatabase. As estratégias de busca estão descritas noQuadro 1. Foi realizada também busca manual nas referências dos estudos encontrados.As Avaliações de Tecnologias de Saúde (ATS) foram buscadas em sites da Rede Brasileira deAvaliação de Tecnologias e Saúde (REBRATS) e de agências internacionais como Agencias yUnidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AUnETS/Espanha), Canadian Agency forDrugs and Technologies in Health (CADTH/Canadá), National Institute for Clinical Excellence andHealth (NICE/Reino Unido), Health Technology Assessment Programme (NIHR/ Reino Unido) ePharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/Austrália).Quadro 1: Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 14/06/12.Bases Estratégia de Busca
  2. 2. The CochraneLibrary (viaBireme)sorafenibMedline (viaPubmed)(((((((Liver Neoplasms) OR Carcinoma, Hepatocellular) OR Adenoma, LiverCell) OR Liver Neoplasms, Experimental)) OR (((("Liver Neoplasms"[Mesh])OR "Carcinoma, Hepatocellular"[Mesh]) OR "Adenoma, Liver Cell"[Mesh])OR "Liver Neoplasms, Experimental"[Mesh]))) AND(((((("sorafenib"[Supplementary Concept])) OR "AntineoplasticAgents"[Pharmacological Action]) OR "Protein KinaseInhibitors"[Pharmacological Action])) OR (sorafenib)) AND ((systematic[sb]OR Meta-Analysis[ptyp]))Lilacs(sorafenib) or "SORAFENIBE" [Palavras] and Liver neoplasms [Palavras] orcarcinoma, Hepatocelullar [Palavras] and meta-analysis [Palavras]Centre for Reviewsand Dissemination(CRD)((Carcinoma, Hepatocellular) OR (Liver Neoplasms):TI)AND (Sorafenib)Tripdatabase ((Carcinoma, Hepatocellular) OR (Liver Neoplasms)) AND (Sorafenib)Foram selecionadas revisões sistemáticas (RS) com ou sem metanálises que avaliassem otratamento de indivíduos com neoplasia maligna do fígado com o sorafenibe comparado ao placeboou a terapias alternativas. Não houve restrição de ano de publicação e de idade dos pacientes eforam considerados estudos nos idiomas inglês, espanhol e português. Mas devido ao númerorestrito de RS que incluíram apenas ensaios clínicos controlados, foram consideradas RS de ensaiosclínicos controlados e RS de ensaios clínicos controlados e sem grupo comparador. Na apresentaçãodos resultados, o delineamento dos estudos foi ressaltado a fim de diferenciar os dados provenientesde ensaios controlados e de outros sem grupo comparador. Os estudos incluídos deveriamapresentar desfechos de eficácia, como sobrevida e taxa de resposta, e/ou de segurança, comofadiga, diarreia, síndrome da mão-pé. Porém foram excluídos ensaios clínicos, estudos de coorte,estudos caso-controle, estudos econômicos, relatos de caso e revisões não sistemáticas, além derevisões sistemáticas consideradas de baixa qualidade.Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada utilizou-se o sistema GRADE proposto pelogrupo Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE).Como essa primeira busca encontrou apenas estudos relacionados à CHC, foi realizada umasegunda busca de ensaios clínicos em 13/07/2012 na base de dados Medline (via Pubmed), natentativa de encontrar mais evidências disponíveis sobre a eficácia e a segurança do sorafenibe parao tratamento de outras neoplasias maligna do fígado. A estratégia de busca está descrita no Quadro2. Foi realizada também busca manual nas referências dos estudos encontrados.
  3. 3. Além disso, para verificar a existência de estudo em andamento sobre o sorafenibe para os três tiposde câncer (colangiocarcinoma, angiossarcoma e hepatoblastoma) foi realizada uma busca nosregistros de ensaios clínicos no site ClinicalTrials.gov do Sistema Nacional de Saúde dos EstadosUnidos da América.Quadro 2: Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 13/07/12.Bases Estratégia de BuscaMedline(viaPubmed)((((((hepatoblastoma) AND ("Hepatoblastoma"[Mesh] OR "Hep G2 Cells"[Mesh])))OR ((angiosarcoma) OR ("Hemangiosarcoma"[Mesh] OR "Stewart Trevessyndrome"[Supplementary Concept]))) OR ((("Cholangiocarcinoma"[Mesh] OR"Intrahepatic cholangiocarcinoma"[Supplementary Concept])) ORCholangiocarcinoma))) AND (((((("sorafenib"[Supplementary Concept])) OR"Antineoplastic Agents"[Pharmacological Action]) OR "Protein KinaseInhibitors"[Pharmacological Action])) OR (sorafenib))ResultadosNa primeira busca foram encontradas 260 publicações, dessas 15 eram duplicatas, e 234 foramexcluídas por não cumprirem os critérios de inclusão. Assim foram incluídos 11 estudos, sendo 7revisões sistemáticas e 4 avaliações de tecnologias sanitárias.Os resultados das revisões sistemáticas incluídas estão descritas abaixo e sumarizadas na Tabela 1.Xie et al. (2012) realizaram uma revisão sistemática de 21 ensaios clínicos. Sete estudosconsideraram o sorafenibe isolado, sendo dois controlados e 14 estudos avaliaram o uso combinadodo sorafenibe com outras terapias (sorafenibe + doxorubicina versus doxorubicina + placebo),sendo apenas um controlado. Nos estudos que avaliaram o sorafenibe não associado, a sobrevidavariou de 5 a 15,6 meses, o tempo de progressão do tumor de 3 a 5,5 meses, a taxa de controle dadoença de 26 a 82%, síndrome pé-mão de 3 a 27%, diarréia de 0 a 82% e fadiga de 0 a 91% para ospacientes que usaram o sorafenibe. Dos estudos que avaliaram o uso combinado do sorafenibe asobrevida variou de 7,4 a 13,7 meses, o tempo de progressão do tumor de 3,7 a 7,6 meses, a taxa decontrole da doença de 48 a 100%, síndrome pé-mão de 0 a 73%, diarréia de 0 a 69% e fadiga de 2 a36% para os pacientes que receberam o sorafenibe. Conclui-se que o tratamento com sorafeniberesulta em significativa, mas clinicamente moderada, melhoria na sobrevida, tempo para progressãodo tumor e taxa de controle da doença para pacientes do sexo masculino, idade inferior a 70 anos,com carcinoma hepatocelular avançado e índice de Child-Pugh A com cirrose. Os autores ressaltamque há poucos dados de eficácia e segurança em pacientes do sexo feminino, com mais de 70 anos ecom cirrose avançada.Zhang et al. (2010) conduziram uma revisão sistemática com metanálise de três ensaios clínicoscontrolados e randomizados, os mesmos estudos incluídos na revisão de Xie et al. (2012). Quandoos dados dos três estudos foram combinados, observaram que os grupos que usaram sorafenibeisolado ou sorafenibe em combinação com doxorubicina apresentaram maior sobrevida (37,3% demelhora) e maior tempo para progressão do tumor (79,0% de melhora). Entretanto, a diferença dataxa de resposta entre os grupos não foi estatisticamente significante. O risco de morrer e do tumorprogredir foi, respectivamente, 1,28 e 1,72 vezes maior no grupo controle comparado com o grupoque usou sorafenibe (p<0,05). A chance de ocorrer síndrome mão-pé foi 13,43 vezes maior no
  4. 4. grupo que recebeu sorafenibe comparado ao grupo controle (p<0,05). Não houve diferençaestatisticamente significante em relação a outros eventos tóxicos como diarréia, fadiga ehipertensão. Não foi verificada heterogeneidade significativa entre os estudos na realização dametanálise, isso mostra que os resultados são consistentes.Choueiri et al. (2010) conduziram uma revisão sistemática com metanálise de cinco estudos paraavaliar eventos tromboembólicos arteriais, incluindo trombose arterial, infarto cerebral, isquemiacerebral, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e isquemia miocárdica. A seleção deestudos não se restringiu a pacientes com CHC e sim pelo uso de sorafenibe, dessa forma apenasum estudo é com pacientes com câncer de fígado. Apenas três ensaios eram controlados erandomizados e os resultados desses estudos combinados na metanálise indicam que os pacientesque receberam sorafenibe apresentam risco aumentado de 3,10 para a ocorrência de eventostromboembólicos arteriais comparados aos pacientes que usaram placebo (p<0,05). Os autoresdescreveram que a incidência de eventos tromboembólicos arteriais nos cinco estudos incluídos foide 1,7% (IC 95% 1,1 a 2,4%). Não foi verificada diferença estatisticamente significante naincidência quando se considera o tipo de estudo (ECR ou estudo sem grupo comparador, p=0,23) outipo de câncer (câncer renal e outros tipos, p=0,35). É importante ressaltar que os ensaios clínicosgeralmente excluem pacientes com alto risco para eventos tromboembólicos e que, portanto, aincidência dessas reações adversas pode ser maior em população idosa e com comorbidadesvasculares.Chu et al. (2008) conduziram uma revisão sistemática com metanálise de 11 ensaios clínicos paraavaliar reações da pele nas mãos e nos pés, sendo apenas 3 randomizados e controlados. A seleçãode estudos não se restringiu a pacientes com CHC e sim pelo uso de sorafenibe, assim apenas doisestudos com pacientes com câncer de fígado foram incluídos, sendo um deles sem comparador. Osresultados combinados na metanálise dos três ensaios controlados e randomizados mostram que orisco de pacientes que usaram sorafenibe apresentar esse evento adverso foi 6,6 vezes maior emrelação àqueles que receberam placebo ou interferon (p<0,05). Esse valor é menor do que oencontrado na revisão de Zhang et al. (2010), possivelmente por a medida de risco relativo (RR) sermais robusta que a de odds ratio (OR). Os autores citam que há heterogeneidade entre os ECRincluídos na metanálise, mas não descreve sua magnitude. Considerando todos os estudos, osautores relataram que a incidência de reações da pele nas mãos e nos pés foi de 33,8% (IC 95%24,5; 44,7%) e de nível III (mais grave e geralmente necessita de redução de dose o que leva adiminuição da eficácia) foi de 8,9% (IC 95% 7,3; 10,7%) em pacientes que receberam sorafenibe. Aincidência de reações da pele nas mãos e nos pés foi maior nos pacientes com câncer renal quandocomparado aos outros tipos de câncer (42,0% versus 27,6%, p<0,05). Devido à alta incidência desseefeito adverso, é importante a detecção precoce e o tratamento, para que os pacientes possamcontinuar a terapia antineoplásica.Wu et al. (2008) conduziram uma revisão sistemática com metanálise de nove estudos queavaliaram o sorafenibe, sendo apenas quatro com grupo comparador. A seleção de estudos foidirecionada pelo uso de sorafenibe em pacientes com câncer e nenhum estudo avalia pacientes comtumor hepático. Na análise dos dois ECR verificou-se que a hipertensão em todos os graus teve umaincidência de 23,4% (95% IC 16,0-32,9) para os pacientes que receberam sorafenibe, de 1,8% paraos que receberam placebo e de 6,7% para os que receberam interferon. O risco de hipertensãomostrou-se mais de seis vezes maior nos pacientes que receberam sorafenibe do que nos pacientesdo grupo controle (p <0,0001). Na análise dos nove ensaios, verificou-se que a incidência dahipertensão de grau 3 e 4 variou de 2,1% a 30,7% para os pacientes que receberam sorafenibe.
  5. 5. Zhang et al. (2011) analisaram em sua revisão sistemática com metanálise 24 estudos, sendo setecom grupo comparador. Na análise dos quatro ECR notou-se que o risco de erupção/descamação detodos os graus e de alto grau foi mais de duas vezes e mais de cinco vezes, respectivamente, maiorno grupo que recebeu sorafenibe do que no grupo que recebeu controle (p<0,05). Reações da pelenas mãos e nos pés em todos os graus teve um risco de mais de sete vezes maior de ocorrer nospacientes que receberam sorafenibe do que nos pacientes que receberam controle (p<0,05). O riscode alopecia foi mais de sete vezes maior no grupo sorafenibe comparado ao grupo placebo (p<0,05).O risco de sofrer de prurido e xerose não apresentaram diferenças estatisticamente significantesentre os grupos sorafenibe e placebo (p>0,05). Na análise dos vinte e quatro ensaios clínicosverificaram-se as seguintes incidências para todos os pacientes que receberam sorafenibe:erupção/descamação de todos os graus de 35,4% (95% IC 0,29-0,43), erupção/descamação de altograu de 5,0% (95% IC 0,04-0,07), reações da pele nas mãos e nos pés em todos os graus de 39,0%(95% IC 0,32-0,47), reações da pele nas mãos e nos pés de alto grau de 9,0% (95% IC 0,08-0,10),alopecia de todos os graus de 25,5% (95% IC 0,18-0,35), prurido de todos os graus de 14,0% (95%CI 0,10–0,20), xeroses de todos os graus de 14,1% (95% CI 0,10–0,20) (ZHANG et al., 2011).Je et al. (2009) realizaram uma revisão sistemática com metanálise de 23 estudos, sendo apenas 12sobre o sorafenibe e apenas três com grupo comparador. Nessa revisão os autores compararaminibidores de tirosina quinase (sorafenibe e sunitinibe) com placebo e os dados apenas sobre osorafenibe podem ser desagregados apenas os desfechos de incidência, que incluem dados deensaios controlados e sem grupo comparador. A incidência de eventos hemorrágicos de qualquergrau e de alto grau foram, respectivamente, 13,5% (95% CI 8,8–20,3) e 2,2% (95% CI 1,3–3,6) paraos pacientes que receberam sorafenibe.Tabela 1: Apresentação dos resultados das revisões sistemáticas incluídas no PTCEstudo Tipo de estudo ResultadosXie et al., 2012Revisão sistemática de21 ensaios clínicosSorafenibe versus placebo (2ECR)SobrevidaHR: 0,69 (IC95% 0,55; 0,87;p<0,001)HR: 0,68 (IC95% 0,50; 0,93;p=0,014)Tempo para progressão dotumorHR: 0,58 (IC95% 0,45; 0,74;p<0,001)HR: 0,57 (IC95% 0,42; 0,79;p=0,0005)Sorafenibe + doxorubicinaversus doxorubicina +placebo (1 ECR)SobrevidaHR: 0,49 (IC95% 0,3; 0,8,p=0,006)
  6. 6. Tempo para progressão dotumorHR: 0,50 (IC95% 0,3; 0,9,p=0,020)Zhang et al., 2010Revisão sistemática commetanálise de 3 ECRSobrevidaHR: 0,66 (IC 95% 0,55; 0,78,p<0,001)Tempo para progressão dotumorHR: 0,58 (IC95% 0,49; 0,69,p<0,001)Síndrome mão-péOR: 13,43 (IC95% 3,53; 71,47, p=0,002)Choueiri et al., 2010Revisão sistemática commetanálise de 2 ECR e3 ensaios clínicos semgrupo comparadorSorafenibe versus placebo (2ECR)Eventos tromboembólicosarteriaisRR: 3,10 (IC 95% 1,22; 7,85,p<0,05)Chu et al., 2008 Revisão sistemática commetanálise de 5 ECR e6 ensaios clínicos semgrupo comparadorSorafenibe versus controle(3 ECR)Reações da pele nas mãos enos pésRR: 6,6 (IC 95% 3,7; 11,7,p<0,001)Wu et al., 2008Revisão sistemática commetanálise de 4 ensaioscom grupo comparador e5 ensaios clínicos.Sorafenibe versus controleHipertensão todos os graus (2ECR)RR =6,11 (95% IC 2,44-15,32; p<0,0001)Zhang et al., 2011Revisão sistemática commetanálise de 7 ensaioscom grupo comparador e17 ensaios clínicos semgrupo comparadorSorafenibe versus controle (4ECR)Erupção/escamação: Todosos graus:RR=2,73 (IC 95% 1,66-4,49)Alto grau:RR=5,68 (IC 95% 1,49-
  7. 7. 21,65)Reações da pele nas mãos enos pés em todos os graus:RR=7,50 (IC 95% 3,90-14,40)Sorafenibe versus placebo (3ECR)Alopecia de todos os graus:RR=7,55 (IC95% 5,26-10,84)Prurido de todos os graus:RR=1.80 (IC95% 0,77–4,22)NSXeroses de todos os graus:RR=2.18 (IC95% 0,88–5,40)NSJe et al., 2009Revisão sistemática commetanálise de 9 ensaiosclínicos sem comparadore 3 ensaios comcomparadorSorafenibe versus placeboHemorragias de todos osgraus:I= 13,5% (IC95% 8,8–20,3)Hemorragias de alto grau:I= 2,2% (IC95% 1,3–3,6)ECR: ensaio controlado e randomizadoOR: odds ratioHR: hazard ratioRR: risco relativoCR: câncer renalI: incidênciaNS: não significanteTodas as revisões sistemáticas incluídas apresentaram pergunta estruturada, busca adequada embases de dados e busca de estudos não publicados, metodologia reprodutível, análise de evidênciadireta, consistência dos resultados dentre os estudos, precisão dos resultados e descrição dedesfechos relevantes, como sobrevida e eventos adversos. Assim a força de recomendação foi deintensidade fraca a favor da intervenção para todas as revisões, devido à falta de evidências deeficácia. Dois estudos apresentaram alta qualidade de evidência e os outros cinco apresentarammoderada qualidade de evidência.Na busca complementar foram encontrados 174 publicações, sendo que 172 foram excluídassegundo o critério de inclusão. Dois estudos foram incluídos, um de pacientes com angiossarcoma eo outro com pacientes com colangiocarcinoma. Ambos mostraram benefícios em relação àsobrevida e taxa de resposta da doença, porém como não há grupo comparador, os efeitosobservados podem ser devido ao acaso e, assim, não se pode concluir que o sorafenibe foi eficaz. A
  8. 8. interpretação dos efeitos adversos segue a mesma lógica, pois sem grupo controle há influência doacaso ou das características individuais do paciente. As incidências dos eventos adversos foramsemelhantes às incidências relatadas nos estudos incluídos nas revisões sistemáticas avaliadasanteriormente. Esses são estudos preliminares (Fase II), em pequeno número de pacientes e semgrupo comparador, portanto a evidência desses dois estudos é limitada. Depois dessa etapa, sãorealizados os estudos de Fase III em que mais pacientes são estudados e há um grupo controle,usando placebo ou terapia convencional.De acordo com a busca no site de registro de estudos, ainda não há estudos Fase III em andamentopara avaliar o sorafenibe no tratamento de colangiocarcinoma, angiossarcoma e hepatoblastoma.Para o hepatoblastoma também não há estudos Fase II em andamento.ConclusõesOs estudos demonstram que o sorafenibe é eficaz em comparação com o grupo controle para osdesfechos de sobrevida e tempo de progressão da doença. A sobrevida média do CHC no estágiomais avançado no grupo que usou placebo foi de 4,2 a 7,9 meses e no grupo doxorubicina foi de 6,5meses. Em contrapartida, a sobrevida média dos pacientes que receberam sorafenibe foi de 6,5 a10,7 meses e com o uso associado com a doxorubicina, de 13,8 meses. A diferença da taxa deresposta (progressão do tumor por imagem radiológica) entre os grupos que receberam sorafenibe econtrole não foi estatisticamente significante.O aumento de sobrevida ocasionado pelo uso do sorafenibe é estatisticamente significante, porém adiferença frente ao grupo controle é modesta e baseada em evidências insuficientes, por conseguintecom pequeno valor clínico. Além disso, o tratamento com sorafenibe apresenta alto custo e,portanto a utilização desse medicamento para garantir ao paciente um aumento de poucos meses nasobrevida pode ser cotejada frente a demandas e prioridades em saúde existentes, num contexto derecursos limitados.Foram observados reações adversas importantes, como eventos tromboembólicos, hipertensãoarterial, toxicidade dermatológica e eventos hemorrágicos, que em casos graves, podem levar adiminuição de dose e consequente diminuição de eficácia, podendo ser um impeditivo aotratamento. Importante ressaltar que os ensaios clínicos geralmente excluem pacientes com altorisco para eventos tromboembólicos e que, portanto, a incidência dessas reações pode ser maior empopulação idosa e com comorbidades vasculares.Não foram encontradas revisões que comparem outros tratamentos paliativos com o sorafenibe,portanto, não se pode concluir sobre a superioridade do sorafenibe, pode-se dizer apenas que emrelação ao placebo ele apresenta eficácia moderada para o tratamento do CHC avançado. Ressalta-se que as revisões de eficácia contemplaram apenas três estudos.O sorafenibe no tratamento de outros tipos de neoplasia maligna do fígado (colangiocarcinoma,angiossarcoma e hepatoblastoma) é um uso off label (sem indicação do fabricante) e os estudosencontrados para colangiocarcinoma e angiossarcoma ainda são preliminares e, portanto, aevidência disponível é insuficiente. O perfil de segurança parece ser semelhante ao encontrado notratamento do CHC, mas não há conclusão sobre a eficácia. Nenhum estudo para hepatoblastomafoi encontrado. Assim considerando a escassez de alternativas terapêuticas, o prognóstico, aprevalência e o preço de mercado do CHC irresecável, considera-se recomendável o uso dosorafenibe apenas nos casos em que esse medicamento for à única opção terapêutica disponível.Porém para fins de incorporação do medicamento no SUS, faz-se necessário estudo de custo-efetividade no contexto brasileiro.

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