Regulação funcional da obesidade

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Regulação funcional da obesidade

  1. 1. EditorialPontodevistaArtigosInstruçõesparaosautoresConScientiae Saúde, São Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007. 189A obesidade, doença crônica não-transmissível, é priori-tariamente causada por alterações nutricionais e no gastoenergético, que desencadeiam desequilíbrios funcionaisresponsáveis pelo aumento do acúmulo de tecido adiposo(visceral e/ou subcutâneo) ou até mesmo pela resistência àsua perda. O conhecimento desses desequilíbrios funcio-nais e da fisiopatologia da doença contribui para o trata-mento eficaz da obesidade.Palavras-chave: Insulina. Leptina. Obesidade.Ômega-3. Serotonina.Regulação funcional da obesidadeAndréia NavesVP Online. São Paulo – SP [Brasil]Valéria Cristina Provenza PaschoalVP Online. São Paulo – SP [Brasil]valeria.paschoal@vponline.com.br
  2. 2. ConScientiae Saúde, São Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007.1901 IntroduçãoAtualmente, a obesidade é um dos maioresproblemas de saúde pública e uma das doençascrônicas não-transmissíveis que, epidemiologi-camente, mais crescem em todo o mundo.Bouchard (2000), em seus estudos, de-monstra que diversos países estão passandopela “ocidentalização” dos hábitos de vida, queinclui aumento da ingestão alimentar de lipídiossaturados, açúcares e alimentos refinados, de-corrente de hábitos inadequados, e diminuiçãodo gasto energético diário, devido à automaçãodos afazeres básicos e à redução da atividadefísica espontânea e de lazer, com conseqüenteaumento da vida sedentária.Esses dados comprovam que os fatoresambientais se sobrepõem aos genéticos no quediz respeito ao aumento total do tecido adipo-so. Perusse e colaboradores (1999) já haviamdemonstrado que o efeito da genética sobre ototal de tecido adiposo corresponde a 25%, e osfatores ambientais, a 75%. Assim, para um tra-tamento eficaz, devemos entender os processosbioquímicos e metabólicos que envolvem a fisio­patologia da obesidade.2 Desenvolvimento e revisão da literaturaDesequilíbrios nutricionais, tais como ali-mentação de má qualidade, dietas restritivas,excesso ou carência de micronutrientes e alte-rações gastrointestinais, podem desencadearsintomas (alergias, intolerâncias, ansiedade, de-pressão, compulsão, enxaquecas, entre outros)com a possibilidade de culminar no desequilí-brio funcional dos sistemas fisiológicos e levara complicações metabólicas que favoreçam oacúmulo desordenado de tecido adiposo e, pos-teriormente, a resistência à perda de peso – seesses sistemas não voltarem a funcionar de ma-neira organizada.Entre as complicações metabólicas efuncionais causadas por desequilíbrios nutri-cionais, existem alterações hormonais e hipo-talâmicas que devem ser minuciosamente con-sideradas quando tratamos da fisiopatologiada obesidade.2.1 Alterações hormonaisConforme enumerações a seguir.2.1.1 InsulinaAs causas da resistência à insulina podemser atribuídas a fatores nutricionais que impe-dem sua ligação ao receptor (lipotoxicidade eglicotoxicidade), a defeitos da sinalização in-tracelular nos tecidos-alvo, causados por sín-dromes predominantemente genéticas de resis-tência à insulina, e ao aumento da produção decitocinas pró-inflamatórias.Estudos clínicos relatam que o alto consu-mo de alimentos ricos em lipídios saturados ecarboidratos (de alto índice glicêmico) contribuipara o desenvolvimento da intolerância à glico-se e da resistência à insulina (WOLEVER, 2000).Entre as causas dessa resistência, discutiremosaquelas cuja modulação do funcionamento ade-quado desse hormônio em indivíduos obesos épermitida pela intervenção nutricional.Há fortes evidências de que a obesidadeabdominal é um fenótipo característico de re-sistência à insulina, que desencadeia todas asoutras complicações envolvidas com a SíndromeMetabólica e culmina no aparecimento deoutras doenças crônicas não-transmissíveis(HAUNER, 2002).GlicotoxicidadeO aumento da glicemia pode dessensibi-lizar os receptores de insulina nos tecidos-alvo,impedir a ligação da insulina nesses tecidos eresultar na hiperinsulinemia (AGUS et al., 2000).Contrariamente, diversos estudos têm demons-trado que os carboidratos de baixo índice glicê-mico desempenham importante papel na melho-ria da sensibilidade à insulina e na conseqüenteredução do peso corporal (WOLEVER, 2000).
  3. 3. EditorialPontodevistaArtigosInstruçõesparaosautoresConScientiae Saúde, São Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007. 191O índice glicêmico dos alimentos é in-fluenciado por características peculiares doscarboidratos, como a estrutura do amido, oconteúdo e tipo de fibras alimentares. O modocomo se processa o alimento é determinante naresposta glicêmica. Os carboidratos integrais,além de possuirem baixo índice glicêmico euma quantidade significativa de fibras solú-veis e amido resistente, contêm vitaminas, mi-nerais e fitoquímicos que auxiliam na reduçãodo peso corporal.As fibras desses carboidratos e o amidoresistente não são digeridos pelo trato gastroin-testinal. Dessa forma, aumentam a fermentaçãocolônica e a produção dos ácidos graxos de ca-deia curta (acetato e butirato) que atuam favora-velmente no metabolismo da glicose e na sensi-bilidade à insulina (WOLEVER, 2000).Pereira e colaboradores (2002) relataramque dietas com 55% de carboidratos integraispodem diminuir, em 10%, os níveis de insuli-na de jejum e, em 13%, a resistência à insulina,quando comparadas com dietas ricas em car-boidratos refinados.Os frutooligossacarídeos, carboidratosnão-digeríveis no trato gastrointestinal, têmmostrado bons resultados na diminuição da gli-cemia e da hiperinsulinemia (GU et al., 2003). Oconsumo de 3 a 5 gramas por dia (g/dia) levaao crescimento seletivo de bactérias intestinais,tais como bifidobactérias e lactobacilos, que me-lhoram a microbiota intestinal e o metabolismohormonal (ZAFAR et al., 2004).LipotoxicidadeDevido à intensa atividade da lipoprote-ína lipase (LPL) em indivíduos obesos, obser-va-se um aumento do armazenamento dos tria-cilgliceróis (TG) nos adipócitos subcutâ­neos ea conseqüente variação do turnover desses TGs.Essas variações podem aumentar o fluxo de áci-dos graxos livres (AGLs) no fígado, diminuindoa extração hepática de insulina e inibindo sualigação a seus receptores. Dessa forma, ocor-rerá hiperinsulinemia sistêmica e inibição daação da insulina na supressão da produção deglicose hepática (WAJCHENBERG, 2000). A ex-posição prolongada e crônica à hiperglicemiae à hiperinsulinemia resulta na diminuição daexpressão das enzimas lipolíticas e altera o po-tencial para oxidação dos ácidos graxos.Estudos apontam que o alto consumo delipídios saturados (ácidos palmítico e palmito-léico) e ácido linoléico (ômega-6) está direta-mente relacionado com a menor sensibilidadeà insulina (VESSBY, 2000). Sugere-se que a di-minuição dessa sensibilidade reduz a atividadeda enzima delta 5-desaturase, alterando o me-tabolismo do ácido araquidônico e desviando acascata para a maior produção de eicosanóidespró-inflamatórios.Os eicosanóides são um grupo de mensa-geiros químicos sintetizados do carbono 20 dosácidos graxos poliinsaturados: ácido di-homo-gama-linolênico (em inglês dihomo-gamma-li-nolenic acid [DGLA]), ácido araquidônico (eminglês arachidonic acid [ARA]) e ácido eicosapen-taenóico (em inglês eicosapentaenoic acid [EPA]).Os eicosanóides incluem as prostaglandinas(PG), tromboxanos (TX), leucotríneos (LT), li-poxinas, ácidos hidroperoxieicosatetraenóico ehidroxieicosatetraenóico (em inglês hydroxyeico-satetraenoic acid [Hete]).As membranas celulares contêm maioresquantidades de ARA quando comparadas comDGLA e EPA, e o ARA é o principal precursorda síntese de eicosanóides pró-inflamatórios(CALDER et al., 2002).Os eicosanóides que estão diretamen-te ligados ao processo pró-inflamatório são asprostaglandinas da série 2 (PGD2 e PGE2), asprostaciclinas I2, os tromboxanos A2 e os leu-cotrienos da série 4 (LTC4, LTD4, LTE4 e LTB4)(CALDER et al., 2002).Defeito na sinalização intracelular de in-sulinaA obesidade está associdada ao estadocrônico subclínico de inflamação, caracteri-zado por uma produção anormal de citocinaspró-inflamatórias. Várias células, como os adi-pócitos e os macrófagos, estão envolvidas nessa
  4. 4. ConScientiae Saúde, São Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007.192produção anormal de citocinas pró-inflamató-rias (HOTAMISLIGIL, 2003), que impedem acorreta sinalização intracelular da insulina epropiciam o estado de resistência a esse hormô-nio. Outros estudos indicam que o aumento deácidos graxos intracelulares também pode in-terferir na sinalização intracelular da insulina(SHULMAN, 2000), em conjunto com o aumen-to da produção das citocinas e dos eicosanóidespró-inflamatórios.Juge-Aubry e colaboradores (2003) de-monstraram que o tecido adiposo, tanto sub-cutâneo quanto visceral, de indivíduos obesosproduz altíssimas quantidades de interleucina6 (em inglês interleukin-6 [IL-6]), receptor anta-gonista de interleucina 1 (em inglês interleukin-1 receptor antagonist [IL-1ra]) e fator de necrosetumoral α (em inglês tumor necrosis factor-alpha[TNF-α]), cuja secreção pode ser induzida porestímulos inflamatórios, como o aumento daprodução de PGE2 e LTB4 e dos níveis plasmá-ticos de proteína C reativa (PCR), bem como porfatores associados à obesidade.Piéroni e colaboradores (2003) destacamque quanto maior o Índice de Massa Corporal1(IMC), maiores os níveis de PCR no plasma. Osvalores encontrados para homens e mulherescom IMC < 25 são de 0,40 miligramas por deci-litro (mg/dL); IMC de 25 a 30, 1,28 mg/dL paramulheres e 0,84 mg/dL para homens; IMC >30, 1,16 mg/dL para homens e 3,61 mg/dL paramulheres.Estudos demonstram que essas citocinaspró-inflamatórias e o aumento dos ácidos gra-xos intracelulares inibem a fosforilação da tiro-sina dos substratos dos receptores de insulina(em inglês insulin receptor substrate-1 [IRS-1]) emadipócitos e hepatócitos. Isso se dá porque es-sas substâncias fosforilam a porção serina doIRS-1, que, ao contrário da fosforilação da ti-rosina (que permite a transmissão do sinal dainsulina), bloqueia a ação intracelular da insu-lina, impedindo a internalização da glicose nascélulas (HOTAMISLIGIL, 2003). Uma vez que aserina é fosforilada, os IRS-1 se tornam um po-bre substrato para o receptor de insulina.Estudos mostram que dietas ricas em áci-dos graxos poliinsaturados diminuem a síntesede citocinas pró-inflamatórias e, conseqüente-mente, aumentam a sensibilidade à insulina(PICINATO et al., 1998). Segue uma discussãopontual do papel específico de cada ácido graxoessencial como mediador do processo inflama-tório e da conseqüente melhoria da sensibilida-de à insulina.GLA: é ácido graxo ômega 6. O ácidogama linolênico (em inglês, gamma linolenic acid[GLA]) é encontrado no óleo de prímula e con-tribui com 5% a 10% do total de ácido graxo dacomposição do óleo. O GLA não é acumuladona membrana das células, até mesmo quando éfornecido pela dieta. Dessa forma, ele aumentao conteúdo de seu derivado, o ácido di-homo-gama linolênico (em inglês dihomo-gamma-linole-nic acid [DGLA]), que é um importante substratopara a ciclooxigenase (em inglês cyclooxygenase[COX]) e lipoxigenase (em inglês lipoxygenase[LOX]), ocasionando o aumento de eicosanói-des antiinflamatórios com PGE1, TXA1, LTB3e LTC3 (CALDER et al., 2002). A suplementa-ção com GLA também resulta na diminuiçãoda produção de eicosanóices pró-inflamatórioscomo PGE2, LTB4 e LTC4. A suplementação comóleos ricos em GLA (> 2,4 g/dia) em indivíduossaudáveis leva a uma diminuição de IL-6, IL-1 eTNF-α pelos monócitos e à diminuição da pro-liferação dos linfócitos. Dessa forma, sugere-seque o consumo entre 1 e 2,4 g/dia de GLA sejasuficiente para mediar efeitos imunológicos emhumanos (DE LUCA et al., 1999).EPA e DHA: são ácidos graxos ômega-3.A principal fonte dietética de EPA, o ácido do-cosahexaenóico (em inglês docosahexaenoic acid[DHA]), são os peixes de água fria (arenque,atum e salmão), cujo consumo aumenta a quan-tidade desses ácidos graxos nas membranas dascélulas envolvidas pela inflamação, como mo-nócitos, macrófagos, neutrófilos e linfócitos, e,em contrapartida, diminui o conteúdo de ARAdessas células (YAQOOB et al., 2000). Kelley ecolaboradores (1991) demonstraram que o con-
  5. 5. EditorialPontodevistaArtigosInstruçõesparaosautoresConScientiae Saúde, São Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007. 193sumo de 6 g/dia de DHA resulta em diminui-ção de 60% na produção de PGE2, e de 75%, naprodução de LTB4. O consumo de óleo de peixecom 2,4 g de EPA e DHA por dia também di-minui a produção de IL-1, IL-6 e TNF-α pelascélulas mononucleares (CAUGHEY et al., 1996).Azevedo e colaboradores (2002) indicam quelipídios com quantidades maiores de ômega-3reduzem as respostas de IL-1 e TNF-α e dimi-nuem a produção de eicosanóides pró-inflama-tórios (LTB4 e PGE2). A diminuição na síntesede substâncias pró-inflamatórias com a inges-tão de ômega-3 pode melhorar a sensibilidadeà insulina em até 38% (RICCARDI; RIVELLESE,2000). A recomendação para suplementação deômega-3 (EPA e DHA) é de 3 a 4 g/dia, sempreacompanhada de uma vitamina antioxidante.Azevedo e colaboradores (2002) também de-monstraram que 6 g/dia de suplemento de ôme-ga-3 podem diminuir os níveis de PCR no soro.Alna: é ácido graxo ômega-3. A principalfonte de ácido alfa-linolênico (em inglês α-lino-lenic acid [Alna]) é a linhaça. Estudos demons-tram que altas doses de Alna na dieta de huma-nos (aproximadamente 13 g/dia durante quatrosemanas) diminuem a produção de IL-1 e TNF-α pelos monócitos estimulados por lipopolissa-carídeos (CAUGHEY et al., 1996). O aumento naingestão de Alna pode induzir a importantesefeitos imunomodulatórios, porém ainda nãoestá claro se os efeitos são atribuídos especifi-camente ao Alna ou aos produtos do seu me-tabolismo, como o EPA. Entre os ácidos graxosômega-3, os que apresentam maior efeito imu-nomodulatório são o EPA e o DHA, presentesno óleo de peixe, e biologicamente mais poten-tes que o Alna.2.1.2 CortisolA obesidade central (ou centralizada) estáassociada a várias alterações periféricas na pro-dução e no metabolismo do cortisol, incluindoo aumento do seu clearance, turnover anormale alteração do seu metabolismo no tecido adi-poso, principalmente o visceral. Essa desre-gulação está relacionada à presença de algunsneurotransmissores e às condições ambientais,sobretudo às nutricionais. A obesidade centralé caracterizada pelo aumento da produção decortisol, devido à hiperativação do eixo hi-potálamo adrenal (em inglês hypothalamic-pi-tuitary-adrenal axle [HPA]) pela via de feedbackpositivo. A presença das citocinas pró-inflama-tórias no tecido adiposo, como, por exemplo, aIL-6, também contribui para a ativação do HPA(BJÖRNTORP, 1997).França e colaboradores (2003) avaliaram adosagem de cortisol urinário de 455 pacientesobesos (IMC > 30), acompanhados no ambula-tório de Obesidade e Doenças Metabólicas doHospital das Clínicas, da Faculdade de Medicinada Universidade de São Paulo (HC-FM-USP), everificaram que 11,6% apresentavam níveis decortisol urinário maior que 300 microgramaspor 24 horas (µg/24 horas) – método de fluori-metria. O índice de hipercortisolúria encontra-do nessa população foi maior que outros rela-tados na literatura e está relacionado a níveismaiores de IMC.Pasquali (2006) demonstrou que a pri-vação alimentar (jejum) estimula regiões dohipotálamo, responsáveis pela ativação dosneurônios que desprendem o hormônio libe-rador de corticotropina (em inglês corticotropinreleasing hormone [CRH]), aumentando, dessaforma, a produção de cortisol principalmenteem indivíduos obesos. Em estudo realizado porTimofeeva e Richard (2001), verificou-se que aprivação alimentar leva a ativações cerebraisque aumentam a produção de cortisol em inter-valos alimentares maiores que três horas. Essesdados mostram a importância do fracionamen-to da dieta de três em três horas para prevençãoe tratamento da obesidade. O hipercortisolismotambém pode mediar a compulsão alimentar,uma vez que os neurônios de neuropeptítdeo Y(em inglês neuropeptide Y [NPY]) no núcleo ar-queado do hipotálamo são ricos em receptoresde glicocorticóides.Outro fator importante para a regulaçãodos níveis de cortisol é o aumento da atividadedaenzima11β-hidroxiesteróide-desidrogenase-
  6. 6. ConScientiae Saúde, São Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007.1941, responsável pela conversão da corticosteronainativa em cortisol. Rask e colaboradores (2002)relataram que, após a ingestão de uma dietarica em lipídios, a conversão da corticosteronaem cortisol pela ação da 11β-hidroxiesteróide-desidrogenase-1 é duas vezes maior em indi-víduos obesos, o que aumenta também a obe-sidade visceral. Além disso, o aumento dessaconversão, mediada por lipídios, está direta-mente relacionado à hiperinsulinemia e à re-sistência à insulina.Como demonstrado, a hiperativação doHPA exerce influência na patogênese da obesi-dade central e desencadeia outras complicaçõesfuncionais, como redução dos níveis de hormô-nio do crescimento (em inglês growth hormone[GH]) e testosterona (homens), aumento dos ní-veis de estrogênio (mulheres), hiperinsulinemiae resistência à insulina, que podem provocardiversas condições patológicas (BJÖRNTORP;ROSMOND, 2000).2.1.3 LeptinaA leptina é um produto protéico do geneda obesidade (em inglês obese gene [Ob]), com 167resíduos de aminoácidos e um terminal amino,numa seqüência de 21 resíduos de aminoácidos.Esse terminal amino é removido, e a leptina cir-culante passar a ser uma proteína com 146 resí-duos de aminoácidos (PERUSSE et al., 1997).Quando ministrada em camundongosobesos com mutação genética do gene Ob (Ob/Ob) (portanto, que não produzem leptina), aleptina diminui a expressão do NPY, que re-sulta em redução da ingestão calórica, da gor-dura corporal, dos níveis plasmáticos de glico-se, insulina e cortisol e no aumento do gastoenergético e da produção de calor. No entanto,camundongos diabéticos (db/db) e obesos semmutação genética (fa/fa) não respondem à ad-ministração de leptina, em razão de possuíremanormalidades nos receptores do hormônio.Lesões hipotalâmicas causam ineficiência nafunção da leptina, demostrando sua ação no hi-potálamo como reguladora da ingestão alimen-tar e da termogênese.Estudos em humanos, porém, indicam quea leptina é um meio de avaliar a quantidade deenergia estocada como gordura (CONSIDINE etal., 1996), pois sua maior concentração é encon-trada justamente em indivíduos obesos. É pro-duzida pelos adipócitos e secretada pelo tecidoadiposo branco para dentro da circulação, naqual pode ser mensurada por meio de análisesem radioimunoensaio (MA et al., 1996).O aumento da leptina no plasma está posi-tivamente correlacionado com o aumento da in-sulina plasmática (TUOMINEN et al., 1997), dopercentual de gordura (CONSIDINE et al., 1996;MANCINI et al., 1997) e do IMC (CONSIDINEet al., 1996). A significativa correlação da leptinacom o percentual de gordura sugere que os adi-pócitos comunicam ao cérebro o tipo de tecidoadiposo depositado (CONSIDINE et al., 1996).A falta da produção de leptina ou sua pro-dução anormal não é causa primária da obesida-de em humanos. Além disso, não há evidênciasde que a obesidade em humanos seja provocadapela presença anormal de receptores da leptina(CONSIDINE et al., 1996). A principal hipóteseé que a causa de maior concentração de leptinaplasmática em indivíduos obesos seja em razãode esses apresentarem diminuição na respostado sinal até o gene Ob receptor no hipotálamo,tornando seus receptores insensíveis à leptinaendógena e levando-os a um estado de resistên-cia à leptina (PI-SUNYER et al., 1999).Mudanças na quantidade de tecido adi-poso resultam em alterações concomitantes naleptina sérica. Mudanças na ingestão calórica,como jejum e superalimentação, podem alteraros níveis de leptina na ausência de alteraçõesno tecido adiposo.2.1.4 AdiponectinaA adiponectina é um peptídeo com 244resíduos de aminiácidos, secretada somente notecido adiposo como produto do gene apM1, queé expresso, em abundância, no tecido adiposobranco. Ao contrário da leptina, os níveis de adi-ponectina estão significativamente reduzidos emobesos se comparados aos de indivíduos não-obe-
  7. 7. EditorialPontodevistaArtigosInstruçõesparaosautoresConScientiae Saúde, São Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007. 195sos. Arita e colaboradores (1999) demonstraramque a média de adiponectina plasmática é de 3,7microgramas por mililitro (µg/mL) em obesos,e de 8,9 µg/mL, em indivíduos não-obesos. Osníveis de adiponectina também são maiores emmulheres que em homens.A adiponectina é a única proteína especí-fica do tecido adiposo negativamente reguladapela obesidade. Os níveis plasmáticos de adi-ponectina estão negativamente correlacionadoscom o IMC, o percentual de gordura, a concen-tração de leptina, a resistência à insulina, a hi-pertensão arterial, os níveis de LDL-c e os tri-glicerídeos (YAMAMOTO et al., 2002).A hipoadiponectinemia está mais correla-cionada com o grau de resistência à insulina e àhiperinsulinemia do que com a adiposidade ouintolerância à glicose. Fasshauer e colaborado-res (2002) mencionam que a principal causa dahipoadiponectinemia em obesos é a resistênciaà insulina provocada pelo aumento de TNF-αno tecido adiposo. A adiponectina pode aumen-tar a sensibilidade à insulina por meio da inibi-ção da produção e da ação do TNF-α, demons-trando que ambos exercem funções antagônicasno tecido adiposo (MAEDA et al., 2001).Além disso, a adiponectina pode poten-cializar a fosforilação da tirosina do receptore dos substratos de insulina (em inglês insulinreceptor substrate [IRS]) no músculo esqueléticoe aumentar a atividade da PKA, estimulando afosforilação de enzimas responsáveis pela oxi-dação dos ácidos graxos (YAMAUCHI et al.,2002). Outras ações da adiponectina incluem asupressão dos macrófagos na formação das cé-lulas espumosas e a inibição da sinalização en-dotelial por meio do AMP cíclico.2.2 Alterações hipotalâmicasA regulação da homeostase energética ea manutenção do peso corporal em humanossão processos extremamente complicados queenvolvem sistemas regulatórios que, em dese-quilíbrio, podem contribuir para a patogêneseda obesidade. A responsabilidade de controlara homeostase energética é dividida entre vá-rias regiões do hipotálamo que interagem umascom as outras em um complexo circuito regula-dor do apetite. Esse circuito é composto de umarede interligada de sinais orexigênicos e anore-xigênicos produzidos por neurônios que propa-gam ou atenuam os impulsos que estimulam oapetite e a homeostase energética e modulamhormônios e moléculas biologicamente ativasque participam dessa interconexão (POL, 2003).A co-existência e a co-liberação de sinaisorexigênicos, em conjunto com a interconexãodos caminhos orexigênicos e anorexigênicos nohipotálamo, propiciam um ambiente mais favo-rável na hiperfagia do que na anorexia (KALRAet al., 1999). Mecanismos de regulação são ativa-dos por rotas multisinápticas que possibilitam arestrição dos sinais anorexigênicos e a ativaçãodos orexigênicos quando se tem fome. Depoisde saciada, os sinais orexigênicos são inativa-dos pelos anorexigênicos.2.2.1 NPYO neuropeptídeo orexigênico é membroda família dos polipeptídeos pancreáticos, quecontém 36 resíduos de aminoácidos, e é o maispotente orexigênico do sistema nervoso central.Em condições normais, é altamente expresso nonúcleo arqueado, paraventricular e lateral dohipotálamo. No núcleo arqueado, regula não sóa sua própria liberação, mas também a de ou-tros sinais orexigênicos.O NPY promove a atividade lipogênicaenzimática no tecido adiposo, reduzindo a ati-vidade do sistema nervoso simpático e inibindoa lipólise. O NPY está envolvido com a compul-são alimentar durante a noite, o aumento daquantidade de alimento ingerido, o número deepisódios de ingestão alimentar, o tempo gastopara comer, o consumo de alimento (em gramaspor minuto) e os intervalos entre os episódiosde ingestão alimentar.Os esteróides gonadais e adrenais exer-cem influência modulatória na síntese e na li-beração do NPY. O estrogênio promove a neu-
  8. 8. ConScientiae Saúde, São Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007.196rossecreção do NPY, e há uma ligação sinápticaentre os neurônios do NPY e o CRH. Os neurô-nios do NPY no núcleo arqueado são ricos emreceptores de glicocorticóides. Sahu, Crowleye Kalra (1995) relataram que uma deficiênciade insulina resulta em uma hipersecreção doNPY. Dessa forma, pode-se dizer que a resis-tência à insulina, característica em alguns ca-sos de obesidade, pode aumentar a atividadedesse neuropeptídeo.Tanto a diminuição quanto o aumento daatividade do NPY resultam em hiperfagia e obe-sidade. Essa evidência demonstra que o aumen-to da quantidade de receptores, da sensibilida-de dos receptores de NPY e da disponibilidadede outros sinais orexigênicos, como a galanina,desregula o centro da ingestão alimentar, le-vando à hiperfagia e à obesidade.2.2.2 GrelinaA grelina é um neuropeptídeo de 28 ami-noácidos secretado em diversas células endó-crinas, principalmente no estômago. Evidênciasdemonstram que os efeitos orexigênicos dagrelina são mediados pela atividade do neuro-peptídeo Y (NPY) no hipotálamo. Cummings eSchwartz (2003) sugerem que o NPY estimula aliberação de grelina no estômago, que aumentaa ingestão alimentar dos obesos.Shiiya e colaboradores (2002) apontam queo jejum aumenta os níveis de grelina no plasma,o que coincide com o início da ingestão alimen-tar. Durante o dia, esses níveis aumentam e di-minuem de acordo com essa ingestão. Emboraos níveis desse neuropeptídeo sejam reduzidosno estado pós-prandial, isso não ocorre em in-divíduos obesos, o que sugere que essas pesso-as apresentam uma desregulação no funciona-mento da atividade da grelina e na liberação deneurotransmissores da saciedade.Estudos com obesos demonstram que osníveis de grelina não caem após a ingestão ali-mentar, como acontece com indivíduos não-obe-sos (ENGLISH et al., 2002). Essa desregulação naprodução de grelina pode, em parte, aumentarainda mais o peso dessa população. Apesar dea glicose sérica regular a grelina, o contato donutriente com as células estomacais (mais quea utilização do substrato) pode ser mais impor-tante para inibir a liberação de grelina.Cummings e colaboradores (2002) veri-ficaram que a curva plasmática da grelina foi77% menor em pacientes que realizaram umacirurgia bariátrica, quando comparada com aobservada em indivíduos não-obesos, possivel-mente porque a grelina é secretada nas célulasestomacais.De acordo com Kalra e colaboradores(1999), os sinais orexigênicos não agem isola-damente, mas sugerem que uma rede interco-nectada de orexigênicos integra a regulação hi-potalâmica na ingestão alimentar diária. Alémdisso, a conexão dos neurônios do NPY com ou-tros sinais orexigênicos, somada a co-expressãoe co-liberação desses sinais, revela a complexi-dade da rede orexigênica no hipotálamo.2.2.3 SerotoninaOutro neurotransmissor que atua no sis-tema de controle neural é a serotonina (e seusagonistas que inibem o consumo alimentar naparte ventromedial do hipotálamo). Em huma-nos, é usada no tratamento da obesidade, poisintensifica o poder de saciedade nos componen-tes de pós-ingestão e pós-absorção dos alimen-tos. Baixos níveis de serotonina causam váriostipos de psicopatologias, incluindo depressão,suicídio, agressão, ansiedade e bulimia. Os ní-veis adequados desse neurotransmissor no cé-rebro dependem da ingestão alimentar de trip-tofano (aminoácido precursor da serotonina)e de carboidratos que aumentam o triptofanono cérebro e a síntese liberando a serotonina(FERNSTROM, 1994).O triptofano é um aminoácido aromáticoque, pela ação da enzima triptofano hidroxila-se, é convertido em serotonina. Para essa con-versão ocorrer adequadamente, são necessáriasquantidades adequadas de ácido fólico, vitami-na B6 e magnésio, que aumentam a atividadeda enzima triptofano hidroxilase. Os níveis detriptofano diminuem com a idade, e altos níveis
  9. 9. EditorialPontodevistaArtigosInstruçõesparaosautoresConScientiae Saúde, São Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007. 197de triptofano inibem a gliconeogênese, aumen-tam a glicemia e a liberação de glicose para océrebro (indicado em casos de hipoglicemia) ediminuem o apetite.Homens e mulheres têm quantidades se-melhantes de serotonina estocada no cérebro,porém a síntese em homens não-obesos é 52%maior que em mulheres magras. Essa marcan-te diferença pode ser um fator relevante, hajavista a baixa incidência de depressão em ho-mens (WURTMAN; WURTMAN, 1996).3 Considerações finaisA obesidade é uma doença multifatorial ecomplexa, que envolve vias bioquímicas e me-tabólicas que, em desequilíbrio, intensificamsua fisiopatologia. Inúmeras interações nutri-cionais podem atuar positiva ou negativamen-te nessa modulação. Portanto, é fundamentalque o nutricionista conheça essas interaçõespara que garanta a efetividade do tratamento eentenda que, muitas vezes, a resistência à per-da de peso pode estar relacionada ao desequi-líbrio funcional de muitos órgãos e tecidos.Nota1 O IMC faz uma relação entre peso corporal eárea. Assim, dizer que uma pessoa tem IMC 25equivale a afirmar que ela possui 25 quilos pormetro quadrado (kg/m2).ReferênciasAGUS, M. S. et al. ������������������������������������Dietary composition and physiologicadaptations to energy restriction. American Journal ofClinical Nutrition, v. 71, n. 4, p. 901-907, 2000.ARITA, Y. et al. Paradoxical decrease of na adipocytespecific protein, adiponectin, in obesity. Biochemical andBiophysical Research Communications, v. 257, n. 1, p. 79-83,1999.AZEVEDO, R. B. et al. ����������������������������������Controle da resposta inflamatóriapor ácidos graxos. In: CURI, R. et al. Entendendo a gordura:os ácidos graxos. �������������������������������������������1. ed. São Paulo: Manole, 2002. p. 379-392.BJÖRNTORP, P. Endocrine abnormalities in obesity.Diabetes Review, v. 5, p. 52-68, 1997.BJÖRNTORP, P.; ROSMOND, R. The metabolic syndrome:a neuroendocrine disorder? British Journal of Nutrition,Wallingford, v. 83, supl. 1, p. 49-57, 2000.BOUCHARD, C. Physical activity and obesity. 1. ed.Champaign: Human Kinetics, 2000.CALDER, P. C. et al. ���������������������������Fatty acids and lymphocytefunctions. British Journal of Nutrition, v. 87, n. 1, p. 312-348,2002.CONSIDINE, R. V. et al. Serum immunoreactive-leptinconcentrations in normal weight and obese humans. NewEngland Journal of Medicine, Massachusetts, v. 334, n. 5, p.292-295, 1996.CUMMINGS, D. E. et al. Plasma ghrelin levels afterdiet-induced weight loss or gastric bypass surgery. NewEngland Journal of Medicine, v. 346, n. 21, p. 1.623-1.630,2002.CUMMINGS, D. E.; SCHWARTZ, M. W. �������������Genetics andpathophysiology of human obesity. Annu Rev Med; v. 54,p. 453-471, 2003.DE LUCA, P. et al. �����������������������������������Effects of gamma-linolenic acid oninterleukin 1 beta and tumor necrosis factor alfa secretionby stimulated human peripheral blood moncytes: studiesin vitro and in vivo. Journal of Investigative Medicine, v. ����47,n. 5, p. 246-250, 1999.ENGLISH, P. J. et al. ��������������������������������������Food fails to suppress ghrelin levelsin obese humans. The Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism, v. 87, n. 6, p. 2.984, 2002.FASSHAUER, M. et al. �����������������������Hormonal regulation ofadiponectin gene expression in 3T3-L1 adipocytes.Biochemical and Biophysical Research Communications, v. 290,n. 3, p. 1.084-1.089, 2002.Functional regulationof obesityObesity, a chronic disease, is mainly caused bynutrition and energetic alterations that causefunctional imbalances which is responsibleby the fat accumulation in adipose tissue (vis-ceral and subcutaneous) and resistance in lossweight. The knowlodge of theses functionalimbalances and the disease physiopathologycontribute to effective obesity treatment.Key words: Insulin. Leptin. Omega-3.Serotonin.
  10. 10. ConScientiae Saúde, São Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007.198FERNSTROM, J. D. Dietary amino acids and brainfunction. Journal of the American Dietetic Association, v. 94,n. 1, p. 71-77, 1994.FRANÇA, M. L. F. et al. �����������������������������Análise do cortisol urinárioem uma população de obesos. Arquivos Brasileiros deEndocrinologia e Metabologia, São Paulo, v. 47, n. 4, supl. ���1,p. S399, 2003.GU, Q. et al. ����������������������������������Study on the regulative effect ofisomaltooligosaccharides on human intestinal flora. WeiSheng Yan Jiu, Tianjin, v. 32, n. 1, p. 54-55, 2003.HAUNER, H. Insulin resistance and the metabolicsyndrome – a challenge of the new millennium. EuropeanJournal of Clinical Nutrition, v. 56, supl. 1, p. 25-29, 2002.HOTAMISLIGIL, G. S. Inflammatory pathways andinsulin action. International Journal of Obesity. Boston, v. 27,supl. 3, p. 53-55, 2003.JUGE-AUBRY, C. E. et al. ���������������������������������Adipose tissue is a major sourceof interleukin 1 receptor antagonist. Diabetes Journals,Washington, v. 52, p.1.104-1.110, 2003.KALRA, S. P. et al. ��������������������������������Interacting appetite-regulatingpathways in the hypothalamic regulation of body weight.Endocrine Reviews, Chevy Chase, v. 20, n. 1, p. 68-100, 1999.KELLEY, D. S. et al. Dietary alpha-linolenic acid andimmunocompetence in humans. American Journal ofClinical Nutrition, v. 53, n. 1, p. 40-46, 1991.MA, Z. et al. ������������������������������������Radioimmunoassay of leptin in humanplasma. Clinical Chemistry, Washington, v. 42, n. 6, p. 942-946, 1996.MAEDA, N. et al. ����PPARγ ligands increase expression andplasma concentrations of adiponectin, an adipose-derivedprotein. Diabetes Journals, Filadélfia, v. 50, n. 9, p. 2.094-2.099, 2001.MANCINI, M. C. et al. Correlação entre nível sérico deleptina e adiposidade em mulheres. Arquivos Brasileiros deEndocrinologia e Metabologia, v. 41, n. 3, p. 117-120, 1997.OTTO, B. et al. ��������������������������������������Weight gain decreases elevated plasmaghrelin concentrations of patients with anorexia nervosa.European Journal of Endocrinology, v. 145, n. 5, p. 669-673,2001.PASQUALI R, VICENNATI V, CACCIARI M, PAGOTTOU. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity inobesity and the metabolic syndrome. Ann N Y Acad Sci,1083: 111-128, 2006.PEREIRA, M. A. et al. ����������������������������������Effect of whole grains on insulinsensitivity in overweight hyperinsulinemic adults.American Journal of Clinical Nutrition, Davis, v. 75, n. 5, p.848-855, 2002.PERUSSE, L. et al. ��������������������������������������Acute and chronic effects of exerciseon leptin levels in humans. Journal of Applied Physiology,Bethesda, v. 83, n. 1, p. 5-10, 1997.PERUSSE, L. et al. The human obesity gene map: the 1998update. Obesity Research, Boston, v. 7, n. 1, p. 111-129, 1999.PICINATO, M. C. et al. ���������������������������������Soybean- and olive-oils-enricheddiets increase insulin secretion to glucose stimulus inisolated pancreatic rat islets. Physiology & Behavior, v. 65, n.2, p. 289-294, 15 1998.PIÉRONI, L. et al. �����������������������������������������Interpretation of circulating C-reactiveprotein levels in adults: body mass index and gender area must. Diabetes & Metabolism, Masson, v. 29, n. 2, pt. 1, p.133-138, 2003.PI-SUNYER, F. X. et al. Obesity: a modern day epidemic.The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, v. 84,n. 1, p. 3-5, 1999.RASK, E. et al. Tissue-specific changes in peripheralcortisol metabolism in obese women: increased adipose11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity. TheJournal of Clinical Endocrinology and Metabolism, v. 87, n. 7,p. 3.330-3.336, 2002.RICCARDI, G.; RIVELLESE, A. A. Dietary treatment ofthe metabolic syndrome the optimal diet. British Journal ofNutrition, Wallingford, v. 83, supl. 1, p. 143-148, 2000.SAHU, A.; CROWLEY, W. R.; KALRA, S. P. Evidence thathypothalamic neuropeptide Y gene expression increasesbefore the onset of the preovulatory LH surge. Journal ofNeuroendocrinologie, v. 7, n. 4, p. 291-296, 1995.SHIIYA, T. et al. Plasma ghrelin levels in lean and obesehumans and the effect of glucose on ghrelin secretion. TheJournal of Clinical Endocrinology and Metabolism, v. 87, n. 1,p. 240-244, 2002.SHULMAN, G. I. Cellular mechanisms of insulinresistance. The Journal of Clinical Investigation, Ann Harbor,v. 106, n. 2, p. 171-176, 2000.TIMOFEEVA, E.; RICHARD, D. Activation of thecentral nervous system in obese Zucker rats duringfood deprivation. The Journal of Comparative Neurologie,Hoboken, v. 441, n. 1, p. 71-89, 2001.TUOMINEN, J. A. et al. Serum leptin concentration andfuel homeostasis in healthy man. European Journal ofClinical Investigation, Oxford, v. 27, n. 3, p. 206-211, 1997.
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